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神经纤维瘤病 神经纤维瘤病及相关骨组织改变的讨论DiscussionofNeurofibromatosisandtheRelatedBoneChanges 2 疾病概述 骨骼改变 防治情况 总结讨论 Contents 鉴别诊断 3 图1患者术前外观图图2术前CT三维重建图图3二期术后x线片图图4三期术后4个月外观 患者男22岁 4 病例介绍 患者 男 22岁 神经纤维瘤病呈 象面 严重畸形 患者右颜面巨大囊袋样包块29cm 17cm 进行性生长 侵及额顶 颞部及鼻口部 右眼球脱出 右睑裂8cm 右鼻孔8 5cm 上下唇包块增生变大 大口畸形 进食困难 右耳随包块下移达右胸前 5 病例介绍 CT及MRI检查 右枕骨缺损 右侧眼眶内下壁骨质变形缺损下移 额颞脑组织通过缺损疝出 右上 下颌骨变薄变形 右侧腮腺实质病灶 图2 6 BUYME PLEASE 一NF疾病概述 7 定义 神经纤维瘤 neurofibromatosis NF 系发生于神经主干或末梢神经轴索鞘神经膜细胞及神经束膜细胞的良性肿瘤 是一种较少见常染色体显性遗传病 是基因缺陷使神经嵴细胞过度增生和肿瘤形成导致多系统损害 8 约50 的病例有遗传证据 30 50 系种系突变 提示NF具有极高的自发性突变率 其发病率NFl约l 3000 4000 NF2仅为1 40000 两者可并发 但相当少见 其病因已明确 主要为基因突变引起 9 NF1型的基因突变位于常染色体第17对长臂区域 约13 000碱基对 NF2的基因突变位于第22对常染色体长臂上 由于不同突变的表达 它可发生在多种组织和器官 患者一般寿命缩短1O 15岁 平均寿命为61 6岁 基本特征 10 儿童因患该病而死亡多由于颅内肿瘤 其次为恶性周围神经鞘瘤 胚胎型肿瘤或丛状神经纤维瘤扩展至重要结构 而在成人 死亡多由于恶性周围神经鞘瘤或软组织肉瘤 胃肠道出血 继发于神经纤维瘤血管病的颅内出血等 11 神经瘤性象皮病表现 有时皮损出现较迟 在发育期才开始发病 生理变化如发育 妊娠 经绝期 传染病 精神刺激等均可使病情加重 病程缓慢 但到20 50岁时可发生恶变 本病见于世界各地 无性别 年龄和种族差异 12 特征性表现 虹膜错构瘤 LiSch结节 神经系统及内脏系统的症状 character 先天性智力发育不全先天性骨骼系统畸形脑血管病变 13 临床表现 一 牛奶咖啡斑为本病的一个重要体征 约有40 50 的患者于出生时即己存在 为棕色或牛奶咖啡色斑疹大小不一 一般直径l 2cm或更大 边界清楚 多呈卵圆或其他形状 不突出皮肤 约20 的患者在腋窝与会阴部有雀斑样色素沉着 称为腋部雀斑 Axi1laryfleelding 具有诊断意义 14 15 临床表现 二 本病的主要改变 沿神经干及其分支的弥漫性能推动的珠样结节 约占NF的30 常伴有皮肤和皮下组织过度增生 表面皮肤增厚 褪色 质软而有弹性 可自由移动 又称橡皮病样多发性神经纤维瘤 多在儿童期出现 逐渐增大 按压时出现沿神经干分布的疼痛或感觉异常 16 17 临床表现 三 肾动脉狭窄是NFI最常见的血管病变 改变包括血管内膜的向心性生长 弹性纤维的破裂和结节增生 血管狭窄 闭塞 动脉功能不全 动脉瘤 假性动脉瘤 动静脉畸形或动静脉瘘等并发症 如发生血管破裂 患者的死亡率较高 18 临床表现 四 增生型主要表现为便秘 基质肿瘤多位于胃和空肠 多良性 DaviS统计1l 25 NF病例有胃肠道侵犯 19 临床表现 五 胸内非心脏肿瘤是胸腔中NF的常见表现 引起气短 吞咽困难 侵犯肺或肋骨 迷走神经受累者 尤其是左侧 可引起心律不齐和猝死 自发性气胸是致命性并发症 也有发生血胸者 20 临床表现 六 颅内肿瘤最常见的是视神经胶质瘤 15 20 颅外肿瘤则为皮肤肿瘤 即发生于皮肤及皮下的多发性皮肤神经纤维瘤或纤维性软瘤 肿瘤为圆顶状软结节 有蒂或无蒂 表面光滑 皮肤完好 颜色为正常肤色或淡红色 粉红色 黄褐色 位于真皮或皮内 位于 21 皮内的肿物可隆起呈囊样 用手压之下陷 放手后复平 有疝样感 一般无疼痛及压痛 但位于浅表神经的神经纤维瘤可有疼痛 偶有压痛 甚至出现沿神经干的疼痛和感觉异常 肿瘤的大小不一 一般为数毫米到一厘米或更大 且具有随年龄增加而增大的倾向 22 临床表现 七 当患者原有的病灶如突然生长迅速或出现明显疼痛应及时活检 如发现细胞较明显的异形性和较多核分裂即应考虑恶变 23 诊断标准 美国国立卫生研究所NIH NationalInstituteofHealth 分别于1987年和1988年制定了统一的NIH II型和NF I型的诊断标准 24 6个或6个以上的牛奶咖啡色斑 其最大直径 青春期前患者 5mm 青春期后患者 15mm 2个任何类型的神经纤维瘤 1个丛性神经纤维瘤 包括以下2项或2项以上即可诊断为NF 25 腋窝或腹股沟雀斑 视神经胶质瘤 2个或2个以上的Lisch结节 虹膜黑色素错构瘤 NF 26 有特征性骨损害 如蝶鞍发育不良 长骨皮质变薄 伴或不伴假性关节 一级亲属 父母 子女和兄弟姐妹 患NF NF 27 上述症状中 皮肤肿瘤 牛奶咖啡斑 偶见合并白癜风 腋部雀斑各有特点 牛奶咖啡斑是本病最常见 约99 的患者将出现 和最早的表现 40 50 的患者出生时即存在 为棕色或牛奶咖啡色斑疹 随着年龄的增长而逐渐变大 颜色变 28 深且数目增多 皮肤肿瘤为发生于皮肤及皮下的多发性皮肤神经纤维瘤 在儿童期即可出现 青春期后明显增多 大多数分布于躯干 四肢和面部 另外 20 的患者在腋窝与会阴部有雀斑样色素沉着 称为腋部雀斑 ancillaryfreckling 其为有诊断意义的皮肤损害之一 29 双侧听神经鞘瘤 NF2家族史加单侧听神经鞘瘤或以下疾病的任何2个 脑膜瘤 胶质瘤 神经纤维瘤 神经鞘瘤 晶状体后囊部浑浊 NF II标准 30 31 疾病分类 神经纤维瘤是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致多系统损害 根据临床表现和基因定位分为神经纤维瘤病I型 NFI 和 型 NF 即多发性神经纤维瘤和局限性神经纤维瘤两种 32 肿瘤为多发性 多者达数百个 可在全身各处生长 大小不一 小的如豆粒 乳头大小 大的如鸡蛋 生长缓慢 大的多突出于体表 也可成片 成块的生长 使皮肤和皮下层肥厚 下垂 起褶呈橡皮状 肿瘤柔软 无触痛 皮肤常有程度不一的色素沉着 此病大多自幼年已发生 可能有先天性因素 有的伴有智力迟钝 某些器官畸形 经常受压迫或摩擦的肿瘤 可能会发生恶性变 故妨碍较大的肿瘤可作切除 33 多数是单发 也可以是数个瘤体沿神经干生长 多见于腋窝 肘侧和颊部等处 瘤体开始时为硬结 逐渐增大 表面光滑 与皮肤不粘连 质地坚硬 当肿瘤挤压神经本身时 可产生自发痛 麻木 触痛 感觉过敏或迟钝等症状 这些改变的范围和该神经干支配区域一致 局部神经纤维瘤应施行手术切除 34 详细询问病史 并对其家庭成员进行体格检查 检查及诊断 皮肤活检 神经系统检查及眼科检查 X线 颅骨平片 内听道片 胸片 脊柱片等 CT及MRI 结合常规及增强MRI检查效果最佳 脑电图检查 脊髓造影 35 NF I型 NF II型 第17对常染色体长臂区域 显著数量的Lisch结节 认知障碍 智力发育迟钝学习障碍 第22对常染色体长臂 无明显数量牛奶咖啡斑但比正常人多 神经鞘瘤很少恶变形成神经纤维肉瘤 36 NF1患者发生骨骼畸形的概率为10 25 NF1骨骼发育不良的临床表现多样 其中最常见的是脊柱侧凸 先天性胫骨假关节和一侧肢体的异常生长 还有骨膜下骨增生 骨皮质变薄 矮短身材和大头畸形 蝶骨翼发育不良等 其他的骨骼畸形还有过度生长 胸廓畸形 膝内外翻 溶骨性破坏 骨硬化症 肋骨融合 髌骨缺如 并指畸形和其他先天性骨骼畸形 其他的骨骼病变包括骨内囊肿 骨膜下骨增 二全身骨骼改变 37 生和弥漫性骨病变亦有髓内翻和髓臼内陷的报道 NF患者经常出现局部不成比例的过度生长 如巨指症 有时累及淋巴结 I型神经纤维瘤病患者骨量减低可能来自于神经纤维功能异常或蛋白表达下降 成骨细胞 破骨细胞 成纤维细胞和肥大细胞功能异常 生物力学因素或血管因素等共同作用的结果 38 NF1最常见的表现是脊柱侧弯和后凸 骨质无破坏 锥间隙不受侵犯 大约影响10 一30 的患者 NF1脊柱侧弯通常以胸弯为主 胸腰弯次之 腰弯和颈胸弯较少 临床主要有两种分类方法 按有无脊椎结构性改变可分为2种类型 即非营养不良性脊柱侧凸和营养不良性脊柱侧凸 1 脊柱畸形 39 40 椎管扩大和椎体后缘弧形压迹 或肿瘤的侵蚀压迫使椎板变薄 或多囊状膨胀性改变 造成椎间孔扩大 锥弓根受压距离增宽 呈括号状变形 骶骨处病变呈偏心性 膨胀性骨质破坏 骶骨孔明显扩大 或边缘性骨缺损 41 资料显示 NF1假关节常发生于单侧胫骨 发生率大约为3 I型神经纤维瘤病伴假关节以男性最为常见 但男性假关节没有遗传性 NF1患儿通常在1岁开始站立和行走时胫骨明显弓形变 通常引起骨折和骨不连 尽管进行了手术干预 如带血管蒂的骨移植 但胫骨骨折后较低的愈合能力常导致假关节形成 有时需要截肢手术 2 胫骨假关节 弓形改变 42 43 在颅顶骨处侵犯内板及外板的内面 呈边缘清楚的局限性透亮区 有颞骨缺损 一侧眼眶明显扩大 眼球有明显下陷 颅骨改变同时合并脊柱侧弯及小腿巨肢畸形 3 颅骨改变 44 45 46 表现为两种 一是骨的萎缩变形 受累骨干不规则弯曲 弯曲之凹面皮质变薄或增厚 二是骨的过度生长 呈巨趾或巨肢畸形 长骨 桡骨 锁骨等 病变在NF1患者的发生率为1 4 普通人群发生率为1 140000 除了单侧胫骨弓形改变以外 还有椎板裂 肋骨联 4 生长障碍 47 合 足内翻 跟距骨发育过小 肩关节脱位以及关节面的凹凸不平 关节间隙宽窄不均等 这些病变可先于确诊的指标如咖啡牛奶斑前在婴 幼儿期出现 影像学表现包括囊性变 骨硬化 皮质弓形变和变薄 治疗后会出现再次骨折 受累肢体由于进行性萎缩常导致截肢 48 49 NF1患者无论成人还是青少年均存在骨量减少或骨质疏松 骨皮质内或髓腔内的病变呈多囊样膨胀性改变 边缘光滑锐利 周围有硬化环 但其发病机制仍不明确 NF1基因编码产物神经纤维瘤蛋白可能在细胞的增殖和分化发挥重要作用 成骨细胞和破骨细胞的功能改变 以及不同软骨细胞在软骨内成骨的过程中出现的异常可能是骨量减少或骨骼畸形改变的重要原因 5 骨质缺损或骨质疏松 50 受累骨骼的主要X线表现 脊柱侧弯和后凸崎形颅板缺损及眼眶扩大椎管扩大和椎体后缘弧形压迹胫 腓 骨假关节畸形骨萎缩变形尺骨中段缺损或假关节畸形骨缺损及软组织改变骨生长过度 巨肢 手 足 畸形 51 颌面部的表现 症状及体征 病变部位痒感 蚁爬感 自发痛 轻度压痛 头晕 耳流脓 听力下降 病变在上眼睑者局部皮肤肥厚松弛下垂影响视野 面部不对称 突眼 肿物致口角及中线偏移 说话吐字不清 张口受限 口腔检查发现腭高拱 牙齿龋坏松动 移位 缺失 阻生 乳牙滞留及扁桃体肿大 唇颊龈粘膜及舌体肿物及色素沉着 恶变者颊粘膜肿物表面溃烂 可见下唇白斑 52 1 上颌骨 上颌结节缺损 颧弓槽脊缺损变薄 2 下颌骨 乙状切迹弧形压迫吸收 髁颈及喙突凹陷缺损使之变细变尖 下颌内囊性改变 界清有膨胀 其中恶变同时表现囊壁部分破坏 下颌管 下颌孔及颏孔扩大 下颌角变钝 角前切迹加深 升支细长弯曲髁头发育细小 颌面部X线片 53 3 牙及牙槽骨 牙周膜增宽 根端骨稀疏 牙槽骨水平吸收 于囊腔内有牙根吸收 牙移位 乳牙滞留 阻生牙 牙脱落 一般有牙槽骨疏松现象 4 颞颌关节 关节凹变浅平 髁头细小向前半脱位 5 颧骨 稀疏 颧额缝处囊状破坏 周围骨硬化 颧骨外侧凹陷缺损 颧额突不规则变细 颧弓变薄弯曲 颌面部X线片 54 6 颅骨 人字缝后部缺损 蝶鞍扩大 7 副鼻窦 上颌窦腔变小 密度增高 额窦气化不全 8 眶 两侧眶下缘下降 眶下孔扩大或消失 眶下裂消失 无名线扭曲 让位下段部分 颌面部X线片 55 56 57 9 蝶骨发育不良 最明显的是蝶骨大翼单侧畸形 该病变在普通人群相对较少 超过50 病例与NF1相关 有时进展较快 可出现搏动性眼球突出或脑疝 NF1患儿伴有蝶骨翼病变的颅骨异常生长也可导致进行性的面部畸形 颌面部X线片 58 59 三鉴别诊断 1 神经鞘瘤 3 神经纤维肉瘤 5 骨纤维异常增殖症 2 恶性神经源性肿瘤 4 Albright综合征 6 血管瘤 8 黑斑息肉综合征 7 颌面部造釉细胞瘤或牙源性囊肿 嗜酸性肉芽肿 骨化纤维瘤等 60 1 神经鞘瘤 肉眼见包膜完整与起源的神经纤维紧密粘连 质硬且固定 常单发 在外周多见较大神经干 瘤体常偏心生长 包膜完整 易发生囊变和粘液变性 一般不造成神经支配区的感觉和活动障碍 少数患者可出现包块远端沿神经干的放射性疼痛 61 62 63 2 恶性神经源性肿瘤 常单发 侵袭性 远处转移 好发于颅内 椎管内 脊神经根和周围神经 胸部多见后纵膈 64 3 神经纤维肉瘤 一般由神经纤维瘤恶变而来 恶变率约3 17 肿瘤生长迅速且有剧痛时 应怀疑恶变可能 65 4 Albright综合征 典型的三联征 多骨纤维结构不良 皮肤色素沉着 性早熟 表现为骨骼增粗膨大 骨内囊状透亮区 内毛玻璃样改变 颅骨受累时亦表现为增厚变形 色素斑边缘模糊不规则 66 5 骨纤维异常增殖症 可见纤维囊性变及骨变形 甚至皮肤出现褐色斑 如A1bright氏综台征 但无软组织橡皮肿样改变 67 6 血管瘤 可有海绵状软组织肿块及骨变化 但往往有血管杂音及体位试验阳性 软组织影中可见到静脉石等 68 7 颌面部肿瘤 颌面部造釉细胞瘤或牙源性囊肿 嗜酸性肉芽肿 骨化纤维瘤等 会有局部膨隆 骨破坏 但皮肤无色素斑及橡皮肿样改变 69 8 黑斑息肉综合征 是一种多在儿童期发病以皮肤和口腔粘膜黑色素斑 胃肠多发息肉以及家族性为特征的疾病 无皮肤橡皮肿及骨病变 70 71 四治疗原则 神经纤维瘤是不易恶变的良性肿瘤 一般行保守观察 但如果病变较大 妨碍身体活动 影响面容或有明显的压迫症状 或生长迅速并有疼痛 病变较大 怀疑恶变者 可手术切除及矫形 尽量全切肿瘤而保留神经功能 72 手术治疗的注意事项 瘤体较小而局限者可直接切除缝合 瘤体较大 但与深筋膜和深部组织界限清楚者可基本切除瘤体 植皮封闭创面 瘤体巨大无法完全切除 且与深筋膜和深部组织界限不清者尽可能切除瘤体 并设计皮瓣 73 手术治疗的注意事项 直接缝合 瘤体特别巨大而分布广泛者 进行血管造影检查 明确瘤体的营养动脉并给予栓塞 术中采用控制性低血压和自体血回输等方法 有效地降低了出血量 提高了切除巨大瘤体的安全性 74 如直接切除预计无法直接缝合或局部皮瓣无法转移修复者 预先埋置扩张器 二期手术切除瘤体并行扩张皮瓣转移修复 手术治疗的注意事项 75 创面的修复时应结合创面大小 深浅等综合考虑 选择植皮 岛状皮瓣 游离皮瓣等 予以一期修复 如果病灶面积过大 供皮区不足时 可以考虑切除肿瘤表面较正常的皮肤回植 手术治疗的注意事项 76 本病目前尚无满意疗法 放疗和硬化剂均见效甚微 完全纠正NF突变的基因治疗是彻底治愈遗传性疾病的最佳方法 将NF1基因介入肿瘤组织抑制肿瘤细胞的增殖 是一种很有前景的治疗肿瘤的方法 但由于NF基因有许多潜在突变位点 突变类型复杂 而且病变涉及全身多种器官 目前还存在很多问题 治疗现状 77 1 该肿瘤血管丰富 收缩性差 瘤组织脆易出血 瘤体内常有大小不等的血窦 应在充足备血和妥善止血下进行 术前行颅内血管造影及部分血管栓塞术以减少术中出血 还可应用降压麻醉以减轻术中出血 避免分层剥离 尽量在筋膜或骨膜上切除 本病术后很易复发 78 2 创面的修复 由于切除病灶后会留有大面积皮肤及软组织缺损 遗留创面的修复覆盖是手术的另一个难题 1 直接原位缝合 如创面不大 皮肤条件好 一般可直接将两侧创缘稍加游离后缝合 79 2 全厚皮片移植 较大的瘤体切除后难以直接缝合 创面表浅 无神经 血管外露者 可采用全厚皮片移植修复缺损 供皮区多选在下腹部 3 瘤体表面皮片回植 80 4 邻近皮瓣转移 5 扩张皮瓣转移 皮肤扩张器对大面积皮肤缺损疗效确切 故切除肿瘤3个月前预先植入扩张器 81 3 当骨骼受累畸形严重妨碍功能时 截肢可作为治疗的主要选择 甚至可以行髋关节离断术 采用带血管蒂肋骨移植治疗纤维瘤病性脊柱侧弯的疗效满意 此法不影响肋骨瓣的血运 使骨愈合由爬行替代转化为自然愈合 缩短了骨折愈合时间 巩固了远期疗效 提示颌面部严重骨缺损时可采用就近带血管蒂骨瓣植骨修复 但尚需进一步研究 杨华等认为 立体定位放疗如伽玛刀是候选治疗方法之一 82 4 对皮肤色斑较重 影响美观者 可用YAG激光或CO2激光治疗 5 据报道中药桂枝茯苓丸治疗该病有一定疗效 6 加强体育锻炼 降低废用性萎缩的发生率 7 据文献报道酮替芬可减轻神经纤维瘤的骚痒和疼痛 研究发现 该药能使神经纤维瘤的增长率减低 同时服用酮替芬不出现过量出血 83 8 应用射频治疗颅面丛状神经纤维瘤病 法国苏雷斯纳医院的Baujat博士及其同事对射频作为微创方法缩小颅面神经纤维瘤的效果进行研究 该治疗既可作为颅面手术的补充治疗 用于颅眶神经纤维瘤 也可在年轻患者中避免明显的疤痕 用于眶下神经纤维瘤 84 预后及预防 该病常有多种后遗症和并发症 研究表明约15 19 87 合并其他恶性肿瘤 如颅内肿瘤 恶性周围神经鞘瘤 从状神经纤维瘤扩散至重要的组织结构 甚至合并血管病变 复发率较高 且存在巨大潜在危险 如发生血管破裂 死亡率较高 但目前无行之有效的方法阻止或逆转NF病程 患者因放疗及多次手术复发出现疼痛肿块变硬 表面粘膜溃烂而恶变 因此术后应加强随访 85 五小结及讨论 1 临床医生应全面观察 仔细查体 详问病史 在治疗局部病症时考虑全身状况 做到快速 有效的诊断和治疗 2 与病人主动沟通 解其思想障碍 成为患者的朋友 从病人的角度和利益考虑问题 3 注意临床资料的收集和整理 86 87 病史介绍 患者王某 女 现年17岁 12岁时发现眶周及颈部多个大小不等咖啡色样斑 数量渐增多 色加深 一直未重视 2010年12月 本院皮肤科就诊 确诊为神经纤维瘤病 建议观察 该患者无家族遗传史 病例讨论 88 发现左颜面部高于对侧 越来越显 无压痛感等其他自觉症状同一天来口腔科就诊 临床及影像学检查诊断为含牙囊肿 之后行手术摘除 2011年11月 自诉手术后双侧面部麻木 自发性阵发性针刺样疼痛 每次持续时间不等 不分昼夜 89 2012年3月 患者自诉双侧面部疼痛症未见好转 遂复查 近日 随访了解到患者做口牙合系统功能锻炼 自述每天三次 但症状未见明显改善 90 患者面部左右不对称 右侧颌面部稍彭隆 左侧较扁平 双颌前凸 眼周 面颊及颈部可见多个大小不等牛奶咖啡色斑 面部皮肤光滑完整 脸色稍黯 双侧关节区张