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精神分裂症防治指南 文献资料抗精神病药物药理作用及使用临床研究结果综述抗精神病药物使用现况调查专家个人意见和经验指南需要进行测试并不断修订 指南依据 指南 Guideline指导方针 行动纲领治疗程序 Algorithm 规则系统 计算机用语 工作步骤 指南与治疗程序 描述性定义疾病总体特征和症状ICD 10诊断标准鉴别诊断相关问题症状与危险性评估 精神分裂症的诊断与评估 一组病因未明的精神病 多起病于青壮年 起病多隐袭 少数患者急性发作 病程多迁延 常有特殊的思维 知觉 情感和行为等多方面的障碍和精神活动与环境的不协调 可伴有认知功能损害 一般无意识障碍 精神分裂症的描述性定义 1857法国More 早发痴呆1874德国Kahlbaum 紧张症1871Hecker 青春痴呆1896克雷匹林 早发性痴呆1911布鲁勒 精神分裂症1980T Crow I型和 型 一组 的由来 偏执型紧张型青春型单纯型未分化型精神分裂后抑郁残留型 I型综合征II型综合征 目前的 一组 临床分型 表3 1精神分裂症的I型和II型分类 遗传因素和环境因素相互作用而发病几种病因学假说与研究进展遗传 神经生化病理 环境因素 神经发育异常精神病重性精神病的 代表 幻觉 妄想 精神运动兴奋与抑制 病因未明的精神病 遗传因素在发病中起重要作用一级亲属同患危险率约为4 14 是一般人群的10倍双亲均患精神分裂症 子女患病危险率40 以上二级亲属中 患病危险率约高于一般人口的3倍国外 单卵孪生的同病率较双卵孪生子高4 6倍6 73 2 1 12 3 候选基因与基因扫描研究 病因假说1 遗传因素 多巴胺 DA 功能亢进假说绝大多数抗精神病药物是D2受体阻滞剂D1受体可能与阴性症状有关谷氨酸功能低下假说多巴胺系统和谷氨酸系统功能不平衡假说 病因假说2 神经生化病理假说 环境中的生物学因素母孕期病毒感染 孕期和围产期合并症环境中的社会心理因素低经济收入 早年生活应激 家庭人格发展 病因假说3 环境因素 功能性疾病与器质性疾病之说侧脑室扩大且与治疗无关部分与遗传有关海马 额叶皮层 扣带回 内嗅脑皮层等部位有细胞结构的紊乱推测是脑发育阶段神经元移行异位或分化障碍 病因假说4 大脑病理与神经发育异常假说 全球终生患病率约3 8 8 4 全国1982年 1993年调查结果终生患病率5 69 6 55 浙江省 2001 和河北省 2004 调查终生患病率为6 62 时点病率分别为3 0 5 46 精神分裂症的患病率 50 左右的患者在20 30岁起病国内调查80 左右在16 35岁偏执型起病约32 35岁 单纯型平均22岁2 3慢性或亚急性起病少数患者急性起病 发病年龄与起病方式 多数慢性迁延 部分间断发作 少数自然痊愈1994年 1996四川新津县农村调查结果为例查出510例 其中30 156例 从未接受过任何治疗 70 354例 接受过治疗从未治疗者和接受治疗者的临床痊愈分别为9 6 31 1 约2 3患者残留明显的精神病性症状 精神分裂症的病程与预后 起病形式 病程 诱因病前性格与社会功能家族史 家庭经济状况 家庭关注度首次治疗时机与效果 维持治疗的时间与依从性 预后影响因素 社交 职业功能障碍工作 人际关系 自我照顾 疾病的总体特征 以特征性的思维和知觉歪曲 情感不恰当或迟钝为总体特点深层的思维 情感和行为被他人洞悉或共享自然或超自然的力量以奇特方式影响自己自己成为周围所发生一切现象的中心典型的思维障碍表现为 在正常精神活动中受到抑制的 某一整体概念的外围或无关特征被放在首要位置 如 隐喻思维 思维松弛 听幻觉很常见 ICD 10对特征症状的描述摘要 前驱期的非特异性表现 情感和行为症状多见焦虑 易激惹 睡眠障碍 认知障碍 注意障碍多疑 怪异思维 行为和性格改变 社会退缩持续时间可能几个月甚至数年前驱症状的三种发展形式非特异性变化 特异性的精神病前症状 精神病特异性变化 对此变化的神经症性反应 精神病前哨综合征 前驱症状自动缓解 并不发展至精神病 前驱期症状及发展形式 一个月或以上时期的大部分时间内确实存在 a d 中至少一个症状 如不明确 则至少需要两个 或者分别来自 e h 中至少两组症状中的两个症状要诊断单纯型 则要求 i 项症状持续存在至少一年 并有 h 中的症状 如情感淡漠 言语贫乏 ICD 10诊断要点 a 思维鸣响 思维插入或撤走或广播b 涉及躯体或四肢运动或特殊思维 行为 感觉的被影响 被控制体验 或被动妄想 以及妄想性知觉c 对病人的行为进行跟踪性评论 或彼此对病人加以讨论的幻听 或源自身体某一部位的其他类型的幻听d 与文化不相称且根本不可能的其他类型的持续性妄想 即 荒谬离奇的妄想 ICD 10症状标准之a d e 任何感官的幻觉 伴有短暂或未充分成形的无明显情感内容的妄想 或伴有持久的超价观念 或连续数周以上每日都出现 即 除思维鸣响和评论性幻听之外的其他幻觉 f 思潮断裂 或语词新作g 紧张性行为 如兴奋 奇异姿势或蜡样屈曲 违拗 缄默 木僵等h 阴性症状 如情感淡漠 言语贫乏 情感反应迟钝或不协调 排除抑郁或神经阻滞剂所致 ICD 10症状标准之e h 首先排除严重脑病 癫痫 或药物中毒或药物戒断状态存在广泛情感症状时 就不应作出精神分裂症的诊断 除非精神分裂症的症状早于情感症状出现精神分裂症的症状和心境障碍症状同时出现且程度均衡 应诊断分裂情感性障碍 ICD 10排除标准 发生在精神分裂症 余波 中的抑郁发作 很少达到重度抑郁发作的程度 抑郁症状可能是疾病的组成部分 也可能是患者在症状控制后出现的心理反应 亦或抗精神病药引起a 过去一年内符合精神分裂症的诊断b 依然存在某些精神分裂症症状 阴性症状多见 c 至少符合抑郁发作的症状学标准如果不存在任何精神分裂症症状 则诊断为抑郁发作 如果精神分裂症症状仍然显著 则维持原分型 ICD 10的精神分裂症后抑郁 难鉴别的伴有心境障碍症状的精神分裂症 伴有精神病性症状的心境障碍分裂情感性障碍分裂型障碍本应容易鉴别的器质性精神障碍和精神活性物质所致精神障碍属于必须排除之列 神经症性障碍 创伤后应激障碍 人格障碍属于 低等级 诊断 鉴别诊断的几个问题 属于精神分裂遗传谱系 可发展成精神分裂症 在精神分裂症患者家属中多见以类似精神分裂症的古怪行为 异常思维和情感为特征 但从无明确的精神分裂症典型表现至少在2年以上病程中 持续或发作性的 满足3 4项分裂型障碍的症状标准 分裂型障碍 疾病的同一次发作中 同时存在或者相差几天出现鲜明而典型的精神分裂症和心境障碍的症状 各自满足症状学标准 无法满足各自的排除标准精神分裂症后抑郁属于疾病的不同发作阶段双相障碍两相之间或反复发作抑郁之间插入1 2次分裂情感发作 维持原诊断 分裂情感性障碍 一般情况 Sch症状后出现且先消失两个难点急起的高度精神运动性兴奋病例药物治疗迅速控制精神运动性兴奋症状后 但幻觉 妄想依然存在如果精神分裂症的特征性症状偶见 则维持躁狂诊断 如突出且持续 应考虑分裂情感 伴精神分裂症状的躁狂发作 多数出现与心境有关的幻觉和妄想自罪 被害妄想多见 幻听为指责性的 幻嗅为污物腐肉气味少数出现与心境不协调的幻觉 妄想言语命令性幻听一般情况 Sch症状后出现且先消失 若突出且持续 应考虑分裂情感性障碍 伴有精神分裂症状的抑郁发作 PANSS 30 3项 为半定式检查量表阳性症状7项 阴性症状7项 一般精神病理症状16项3个补充项目评定攻击危险性组成由经过培训的精神科医师对患者做精神检查 综合临床检查和知情人提供的有关信息进行评定一般评定的是患者前一周内的全部信息需时30 40分钟 症状评估 PANSS 每个项目均采用7级操作性评分标准1 无 2 很轻 3 轻度 4 中度 5 偏重 6 重度 7 极重度研究选择病例通常以PANSS总分 60为标准减分率 50 药物治疗有效的标准减分率 20 药物治疗起效的标准 PANSS评分标准 1无症状 定义不适用于该病人2很轻 症状可疑 可能是正常范围的上限3轻度 有一或两个不明确 不具体 并非顽固坚持的妄想 妄想不妨碍思考 社会交往或行为4中度 有一个多变的 未完全成型的不稳定的妄想组合 或几个完全成型的妄想 偶而妨碍思考 社会交往或行为5偏重 存在许多完全成型的且顽固坚持的妄想 偶而妨碍思考 社会交往或行为6重度 有一系列稳定的 具体的妄想 可能系统化 顽固坚持 且明显妨碍思考 社会交往和行为7极重度 有一系列高度系统化或数量众多的稳定的妄想 并支配病人生活的主要方面 以至常引起不恰当和不负责任的行动 甚至可能因此危及病人或他人的安全 PANSS评估标准的定义示例P1 S1愤怒 Anger 主观状态为指向他人的不悦和激惹 S2延迟满足困难 Difficultyindelayinggratification 强人所难 坚持立即满足其要求 当需要或渴望被延迟满足时 明显不悦S3情感不稳 Affectivelability 情绪表达不稳定 波动 不恰当和 或控制不良 PANSS攻击危险性补充项目 各阶段的治疗目标 治疗策略 用药原则典型与非典型抗精神病药物的作用机制 适应症 不良反应换药的有关问题药物治疗的规范化程序 精神分裂症的治疗 1 缓解精神分裂症主要症状 阳性症状 阴性症状 激越兴奋 抑郁焦虑和认知功能减退 争取最佳预后2 为恢复社会功能 回归社会作准备3 预防自杀及防止危害社会的冲动行为的发生4 将药物治疗带来的不良反应降到最低的程度 防止严重药物不良反应的发生 如粒细胞缺乏症 恶性综合征 抗胆碱能性意识障碍等 治疗目标1 急性期治疗 急性期以阳性症状 激越冲动 认知功能受损为主要表现 宜采取积极强化性药物治疗以缓解症状 扩大基本痊愈患者的比例 疗程至少4 6周 按病情 家庭照料情况和医疗条件选择住院 门诊 社区或家庭病床治疗 当具有明显危害社会安全和严重自杀自伤行为 应通过监护人同意紧急收住院治疗 进行家庭教育和对患者进行心理治疗 治疗策略1 急性期 1 防止症状反复 或进一步提高控制症状的疗效2 促进恢复社会功能 回归社会3 控制和预防精神分裂症后抑郁和强迫症状 预防自杀4 控制和预防长期用药带来的常见药物不良反应 如迟发性运动障碍 闭经 溢乳 体重增加 糖脂代谢异常 心肝肾功能损害等 治疗目标2 恢复期 维持 治疗 仍以药物治疗为主 以原有效药物 原有效剂量坚持继续巩固治疗 疗程至少3 6个月 可继续住院结合试出院以适应社区生活 或门诊定期随访治疗 或社区治疗 同时配合家庭教育和对患者的心理治疗 治疗策略2 恢复期 巩固期 1 预防病情恶化或复发 进一步缓解症状2 提高药物维持治疗的依从性3 恢复社会功能 回归社会4 帮助患者及家属应对社会或躯体应激 治疗目标3 维持期 康复期 治疗 根据个体及所用药物情况 确定是否减少剂量 把握预防复发所需剂量 疗效稳定 无特殊不良反应 尽可能不换药 疗程视患者个体情况而定 一般2 5年 治疗场所主要在门诊随访和社区随访治疗 加强对患者及家属的心理治疗 保证治疗依从性 治疗策略3 维持期 康复期 慢性患者病程多迁延 常残留阳性症状及情感症状包括抑郁及自杀 阴性症状和认知功能受损可能是主要临床表现 治疗策略 进一步控制症状 提高疗效 可采用换药 加量 合并治疗方法 加强随访 以随时掌握病情变化 调整治疗 治疗场所可以在门诊 社区或医院的康复病房 或精神病康复基地 坚持进行家庭教育 治疗策略4 慢性患者 定义 过去5年对3种药物剂量和疗程适当的抗精神病药物 三种中至少有两种化学结构是不同的 足量足疗程治疗反应不佳 或不能耐受抗精神病药物的不良反应 或即使有充分的维持治疗或预防治疗 病情仍然复发或恶化的患者 形成因素 患者因素 疾病本身 如合并躯体情况 共患其他疾病 拒医拒药 社会环境和医生因素 治疗策略5 难治患者 治疗策略 重点审查治疗依从性 消除影响因素 重新审查诊断 进一步了解患者既往用药史 着重考虑用药个体化 必要时监测药物血浆浓度 重新制定治疗方案 更换合适的药物 足量足疗程治疗 疗程一般不少于2 5年 治疗策略5 难治患者 一旦确诊 即开始药物治疗 根据临床症状群的表现 首选一线药物 单一 足量 足疗程 个体化经一线 二线用药后疗效仍不满意 考虑合并两种化学结构不同 药理作用不尽相同的药物联用逐渐加到有效推荐量 定期评价疗效以调整治疗密切观察药物不良反应 积极处理全程治疗 用药原则 腹侧被盖区 A10 投射到伏隔核 杏仁核 边缘系统和新皮层 此区DA功能亢进与阳性症状有关投射至前额皮层 与阴性症状 认知损害有关中脑黑质 A9 投射到纹状体 与机体的运动功能有关 与典型药物产生的EPS TD有关结节漏斗下丘脑 漏斗和垂体中后部 与神经内分泌功能关系密切 是典型药物产生泌乳素水平增高的原因 中枢DA通路与症状和药物副作用 阳性症状幻觉妄想思维瓦解 阴性症状情感迟钝言语减少意志减退快感缺失 阳性症状与皮质下多巴胺功能增强有关阴性症状与前额叶多巴胺功能降低有关 主要作用于脑内D2受体 为D2受体阻断剂其他药理作用包括对 1 2肾上腺素能受体 毒蕈碱能M1受体 组胺H1受体等的阻断作用临床上治疗幻觉 妄想 思维障碍 行为紊乱 兴奋 激越 紧张症候群具有明显疗效 对阴性症状及伴发抑郁症状疗效不确切 典型抗精神病药物药理 急慢性精神分裂症 分裂情感性障碍 妄想性障碍其他精神障碍伴发的精神病性症状和行为障碍如抑郁障碍 谵妄 痴呆的幻觉 妄想 行为障碍某些人格障碍 儿童精神障碍的行为障碍边缘性人格 抽动障碍 Tourette综合征等长效抗精神病药适用于依从性不良或用药不便的患者 主要用于慢性精神分裂症维持治疗 预防复发 也用于某些急性病例 依从性差的患者 典型抗精神病药的治疗适应症 氯丙嗪低效价D2受体拮抗剂 多受体作用 急性期有效治疗剂量为300 600mg d 常用剂量为400mg d 明显的抗精神病效果兼明显的镇静作用 适用于阳性症状为主的患者 注射或口服控制兴奋 激越疗效比较满意 主要的不良反应有过度镇静 中枢和外周的抗胆碱能样作用 明显的心血管反应和致痉挛作用等奋乃静高效价D2受体拮抗剂 临床有效剂量为20 60mg d 锥体外系不良反应多见 对躯体器官系统影响较小 小剂量具有抗焦虑作用 常用的典型抗精神病药的特点 氟哌啶醇 Haloperidol 1958年合成的第一个丁酰苯类高效价抗精神病药 目前对D2受体选择性最强 最纯的阻断剂 对阳性症状疗效肯定 肌肉注射对兴奋 激越 躁狂症状及行为障碍效果较好有效治疗剂量为6 20mg d 维持治疗量以2 6mg d为宜主要的不良反应为锥体外系不良反应 对躯体器官系统影响较小 但可引发心脏传导阻滞 有猝死病例报告 常用的典型抗精神病药的特点 舒必利主要作用于边缘DA系统 对纹状体DA受体作用较弱 临床引发EPS作用较其他典型抗精神病药物较低 治疗阳性症状的剂量可高于1000mg d低剂量200 600mg d有一定抗焦虑抑郁作用 静脉滴注舒必利200 600mg d 连续1 2周 有较好的缓解紧张症的疗效 对伴发抑郁症状的精神分裂症可选用不良反应为失眠 烦躁 泌乳素水平升高和高泌乳素血症 可有心电图改变和一过性GPT升高 常用的典型抗精神病药的特点 长效典型抗精神病药物 常用的长效剂有哌普噻嗪棕榈酸酯50 200mg m 肌注 氟奋乃静癸酸酯12 5 50mg 2 3w 肌注 氟哌啶醇癸酸酯50 100mg 2w 肌注 五氟利多20 80mg w 口服 长效抗精神病药物的疗效 不良反应与母药相同 适用于依从性不良或用药不便的患者 主要用于慢性精神分裂症的维持治疗 预防复发 也用于某些急性病例 依从性差的患者 一 药物作用于黑质 纹状体DA通路可引发EPS静坐不能 发生率约41 多发生在治疗的前5天内 震颤 静止性的 多在四肢 口舌急性肌张力障碍 10 发生在药物治疗开始数小时内 90 发生在开始3天之内 药源性帕金森综合征 通常在治疗开始5 30天内 在药物减量或停用前可持续存在迟发运动障碍 TD 处理 抗帕金森药 抗胆碱能药如安坦 东莨菪碱 治疗有效注意 避免预防性使用抗胆碱能药 可能加重TD 产生抗胆碱能药中毒危险 损害记忆 WPA共识声明 典型抗精神病药物的缺陷 二 药物作用丘脑 垂体 结节漏斗系统引发催乳素水平升高致溢乳 闭经 性功能障碍等不良反应三 药物作用于脑内胆碱能M1受体 H1受体及 1 2 等受体而引发抗胆碱能多种不良反应以及体重增加 过度镇静 和心血管等不良反应 四 药物作用为半抗原 可引发多种特异质型不良反应 包括过敏反应 血象变化 甚至猝死等 五 超量中毒容易致死 典型抗精神病药物的缺陷 六 疗效局限性约30 患者的阳性症状未能得到控制 阴性症状 情感症状 认知损害疗效不肯定 七 上述不良反应带来的局限性继发阴性 抑郁症状和认知功能损害 过度镇静影响认知和社会功能 八 影响患者对治疗的依从性疗效不全面 剂量滴定复杂 不良反应影响社会功能 导致停药 减药 病情恶化 资源浪费和增加病人的经济负担 降低药物的疗效 风险比 典型抗精神病药物的缺陷 中枢作用部位选择性 特异性作用于中脑边缘DA系统 5 HT2A受体亲和力 占据 D2 被称为SDA 5 羟色胺和多巴胺拮抗剂 特点 对多巴胺受体的亲和性近似 结构不同 其他受体亲和性不同 不良反应发生特点不同 非典型抗精神病药物定义 对部分难治性患者有效 作用谱广 阴性和阳性症状 认知功能损害和伴发的情感症状 总体上改善社会功能 EPS TD少 对泌乳素水平的影响较小 治疗适应症扩大躁狂发作抑郁发作 双相抑郁 精神病性抑郁或难治性抑郁痴呆相关精神和行为障碍 躯体疾病伴发精神症状 如帕金森病 非典型抗精神病药临床特点 上市药物 氯氮平利培酮奥氮平喹硫平齐拉西酮阿立哌唑 对精神分裂症多维症状的广谱疗效 难治性精神分裂症患者 高自杀风险的精神分裂症患者 分裂情感障碍 难治性躁狂 严重精神病性抑郁症 TD患者 EPS反应阈值低的患者 氯氮平治疗适应症 氯氮平不良反应 血液系统 粒细胞缺乏发生率 0 86 高于其他抗精神病药物 典型药物为1 1500 1 2500 流涎 过度镇静抗胆碱能不良反应 口干 便泌心血管系统 体位性低血压 心动过速或传导阻滞糖脂代谢障碍 血糖升高 糖尿病 酮症血症 高脂血症 体重增加诱发癫痫发作撤药反应 剂量相关性 300mg 日 一年累计发生率为1 2 300 600mg 日为3 4 600 900mg 日为5 建议监测血浆浓度 剂量增加至600mg 日前查脑电图使用曾诱发癫痫发作的剂量时合并抗惊厥药物如果有癫痫发作则应降低药物剂量 咨询神经科以寻找氯氮平以外的病因 避免合用降低癫痫发作阈药物注意合并抗癫痫药时调整精神药物剂量 药物相互作用 避免合并使用氯氮平和卡马西 可以换一种抗惊厥药 氯氮平诱发癫痫 常发生在慢性治疗期间突然停药 表现 胆碱能症状反跳 精神症状恶化以及一些躯体症状如寒战 震颤 激越和意识紊乱 还可出现严重运动障碍和肌张力障碍 生物学机制 药物多受体作用 预防 典型抗精神病药物治疗反应差 防止突然停药 在有严格适应症的情况下逐渐停用氯氮平 必须即刻停药者 建议病人住院 预防胆碱能反跳症状 目前没有任何可操作性的防治指南 氯氮平的 撤药症状 急慢性精神病 对首发和多次发作的精神分裂症 分裂情感性精神障碍的精神症状均有效 难治性精神分裂症 改善神经认知和运动性迟滞精神分裂症和分裂情感障碍的维持治疗 预防复发 锥体外系不良反应阈值比较低的患者 器质性精神病其它疾病 治疗双相情感障碍 特别是躁狂发作 利培酮的适应证 EPS发生呈剂量依赖性 尤其是剂量 6mg 日 部分病人可能会出现泌乳素水平升高 与药物阻断垂体 下丘脑多巴胺通路的作用有关 与剂量相关 可逆性 处理方法 合并传统中药治疗 减量或换药 镇静 头晕 便泌 心动过速或体重增加可能会出现强迫症状 利培酮的不良反应 急慢性精神病 对首发和多次发作的精神分裂症 分裂情感性精神障碍的精神症状均有效 精神分裂症和分裂情感障碍的维持治疗 预防复发 催乳素水平升高 锥体外系不良反应阈值较低及严重迟发性运动障碍的患者 难治性精神分裂症 器质性精神病 其它疾病 治疗双相情感障碍 奥氮平的适应证 短暂镇静 体位性低血压 体重增加 高血糖 高血脂以及高血压 代谢综合征 II型糖尿病 了解病史 治疗期间建议病人合理饮食和加强运动 改变不良生活习惯 监测血糖 血脂 易感病人选择适当治疗药物 过量安全 奥氮平的不良反应 喹硫平的治疗适应症 急慢性精神病 对首发和多次发作的精神分裂症 分裂情感性精神障碍的精神症状均有效 精神分裂症和分裂情感障碍的维持治疗 预防复发 催乳