系统性红斑狼疮最新进展.doc

.一、SLE的病因及发病机制系统性红斑狼疮 (system ic lupus erythem atosus，SLE ) 是一种复杂的异质性自身免疫病，以出现多种自身抗体为特征，可以累及多个系统。SLE 的发病机制中有多种因素的参与， 其机制可能与患者体内致病性自身抗体、 免疫复合物及细胞和自然杀伤（Natural Killer，）细胞功能失调有关。其具体的病因和发病机制迄今未明。有研究认为，SLE是在遗传因素导致的遗传易感性的基础上，在病毒感染或激素环境等促发因素的作用下 ，机体的免疫系统发生功能紊乱导致自身耐受丧失而引起的。1、遗传因素SLE 的易感性与遗传因素有关，Deapen 等对患有 SLE 的双胞胎进行的流行病学研究表明，单卵双胞胎的同病率可达25，而双卵双胞胎的同病率仅为 2。最近，人们使用基因组筛查来定位与狼疮易感性有关的基因，几乎每条染色体都被检测过，检测结果发现，许多基因都与 SLE 的发病有关，其 中Johanneson 等仅在1 号染色体上就检测到了6个优势对数评分 (Log score) 超过 1.5的连锁区域。但是许多关于基因与SL E的相关性的研究结果并不一致，如血管紧张素转化酶基因，某些主要组织相容性复合体基因等，这种不一致的结果可能是由于不同人群中等位基因频率的不同而造成的。2、 免疫因素SLE 患者血清中出现的大量自身抗体说明了自身反应性B细胞的存在和活化，B细胞的活化和存活有赖于T细胞的调节，自身反应性B细胞的增殖与T细胞抑制功能的异常有关。C D 4+C D 25+调节性T细胞是具有免疫抑制作用的 T 细胞亚群，在自然条件先处于无能状态，可通过直接接触或分泌 IL-10、TGF-B 等的方式发挥负向调节作用，抑制其它CD 4+和CD 8+T 细胞的功能以及B细胞的抗体合成，它的抑制作用不具有抗原特异性，且与其细胞表面的细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (cytotoxic T lym phocyte associated antigen 4，CTLA 4 )和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid induced tum or necrosis factor receptor,GITR ) 家族相关基因(fam ily related gene)的表达密切相关。CD 4+C D 25+ 调节性 T 细胞 的免疫抑制活性和细胞数量决定了CD 4+CD25+ 调节性T细胞介导的抑制反应水平。SLE 患者的C D 4+C D 25+调节性T细胞功能异常， Crispin 等研究发现，活动性SLE患者体内C D 4+CD 25+调节性 T 细胞的数目较健康对照和非活动性SLE患者明显下降，CD 4+CD25+调节性T细胞数目减少，免疫抑制能力下降，使得其对过度活化的自身反应性 B 细胞的抑制能力减弱。抗双链DNA抗体是 SLE 患者体内出现的特征性抗体之一，进一步研究发现，CD 4+CD 25+调节性 T 细胞可以通过细胞间直接接触的方式抑制 B 细胞产生抗双链DNA 抗体。Lee等的研究数据表明，活动性SLE患者的CD 4+CD25+调节性T细胞减少，且其减少的程度与疾病的活动性和患者血中抗双链 DNA抗体的水平呈负相关。述作用使得机体自身耐受被打破，自身反应性 T、B 细胞活化，自身抗体和含染色质成分的自身抗体自身抗原免疫复合物形成，这些反过来又可以进一步诱导并维持DC成熟，形成恶性循坏，使疾病不断进展。3、性激素的作用SLE 的发病表现出女性优势，主要累及脑力和体力处于最佳状态的育龄期女性，男女患病比为1 ：9，SL E的这种女性优势表现的原因至今未明，或许与性激素的作用有关。31 雌激素 目前关于雌激素在狼疮发病中的作用尚未有一致的结论，在实验性 SL E 鼠，经抗雌激素抗体或雌激素受体拮抗剂他莫昔芬处理后其异常的细胞因子水平恢复正常，自身抗体IgG 3 亚型减少。但是，另有研究显示怀孕 SLE 患者当随着孕期延长狼疮活动性增加时，体内血清雌二醇水平与年龄相匹配的对照组孕妇相比异常降低，非芳香化的男性激素并没有改善患者的病情，反而加重了患者的疾病活动，雌激素受体拮抗剂他莫昔芬的使用也未改善疾病活动性反而加重。因此，雌激素在 SLE 中的作用究竟是正向的还是负向的还有待于进一步研究。32 睾酮 睾酮为雌二醇的前体物质，在男性与女性体内均可存在，通常作为免疫抑制剂使用。在合并有克兰费尔综合征 (患者性染色体组为 X X Y 型，表现为小睾丸，精子缺乏与不育，尿中促性腺激素排泄增加，患者身高体长) 的 SLE 患者在接受睾酮治疗后，SLE的临床症状得到缓解。4、环境因素光过敏是SLE患者的一个常见症状，紫外线照射可使得易感个体出现皮疹甚至全身性反应。某些患者对紫外线高度敏感，据报道有一例患者的皮肤狼疮因暴露于影印机发射的紫外线中而恶化。 Sonthelmer 对紫外线诱发狼疮的可能机制加以综合后得出如下假设：抗Ro 抗体与光过敏皮疹的发生相关，紫外线照射使得促炎细胞因子释放增多以及角质细胞凋亡率增高，导致包括 Ro抗原在内的自身抗原暴露和后续的角质细胞的细胞毒反应，从而诱发SLE或使SLE症状加重。综上所述，SLE是一种由多种因素参与并相互作用而引起的复杂的自身免疫性疾病，对于SLE研究已取得了极大的成绩，我们对它的认识也越来越深入。尽管 SLE 的病死率在过去十年里逐渐降低，它仍然是一种严重威胁人类健康的疾病，对SLE病因学的进一步研究，将为 SLE 的治疗提供更好的靶点。5. 其他因素 研究提示细胞因子失衡、人ATG-5基因变异及循环Tfh细胞增加均与SLE发病相关，E2泛素结合酶UBE2L3可能是SLE治疗的新靶点。二、系统性红斑狼疮的诊断标准1、在以往的研究中, 很多研究对系统性红斑狼疮的临床诊断标准进行了总结。当前系统性红斑狼疮的诊断标准为11条, 即面颊部位红斑、光敏感、盘状红斑、口腔溃疡、浆膜炎、肾脏病变、关节炎、神经系统异常、免疫学异常、血液学异常和抗核抗体异常。我国在对系统性红斑狼疮患者实施临床诊疗时, 使用这一分类标准的特异性和敏感性均较高, 能够达到 96左右。但仍需注意的是, 使用这一标准在发病早期无法起到较好的诊断效果。因此在2009年, ACR会议上对系统性红斑狼疮的分类标准进行了修订。 在分类标准上, 将其分为了急性或亚急性皮肤狼疮表现、口腔或鼻咽部溃疡、慢性皮肤狼疮表现、炎性滑膜炎、非瘢痕性秃发、肾脏病变、浆膜炎、白细胞减少、溶血性贫血。通过这一方法可在患者发病早期对其症状进行较好的观察和分析, 可对系统性红斑狼疮患者起到更好的诊断效果。2、对系统性红斑狼疮的免疫学标准在对系统性红斑狼疮患者实施免疫学诊断室, 其标准为6条。 . 抗-ds DNA 抗体滴度至少为实验室标准。 . 抗-Sm抗体呈现出阳性。 . ANA滴度高于实验室标准。. 补体出现了降低。 . 狼疮抗凝物阳性/梅毒血清试验假阳性/抗心磷脂抗体为正常水平的至少2倍。 在确诊条件方面, 若患者在实施肾脏病理诊断后确诊为狼疮性肾炎并且出现了抗ds DNA 抗体或 ANA 抗体阳性, 则能够被确诊为系统性红斑狼疮。另外若患者符合其中的 4条诊断标准，也可被确诊为系统性红斑狼疮。免疫学诊断标准的敏感性和特异性均较高，可达到90 以上，在临床诊断中能够起到较好的诊断效果。3、对系统性红斑狼疮患者的鉴别诊断和判断标准在鉴别诊断方面, 需要和类风湿性关节炎、精神病、特发性血小板减少性紫癜、原发性肾小球肾炎、药物性狼疮、皮炎等疾病进行鉴别诊断。而在对患者实施病情判断中，对病情严重性的诊断需要按照患者受累器官的严重程度和部位等信息进行分析。若患者出现了脑部受累等症状，则表示其病变已经非常严重。 若患者出现了肾脏类的病变,则表示其症状严重性高于仅出现了皮疹和发热等不严重症状的患者。而若患者出现了其他并发症， 例如糖尿病、 高血压和感染等疾病，其症状显示较为严重。3、 临床表现 SLE好发于生育年龄女性，多见于1545岁年龄段，女：男为79：1。在美国多地区的流行病学调查报告，SLE的患病率为14.612210万人；我国大样本的一次性调查(3万人)显示SLE的患病率为7010万人，妇女中则高达11310万人。SLE临床表现复杂多样。多数呈隐匿起病，开始仅累及12个系统，表现轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血小板减少性紫癜等，部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分患者可由轻型突然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害；也有一些患者起病时就累及多个系统，甚至表现为狼疮危象。SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。1.1 SLE常见临床表现鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑是SLE特征性的改变；SLE的皮肤损害包括光敏感、脱发、手足掌面和甲周红斑、盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑、雷诺现象等。SLE口或鼻黏膜溃疡常见。对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破坏。发热、疲乏是SLE常见的全身症状。1.2 SLE重要脏器累及的表现1.2.1狼疮肾炎(LN)：50一70的SLE患者病程中会出现临床肾脏受累，肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学改变。LN对SLE预后影响甚大，肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。世界卫生组织(WHO)将LN病理分为6型：l型为正常或微小病变；型为系膜增殖性；型为局灶节段增殖性；1V型为弥漫增殖性；V型为膜性；型为肾小球硬化性。病理分型对于估计预后和指导治疗有积极的意义，通常I型和型预后较好，型和型预后较差。肾脏病理还可提供LN活动性的指标，如肾小球细胞增殖性改变、纤维素样DOI：103760eraajissn10077480201005016坏死、核碎裂、细胞性新月体、透明栓子、金属环、炎细胞浸润，肾小管间质的炎症等均提示LN活动；而肾小球硬化、纤维性新月体、肾小管萎缩和问质纤维化则是LN慢性指标。1.2.2神经精神狼疮：轻者仅有偏头痛、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍；重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。在除外感染、药物等继发因素的情况下，结合影像学、脑脊液、脑电图等检查可诊断神经精神狼疮。以弥漫性的高级皮层功能障碍为表现的神经精神狼疮，多与抗神经元抗体、抗核糖体P蛋白(Ribsomal P)抗体相关；有局灶性神经定位体征的神经精神狼疮，又可进一步分为2种情况：一种伴有抗磷脂抗体阳性；另一种常有全身血管炎表现和明显病情活动，在治疗上应有所侧重。横贾I生脊髓炎在SLE不多见，表现为下肢瘫痪或无力伴有病理征阳性。脊髓的磁共振检查有助明确诊断。1.2.3 血液系统表现：贫m和(或)n细胞减少和(或)血小板减少常见。贫血可能为慢性病贫血或肾性贫血。短期内出现重度贫血常是自身免疫性溶血所致，多有网织红细胞升高，Coombs试验阳性。SLE可出现自细胞减少，但治疗SLE的细胞毒药物也常引起白细胞减少，需要鉴别。血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。部分患者在起病初期或疾病活动期伴有淋巴结肿大和(或)脾肿大。1.2.4 心脏、肺部表现：SLE常出现心包炎，表现为心包积液，但心包填塞少见。可有心肌炎、心律失常，重症SLE可伴有心功能不全，提示预后不良。SLE可出现疣状心内膜炎(LibmanSack心内膜炎)，目前临床少见。可有冠状动脉受累，表现为心绞痛和心电图sT_T改变，甚至出现急性心肌梗死。除冠状动脉炎可能参与了发病外，长期使用糖皮质激素加速了动脉粥样硬化和抗磷脂抗体导致动脉血栓形成，可能是冠状动脉病变的另2个主要原因。肺脏方面常出现胸膜炎，如合并胸腔积液其性质多为渗出液。狼疮性肺炎的放射学特征是阴影分布较广、易变；SLE所引起的肺脏间质性病变主要是处于急性和亚急性期的肺问质磨玻璃样改变和慢性肺间质纤维化，表现为活动后气促、干咳、低氧血症，肺功能检查常显示弥散功能下降。肺动脉高压和弥漫性出血性肺泡炎是SLE重症表现。1.2.5消化系统表现：SLE可出现肠系膜血管炎、急性胰腺炎、蛋白丢失性肠炎、肝脏损害等。1.2.6其他表现：还包括眼部受累，如结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等。SLE常伴有继发性干燥综合征，有外分泌腺受累，表现为口干、眼干，常有血清抗SSB、抗SSA抗体阳性。1.3 免疫学异常主要体现在抗核抗体谱(ANAs)方面。免疫荧光抗核抗体(IFANA)是SLE的筛选检查，对SLE的诊断敏感性为95，特异性为65。除SLE之外，其他结缔组织病的血清中也常存在ANA，一些慢性感染和健康人群也可出现低滴度的ANA。ANAs包括一系列针对细胞核中抗原成分的自身抗体。其中，SLE抗双链DNA(dsDNA)抗体的特异性95，敏感性为70，它与疾病活动性有关；抗Sm抗体的特异性高达99，但敏感性仅25，该抗体的存在与疾病活动性无明显关系；抗核小体抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗组蛋白、抗ulRNP、抗SSA抗体和抗SSB抗体等也可出现于SLE的血清中。其他自身抗体还有与抗磷脂抗体综合征有关的抗磷脂抗体(包括抗心磷脂抗体、抗S：GPI抗体和狼疮抗凝物)；与溶血性贫血有关的抗红细胞抗体；与血小板减少有关的抗血小板抗体等。另外，SLE患者还常出现血清类风湿因子(RF)阳性，高球蛋白血症和低补体血症。SLE的免疫病理学检查包括皮肤狼疮带试验，表现为皮肤的表真皮交界处有免疫球蛋白IgG和补体沉积，对SLE具有一定的特异性。LN肾脏免疫荧光多呈现多种免疫球蛋白和补体成分沉积，称为“满堂亮”。2、合并症SLE 可出现多种并发症包括疾病的并发症和治疗相关的不良事件。而心血管并发症为在 SLE 中主要的致残和致死原因之一。事实上，SLE 患者冠状动脉疾病的发病率较正常人群高出210 倍，而在年轻患者中发病率更高。传统及非传统危险因素均会引起更高的患病率。周围动脉闭塞性疾病主要表现为动脉粥样硬化，且预后不佳，此相较于其他危险因素在 SLE患者中发病率更高。周围动脉闭塞性疾病风险在年轻 SLE 女患者诊断后的第 1 年尤为明显。Kiani 等研究发现女性 SLE 患者，特别是年龄在4554岁之间，冠状动脉钙化的患病率明显高于对照组，但并未发现冠状动脉钙化和 SLE 活动、持续时间、低补体、抗dsDNA之间关系的有力证据。Ruiz-Limon 等研究SLE患者中使用氟伐他汀预防动脉粥样硬化的潜在发病机制，发现使用氟伐他汀1个月后可减少疾病的活动、血脂水平、氧化状态和血管炎。Ajeganova等发现骨密度( BMD)与颈动脉内膜中层厚度的关系。心血管疾病危险因素(高血压、吸烟、血脂异常、糖尿病和氧化应激)与增加的低骨密度风险相关。近期一项关于癌症风险与 SLE 之间关系的荟萃分析表明两者之间存在着密切的联系。研究发现SLE患者中发生非霍奇金淋巴瘤( NHL) 、霍奇金淋巴瘤( HL) 、白血病和一些非血液系统恶性肿瘤如喉、肺、肝脏、阴道和甲状腺恶性肿瘤比一般人群的发病率高。最高评估风险发生在 SLE 诊断第 1年和病程 20 年以上的患者中。Kim 等报道称高级别的宫颈不典型增生和宫颈癌在全身炎症性疾病女性患者( 包括 SLE 和类风湿关节炎) 中发病风险增加。这些结果表明 SLE 患者可作为 HPV 疫苗的目标人群。SLE 中另一种常见的并发症为纤维肌痛，研究发现白人 SLE 患者纤维肌痛发病率要高于一般人群，特别是在疾病的后期。在这些患者中抑郁、光敏性、口腔溃疡和继发性干燥综合征均与纤维肌痛的进展相关。近年来，维生素 D 缺乏在系统性自身免疫性疾病包括 SLE 中具有重要的作用。Dellara 等发现意大利 SLE 患者维生素 D 水平未达到正常值，提示病情活动和维生素 D 密切相关。4、 自身抗体研究进展1抗核抗体抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)是指抗各种细胞核内成分的抗体，包括抗DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗ENA多肽抗体、抗着丝点抗体等。在某些诱因如细菌、病毒、药物等作用下使细胞核内某些成分的性质发生了改变，刺激机体免疫系统产生不同成分的核抗体。ANA的性质主要是IgG，也有IgM、IgA和IgD。ANA无器官和种属特异性，可以与所有动物的细胞核发生反应。目前国内外大多以Hep-2细胞作为抗原基质检测ANA，该法被称为ANA检测的“金标准”。研究发现，SLE患者IgG、IgM、IgA型ANA阳性率较高，且IgM型ANA与疾病的控制有潜在的联系。ANA可见于多种自身免疫性疾病，最常见的为类风湿性关节炎、SLE和类风湿性血管炎。正常老年人也表达低浓度的ANA，ANA是诊断自身免疫病的基本指标，其对SLE的诊断特异性不高，但敏感性较高，可作为SLE的筛选试验。2抗DNA抗体抗DNA抗体又称为抗脱氧核糖核酸抗体(anti-deoxyribonucleic acid antibody)，分为抗双链DNA(double stranded DNA，dsDNA)抗体和抗单链DNA(single stranded DNA，ssDNA)抗体。抗dsDNA抗体是与天然(双链)DNA反应的抗体，抗ssDNA是与变性(单链)DNA反应的抗体。有报道，抗dsDNA抗体滴度与肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体的增加有关。抗dsDNA抗体是诊断SLE的血清学特异性标志抗体之一，抗体滴度的高低与病情活动程度相关，但阳性率较低。抗dsDNA抗体阴性也不能排除SLE的存在，可能因为血液中存在过多游离的DNA抗原，与相应的抗体结合，或是轻型患者、早期患者或病情缓解使抗dsDNA抗体降至正常。抗dsDNA抗体有助于疾病早期活动的判断，抗dsDNA抗体在疾病静止期或治疗好转后可呈阴性，故抗dsDNA抗体可作为监控治疗的依据。抗dsDNA抗体能够诱导肾小球免疫复合物的沉积，并导致肾损害的发生，是肾脏损伤的标志。研究发现，抗dsDNA抗体阳性的SLE患者狼疮肾炎的发病率明显高于抗dsDNA抗体阴性的患者。Jain等研究发现，狼疮肾炎肾小球受累的一个特点是抗dsDNA抗体的存在，其水平与疾病活动性相关。另有文献报道，SLE患者抗dsDNA抗体的绝对水平以及阳性率的增加可以很好的预测增生性狼疮肾炎的进展，而IgM型抗dsDNA抗体对狼疮患者肾脏损害具有保护作用。抗ssDNA抗体可见于SLE，但是特异性较差，在其他疾病也可以见到，如药物所引起的狼疮、炎性疾病、硬皮病等，因此对SLE的诊断价值较小。3抗Sm抗体抗Sm抗体是1966年研究者在SLE患者的血清中首次发现的，并用首例发现的患者名字Smith命名。抗Sm抗原属于小核糖核蛋白(small nuclear ribonucleoprotein，snRNP)，至少包括9种不同分子量的多肽组成，分别为B(B1，28000)、B(B2，29000)、N(B3，295000)、D1(16000)、D2(165000)、D3(18000)、E(12000)、F(11000)和G(9000)。在这9种核心蛋白中最常见的是B和D的多肽。抗Sm抗体对SLE的诊断具有很高的特异性，并且不受病情进度与治疗的干扰，3070的SLE患者可以检测到抗Sm抗体，且年轻的SLE患者抗sm抗体的水平高于年龄超过40岁的患者。关于抗Sm抗体与SLE疾病活动度的相关性目前说法不一，有些学者认为，抗Sm抗体水平的表达与SLE的活动性无关，也有些认为抗Sm抗体水平与疾病活动程度相关。抗Sm抗体与关节炎、肾受累、面部红斑，血管炎的发生有关。抗Sm抗体的靶抗原U族小分子细胞核核糖蛋白粒子，其存在提示常有中枢神经受累。抗Sm抗原中能与抗Sm抗体发生反应的是SmBB和D，但是由于SmBB和UIRNP有引起交叉反应的抗原决定簇PPPGMRPP，故SmD被视为SLE最具特异性的Sm抗原。在Smd抗原中最具免疫活性的蛋白是SmD1。因而，抗SmD1抗体被认为是SLE的标志性抗体。研究发现，抗SmD1抗体定量与SLE患者血小板和白细胞的降低明显相关，与血管炎、浆膜炎和蛋白尿有一定的关系。4抗核小体抗体核小体(nucleosome)是真核生物细胞核染色体的基本单位，由两对组蛋白H2A、H2B、H3、H4组成的八聚体核心围绕145147个碱基对的DNA组成。在体内核小体的唯一来源是细胞凋亡，细胞发生凋亡时，在内源性核酸内切酶作用下裂解，细胞膜破裂并导致核小体释放。当SLE患者的吞噬细胞对凋亡细胞的清除能力降低时，核小体在患者体内大量存积，激活B细胞产生抗核小体抗体(antinucleosomean tibody，AnuA)。研究发现，AnuA与SLE患者疾病活动性相关，是SLE患者肾脏病早期识别和评估SLE疾病活动性的一种潜在的标志物。SLE患者的狼疮肾炎、雷诺现象与AnuA阳性相关。有文献报道，AnuA、抗dsDNA抗体和抗组蛋白抗体同时阳性与SLE患者肾脏疾病的活动，特别是增生性肾小球肾炎之前有强烈的关联。AnuA的形成早于抗dsDNA抗体和抗组蛋白抗体，可能是SLE比较早期的一个指标，近年来AnuA已成为SLE的标志性抗体，对SLE的诊断具有越来越重要的意义。研究发现，在诊断SLE中AnuA和抗dsDNA抗体具有相同的特异性，但AnuA具有更高的灵敏度。AnuA在抗dsDNA或抗sm抗体检测为阴性的SLE患者血清中有较高的阳性率，在SLE的诊断中AnuA可以与其他抗体互补，提高诊断率，对SLE的早期和不典型病例具有重要的诊断价值。5抗核糖体P蛋白抗体抗核糖体P蛋白抗体(anti ribonsome P protein antibody，ARPA)，主要是针对核糖体亚单位磷酸蛋自PO(38 000)、P1(19 000)、P2(17 000)的抗体。P0被认为是主要靶抗原，因为几乎所有抗核糖体血清都与此抗原反应。ARPA的出现与SLE临床表现特别是神经系统损害有密切关系，SLE患者合并神经系统损伤，尤其是弥漫型中枢神经系统损伤，ARPA的阳性率、脑脊液中ARPA的滴度明显高于对照组。也有文献报道ARPA与神经精神症状之间没有关联。ARPA与狼疮性肝炎之间也有显著的关系，ARPA的检出率随SLE患者慢性活动期肝炎的进展而改变，有ARPA的患者比没有这种抗体的患者患肝脏并发症的概率更高。6抗U1RNP抗体nRNP富含尿嘧啶(U)通常被称为U1RNP，由U1RNA和蛋白质组成，抗U1RNP抗体是诊断混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD)的重要血清学依据，在SLE患者中阳性率可达40以上。抗U1RNP抗体可能是SLE患者早期出现的一种自身抗体，抗U1RNP抗体与狼疮患者的雷诺现象、肾脏受累、白细胞减少及尿中的细胞管型相关。7抗SSARo抗体和SSBLa抗体研究者在干燥综合征(sjogrenS syndrome，SS)患者血液中提取并发现了SSA和SSB抗原，后来发现SSA与Ro抗原是同一种物质，故命名为RoSSA抗原。RoSSA抗原由一个蛋白成分共价结合一个RNA成分组成，其蛋白成分有两种类型：相对分子质量为52 000和60 000抗原。单独出现抗SSA 52 000抗体多见于sS，而只有抗SSA 60 000抗体则更多见于SLE。SSB抗体又称为抗IJa抗体，其靶抗原属于小分子细胞核核糖核蛋白。抗SSA抗体和抗SSB抗体是ss患者最常见的自身抗体，部分SLE患者也能检出此抗体。抗SSA抗体可通过胎盘进入胎儿，引起新生儿狼疮综合征。孕产妇体内的抗R060抗体与新生儿狼疮性心脏病的发生有很强的关联。母亲来源的抗R060抗体通过结合胎儿凋亡的心肌细胞抗原而减少凋亡细胞的清除，进而引起胎儿心脏的损伤，B2糖蛋白可以干扰抗R060抗体结合凋亡细胞来保护胎儿的心脏。研究发现，单独出现SSA抗体阳性的SLE患者发生肾炎或血管炎的几率比单独出现SSB抗体阳性的患者高。SSA抗原与相应抗体形成的免疫复合物j更易沉积于肾脏和血管壁，造成肾脏损伤和血管炎。但也有文献报道SSA抗体阳性患者肾病的患病率比较低，抗SSA抗体与肺动脉高压有关，抗SSB抗体与血液系统损害有关。8抗组蛋白抗体组蛋白是一种碱性蛋白质，由H-1、H-2A、H-2B、H-3和H-4五个亚单位组成，每一个亚单位都有其特异性抗体，统称为抗组蛋白抗体(anti-histone antibody，AHA)。约90的药物诱导性狼疮患者可检测出AHA，约30的SLE患者检出该抗体。抗组蛋白抗体与系统性红斑狼疮的肾损害活动程度有关，其诊断狼疮性肾炎的特异性高于抗dsDNA抗体。9抗核蛋白抗体核蛋白抗原DNP由DNA和蛋白质组成，有不溶性和可溶性两种，可分别产生相应的抗体。不溶性DNP抗体能在补体协同下作用于游离或破碎的细胞核中的DNP组分，使DNA裂解，形成肿胀的均匀体，再被具有吞噬能力的白细胞吞噬形成狼疮细胞(1upus erythematosus cells，LEC)。不溶性DNP抗体主要见于SLE，活动期阳性率高于非活动期，其他结缔组织病阳性率较低。可溶性DNP抗原存在于各种关节炎患者的滑膜液中，相应抗体也可出现在RA患者的滑膜液中。10抗增殖型细胞核抗原抗体增殖型细胞核抗原(proliferting celIs nuclear antigen，PCNA)是DNA聚合酶8的附属蛋白，可能在控制细胞周期中起关键作用。研究发现，抗PCNA抗体常伴随着抗R052抗体而出现。抗PCNA抗体主要存在于SLE患者，但并不是SLE的特异性抗体，如果存在高滴度抗PCNA抗体，应高度怀疑SLE。抗PCNA阳性的SLE患者容易出现皮疹、雷诺现象、神经精神狼疮和肾脏受累，并且与疾病活动性相关。11抗Clq抗体 13狼疮抗凝物Cl q是补体成分c1的一个亚基，其头状区域结构能识别免疫复合物从而启动补体活化的经典途径。血清中抗Clq抗体与Clq结合影响补体的正常激活，使免疫复合物及凋亡小体的转运清除障碍，从而导致疾病病情活动。抗Clq抗体的存在可能是预测狼疮性肾炎和评估肾脏疾病活动的有价值的指标。LN活动患者经过一个月的免疫抑制治疗，抗Clq抗体的水平明显下降。Yang等研究发现，与其他自身抗体相比，抗Clq抗体更能反映狼疮患者肾脏疾病的活动性。抗Clq抗体和dsDNA抗体同时阳性，表明患者肾脏疾病活动性高，预后较差。抗Clq抗体与AnuA、抗dsDNA抗体联合检测可以提高狼疮肾炎及疾病活动的检出率。血清中抗Clq抗体也是预测狼疮性肾炎患者肾脏组织病理学的一项无创性生物指标。但也有文献报道SLE患者抗Clq抗体与低水平C4相关，而与肾损害或严重的肾炎之间没有任何关联。12抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，ACA)是以带负电荷的心磷脂为靶抗原的一种自身抗体。ACA阳性与凝血系统改变、血栓形成、血小板减少、自发性流产等密切相关。作为一种自身抗体多见于SLE及其他多种自身免疫性疾病。IgG型的ACA是抗磷脂综合征患者最常见的自身抗体，筛查SLE患者的抗磷脂抗体，及时启动预防性治疗可以防止许多并发症的发生。IgG和IgM型的ACA与抗磷脂综合征患者的瓣膜变化有关，而且抗体水平越高，瓣膜变化发生的风险就越大。ACA与SLE患者。肾功能损伤、狼疮性肾炎密切相关，ACA导致狼疮性肾炎和肾功能损伤主要是通过介导肾小球基底膜损伤影响肾功能，导致尿蛋白产生及肾小球血管血栓等。ACA抗体可以使血小板黏附和凝集功能增强，构成血液高凝状态，引起血栓的形成，从而导致SLE患者血小板的消耗性减少。脑脊液内的ACA可直接作用于神经元而引起弥散性的认知障碍。研究发现，ACA的滴度随着神经精神性狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)的病情活动而升高，且与患者的精神症状、癫痫有一定的相关性。狼疮抗凝物(1upus anticoagulant，LA)是一种磷脂依赖性病理性的循环抗凝物质，为免疫球蛋白IgG、IgM或两者混合型的抗磷脂抗体。LA常见于SLE等结缔组织性疾病。在体外LA能与凝血酶原激活物的磷脂部分特异性结合，从而阻碍凝血酶原的活化，使凝血酶的生成减少，表现出抗凝血作用。而在体内，LA作为一种病理性的抗凝物质，机体并不表现为出血倾向，相反有血栓形成倾向。Woo等研究发现，LA是韩国SLE患者中最常见的一种自身抗体，并且与动、静脉血栓的存在有显著的关联，LA的测定可能对识别SLE患者中出现动、静脉血栓的高危人群有重要的临床意义。5、 治疗1 SLE治疗原则早发现，早治疗；初次彻底治疗，使之不再复发；治疗方案及药物剂量必须个体化，监测药物的不良反应 ；定期检查，维持治疗；病人教育，使之正确认识疾病，恢复社会活动及提高生活质量。2一般治疗心理治疗；急性活动期卧床休息，避免过劳；及早发现和治疗感染；避免阳光暴晒和紫外线照射；缓解期才可做防疫注射；避免使用可能诱发狼疮的药物，如青霉素、磺胺类、保泰松、金制剂等药物，容易诱发红斑狼疮症状；肼苯哒嗪，普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、甲基多巴、异烟肼等容易引起狼疮样综合征。患者应尽量避免使用这些药物 。3药物治疗3.1 非甾体抗炎药(NSAIDs)、抗疟药治疗 近几年用溴隐亭和沙立度胺治疗重型 SLE 有较好 的疗效。溴隐亭是一种多肽类麦角生物碱，它能选择性地激动多巴胺受体，使用一般剂量时，激动D受体而发挥抗震颤麻痹作用。小剂量时激动突触前膜D3受体而使用多巴胺释放减少。溴隐亭还能使垂体减少催乳素和生长激素。现有人提出使用肾上腺皮质激素和其它免疫抑制剂治疗SLE 时，加用小剂量的溴隐亭 (25m gd )后可以提高疗效。文献报道治疗12个月时，SLE 的病情活动指数比对照组显著降低。在长期随诊中，溴隐亭组的SLE复发率也明显低于对照组。临床观察结果表明，用溴隐亭作为辅助药物治疗SLE是一种安全有效的治疗方法。沙立度胺 (thalidom ide)又名反应停，是一种镇静药。通常用于减轻抗麻风药物的不良反应。近年来发现此药有免疫抑制作用，因此有人试用治疗SLE患者 。Sato等报道，有些伴有各种皮肤损害的SLE 患者经长期使用免疫抑制剂和氯喹治疗而无明显疗效 ，对这类病人应用小剂量沙立度胺 (25 100 )m gd，6 个月以上，发现 72的患者的皮肤病变完全消失，另有 28的病人的皮肤病变好转，有效率高达100。副作用则有困倦、便秘、暂时性的少尿、皮肤感觉异常等，但均不影响继续治疗，停药后都很快消失。他们认为沙立度胺对 SLE 患者的难治性皮肤损害有良好的疗效。沙立度胺有较强的致畸胎作用 ，妊娠妇女绝对禁忌。3.2 免疫抑制药治疗 免疫抑制药有利于更好控制SLE活动 ，减少SLE的暴发，减少激素的用量。包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、来氟米特、羟氯喹、白芍总苷、环孢素、雷公藤总苷等。新的免疫抑制剂-tacrolimus SLE 的临床治疗中常用各种免疫抑制药物，如环磷酰胺、依木兰、甲氨蝶呤、环孢素A等。然而，有一部分SLE患者虽然长期使用这类免疫抑制剂，病情仍不能得到控制。近年来，有学者应用 tacrolimus(0.06 0.18)m g(kg d )治疗对常用药物治疗无效的 SLE 患者，经治疗6 个月后，患者的血管炎的临床征象明显减轻，SLE 的活动指数下降。所以，tacrolimus作为一种新的免疫抑制剂，可以试用于对常用疗法无效的SLE患者。由此使我们想到目前有些治疗肿瘤的药物，它们也往往有免疫抑制作用和细胞毒作用，不妨用来治疗 SLE ，或许可以收到一定的疗效。我们曾在体外实验 中，观察到紫杉醇和三氧化二砷有明显的免疫抑制作用。3 3 激素治疗 激素是治疗SLE的首选用药，激素的使用应个体化 ，通常早晨口服 1次 ，如病情无改善，可将每日泼尼松量分2 3 次服用，或增加每日剂量。对有重要脏器受累，乃至出现狼疮危象者，可以使用甲泼尼龙冲击治疗，剂量为(500 1 000)mg，qd ，连续3d 为 1 个疗程，疗程问隔期(5 -30 )d ，间隔期和冲击后需 口服泼尼 松 (0.5 1)m g(kg d )。最大剂量一般不超过 60m gd 。糖皮质激素不良反应：向心性肥胖、皮肤变薄、血糖增高、血脂增高、高血压、诱发感染、诱发和加重溃疡 、股骨头无菌性坏死、骨质疏松及病理性骨折等。减少激素的不良反应：晨起一次顿服；加服保护胃黏膜药物；使用短效激素 ：如泼尼松； 同时使用钙剂及维生素 D；适度增加运动。在风湿性疾病的急性期 ，大剂量糖皮质激素(60-80)m gd 有时可挽救生命，但应用(2 3)个月后肯定会出现不良反应，为避免激素不良反应，病情基本控制后，可开始逐渐减量，轻症病人这段时间可为(1 2 )周 ，重症病人一般需 (4 6 )周。应根据病情 ，考虑效益风险进行调节，一般减量的指 征是 ：病情已控制；对糖皮质激素治疗无反应；出现严重毒副反应 ；出现机会菌感染不能控制等。34 免疫球蛋白 SLE继发血小板减少，重症SLE 中与甲泼尼松冲击联合，重症狼疮合并感染，狼疮患者血浆置换后替补治疗。不作为首选 ，可作为辅助手段。0.4g(kg d)，静脉滴注，连用3-5d为 1 个疗程。4 血浆置换及免疫吸附治疗血浆置换近20年来。人们将血浆分离的体外疗法逐渐发展成血浆置换疗法。血浆置