81-第四代头孢菌素研究进展及合成综述

第四代头孢菌素 研究进展及合成综述 天津市医药集团技术发展有限公司 周永健 2010-7-30 2 目 录 一 头孢菌素类药物概况 1. 头孢菌素类药物的市场地位 2. 头孢菌素的分代和分类 二 第四、五代头孢 菌素 品种介绍 1. 第四代品种介绍 2. 第五代品种介绍 三 第四、五代头孢菌素的合成 1. 头孢菌素合成概况 2. 第四、五代头孢菌素的合成 四 总结、展望 3 头孢菌素类药物的全球市场地位 2009年全球药品市场销售增长约 7%，销售额达到 8370亿美元。而且，在未来的 5年，仍将以 5-8%的速度增长，销售额有望达到11000亿美元。 2009年全球抗感染药品市场销售额为 370亿美元。而其中头孢菌素占 23.5%，据各类抗感染药物之首。 4 头孢菌素类药物的国内市场地位 据统计： 2009年中国药品市场总额达到了 4000多亿元，而其中抗感染类药物是使用量和金额最大，占 23.71%，在我国 15大类药物中居于首位。 抗感染类药物的 9个小类中，市场份额最大的是头孢类抗生素，占了 50%以上， 5年平均增长率为 25.36%。 头孢菌素类药物不论在全球，还是在国内都占据重要的地位。 5 头孢菌素的分类和分代 从 1964年礼莱公司的全球第一个头孢菌素头孢噻吩上市以来，发展非常快，到现在为止，全球临床使用的头孢类抗生素已有六十多个。 这些头孢品种按照药理性能和时间先后而分成几代，每一代产品都有自身特点。目前，市面上已经有第四代、国外已经有了第五代产品。 结构特点上除了普通的头孢，还包括头霉素、氧头孢和碳头孢几种特殊结构类型。 6 各种类型头孢的化学结构 NSOH HNHR1OC O O HR2NOOHNHR1OC O O HR2O C H3NCOH HNHR1OC O O HR2H HNSOHNHR1OC O O HR2O C H3头孢菌素类头霉素类氧头孢类 碳头孢类7 第一代头孢菌素的特点 抗菌活性：对 G+菌活性强，对青霉素敏感或耐药的金葡菌有效，对 G-菌作用较差； 酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对 -内酰胺酶 稳定性差 ； 药代学：组织穿透力差，脑脊液浓度低； 不良反应：对肾有一定毒性。 8 第一代头孢菌素主要品种 NSOH HNHONNNNC O O HSSNNC H3头孢唑啉 ( C e f a z o l i n )NSOH HNHOC O O HOSN+头孢噻啶 ( C e f a l o r i d i n e )NSOH HNHOSC O O HO C H3ONNSOH HNHOC O O HOSC H3ONSOH HNHOCC O O HO C H3ONNSOH HNHOC O O HC H3N H2. H C lNSOH HNHOC O O HC H3N H2H ONSOH HNHOC O O HC H3N H2头孢匹林头孢噻吩头孢乙腈头孢氨苄头孢羟氨苄 头孢拉定( C e f a p i r i n )( C e f a l o t i n )( C e f a c e t r i l e )( C e f a l e x i n )( C e f a d r o x i l ) ( C e f r a d i n e )NSOH HNHOSC O O HO C H3ON HC H3H3CN+HC H3H3C头孢硫脒( C e f a t h i a m i d i n e )9 第二代头孢菌素的特点 抗菌活性：对 G+菌活性与第一代相仿或略差，对 G-菌比第一代强； 酶稳定性：对 -内酰胺酶比较稳定； 药代学：半衰期延长，组织穿透力增加，体内分布广，可渗入脑脊液中； 对肾毒性明显减少，低于第一代。 10 第二代头孢菌素主要品种（注射） NSOH HNHOC O O HO HSNNNNC H2S O3HNSOH HNHOC O O HSNNNNC H2C O O HC H2N H2头孢替安头孢雷特头孢尼西头孢孟多( C e f o n i c i d )( C e f o r a n i d e )( C e f a m a n d o l e )( C e f o t i a m )( C e f s u l o d i n )NSOH HNHOC O O HN+H O3SC O N H2头孢磺啶NSOH HNHOC O O HO HSNNNNC H3NSOHNHOC O O HSNSH2NHNNNNC H2C H2N ( C H3)211 第二代头孢菌素主要品种（口服） ( C e f p r o z i l )( C e f u r o x i m e ) 头孢丙烯头孢呋辛NSOH HNHOC O O HN H2H OC H3NSOH HNHOC O O HNOH3C OO N H2O头孢曲嗪头孢沙定 头孢克洛NSOH HNHOC O O HO C H3N H2NSOH HNHOC O O HN H2H OSNNNH( C e f r o x a d i n e )( C e f a t r i z i n e )( C e f a c l o r )NSOH HNHOC O O HC lN H212 第二代头孢菌素主要品种（特殊结构） ( C e f o x i t i n )( C e f m e t a z o l e )( C e f o t e t a n )头孢替坦头孢美唑头孢西丁NSOHNHOC O O HO C O N H2O C H3SNSOHNHOC O O HSNNNNC H3O C H3SN CNSOHNHOC O O HSNNNNC H3SSC O N H2H O O CO C H3NOHNHOC O O HC lHN H2氯碳头孢 ( L o r a c a r b e f ) ( L a t a m o x e f )拉他头孢NOOHNHOC O O HSNNNNO C H3H O O CH OC H313 第三代头孢菌素的特点 抗菌活性：广谱，对 G+菌活性不及第一、二代头孢菌素，对 G-菌包括肠杆菌属、绿脓杆菌及厌氧菌均有较强的作用； 酶稳定性：对 -内酰胺酶有较高稳定性； 药代学：半衰期较长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液中； 对肾脏基本无毒性。 14 第三代头孢菌素主要品种（注射） NSOH HNHOC O O HC H2O C O C H3NNSH2NO C H3NSOH HNHOC O O HN HNONOOH3CH OSNNNNC H3NSOH HNHOC O O HNNSH2NO C H3SNN HNOOC H3NSOH HNHOC O O HNNSH2NON+C C O O HC H3C H3头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢他啶( C e f o t a x i m e )( C e f t r i a x o n e )( C e f t a z i d i m e )( C e f o p e r a z o n e )NSOH HNHOC O O HNNSH2NO C H3SNSC O O HC H3NSOH HNHOC O O HN HSNNNNO HONO HH3CC H3( C e f o d i z i m e )( C e f p i r a m i d e )头孢地嗪头孢匹胺15 第三代头孢菌素主要品种（口服） 头孢布坦( C e f d i t o r e n p i v o x i l )( C e f e t a m e t p i v o x i l )( C e f p o d o x i m e p r o x e t i l )( C e f d i n i r )( C e f i x i m e )( C e f t i b u t e n )头孢泊肟酯头孢他美酯头孢地尼头孢克肟NSOH HNHOC O O C H ( C H3) O C O O C H ( C H3)2NNSH2NO C H3O C H3NSOH HNHOC O O C H2O C O C ( C H3)3C H3NNSH2NO C H3NSOH HNHOC O O HNNSH2NO HC H2NSOH HNHOC O O HNNSH2NO C H2C O O HC H2NSOH HNHOC O O HNSH2NC H2C O O HNSOH HNHOC O O C H2O C O C ( C H3)3NNSH2NO C H3NSC H3头孢妥仑酯16 第三代头孢菌素主要品种（特殊结构） ( C e f b u p e r a z o n e )头孢布宗NSOHNHOC O O HSNNNNO C H3C O N HH O H CC H3NNOOH5C2C H3( C e f m i n o x )头孢米诺NSOHNHOC O O HSSNNNNH O O CN H2O C H3C H3NOOHNHOC O O HSSNNNNO C H3O HFF氟氧头孢 ( F l o m o x e f )17 第四代头孢菌素的特点 抗菌活性：广谱，对 G+菌作用比第三代强，特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强的活性； 酶稳定性：与 -内酰胺酶亲和力减低，不易被酶水解，对 -内酰胺酶高度稳定； 药代学：具有亲水性、亲脂性的两性分子，从而药物易透过细菌外膜的膜孔； 不良反应：无肾毒性。 18 第四代头孢品种 NSOH HNHOC O O-NNSH2NO C H3N+C H3NSOH HNHOC O O-NNSH2NO C H3N+ NSOH HNHOC O O-NNSNH2NO C H3N+N NNSOH HNHOC O O-NNSH2NO C H3N+NN H2O HNSOH HNHOC O O-NNSNH2NO C H3N+C O N H2NSOH HNHOC O O-NNSNH2NO C H2FN+C O N H2C2H5C H3( C e f e p i m e )( C e f p i r o m )( C e f o z o p r a n )( C e f o s e l i s )( C e f c l i d i n )( C e f l u r e n a m )头 孢 吡 肟头 孢 匹 罗头 孢 唑 兰头 孢 噻 利头 孢 克 定头 孢 露 棱NOSC O O C H2O C O C M e3NHSNNH2NC H3ONOH HO C H3头 孢 唑 肟 酯( C e f t i z o x i m e p i v o x i l )( 已 中 止 )( 已 中 止 )( 已 中 止 )19 第五代头孢菌素的特点 抗菌活性：超广谱，对 MRSA、 VRSA等 G+菌耐药菌也有很强的作用； 酶稳定性：对超广谱 -内酰胺酶 (ESBLs)稳定性增强 ； 药代学：半衰期长； 不良反应：无肾毒性。 20 第五代头孢品种 NSONNONHHONNSNO HH2NO HONSONNON OOOOH3COHONNSNO HH2NO HO头 孢 托 罗 ( C e f t o b i p r o l e )头 孢 托 罗 前 体 药 ( C e f t o b i p r o l e M e d o c a r i l )NSONSHONNSNNO-ONSN+C H3OC H3POH OH OHC H3C O O H头 孢 洛 林 前 体 药 ( C e f t a r o l i n e F o s a m i l )NSONSHONNSNH2NO-ONSN+C H3OC H3头 孢 洛 林 ( C e f t a r o l i n e )第四、五代头孢品种介绍 1. 第四代头孢菌素： 头孢吡肟（ Cefepime） 头孢匹罗（ Cefpirome） 头孢唑兰（ Cefozopran） 头孢噻利（ Cefoselis） 2. 第五代头孢菌素： 头孢托罗（ Ceftobiprole） 头孢洛林（ Ceftaroline） 21 头孢吡肟（ Cefepime） 美国 BMS研发， 1993年首次在法国和瑞典上市，商品名 Maxipime （马斯平）； 知识产权：原料和制剂的专利已分别于 2007年和2008年到期； 剂型：注射剂， 盐酸头孢吡肟和 L-精氨酸组成； 规格： 0.5g、 1.0g； 作用与用途： 抗菌谱广，对大多数 G+和 G-菌，包括多数耐氨基糖苷类或第三代头孢菌素的菌株均有效。用于治疗由敏感菌引起的中、重度感染，下呼吸道感染，泌尿道感染，皮肤和软组织感染，腹腔感染，败血症 /菌血症，儿童脑脊髓膜炎等。 22 23 头孢吡肟国外已上市国家 Argentina、 Australia、 Austria、 Belgium、Brazil、 Canada、 Denmark、 Finland、France、 Germany、 Greece、 Israel、 Italy、Japan、 Malaysia、 Netherlands、Philippines、 Portugal、 South Korea、Sweden、 Switzerland、 Thailand、 Turkey、USA、 Venezuela等 25个国家。 24 头孢吡肟国内已批准生产厂家 时间 企业数（个） 批件数（个） 2002年 1 2 2004年 1 3 2005年 19 26 2006年 11 22 2007年 4 6 2008年 10 18 2009年 3 5 2010年 1 3 合计 85 头孢匹罗（ Cefepime） 德国 Hoechst研发， 1992年首次在瑞典和墨西哥上市，商品名 Cefrom （派新）； 知识产权：专利于 2001年已期满； 剂型：注射剂； 规格： 0.5g、 1.0g； 作用与用途： 广谱抗菌活性，对葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及肠球菌均有效；对绿脓杆菌的效果与头孢他啶相似；对 -内酰胺酶稳定。 临床主要用于严重的呼吸道、尿道感染及皮肤和软组织等感染。 25 26 头孢匹罗国外已上市国家 Australia、 Austria、 Denmark、 Finland、France、 Greece、 India、 Italy、 Japan、Mexico、 Netherlands、 New Zealand、South Korea、 Spain、 Sweden、 Thailand、UK、等 17个国家。 27 头孢匹罗国内已批准生产厂家 时间 企业数（个） 批件数（个） 2005年 50 95 2006年 45 61 2007年 2 3 2008年 7 10 合计 169 头孢唑兰（ Cefozopran） 日本武田药品研发， 1995年首次在日本上市，商品名 Firstcin ； 知识产权： 2005年专利期满； 剂型：注射剂； 规格： 0.5g、 1.0g； 作用与用途： 广谱抗菌活性，与第三代头孢菌素相比，增强了抗 G+菌活性；对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌、弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、绿脓杆菌亦有较强作用。 28 29 头孢唑兰国内外上市情况 国外仅在日本上市。 国内从 2005年至今，已受理 20家企业的 43个（原料 +制剂）申请， 2007年 4月已批准临床，目前尚未取得生产批文。 头孢噻利（ Cefoselis） 日本藤泽药品研发， 1998年在日本首次上市，商品名 Wincef ； 知识产权： 2007年专利期满； 剂型：注射剂； 规格： 0.5g； 作用和用途：广谱 ，特别对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、绿脓杆菌具有很强的抗菌活性，对 -内酰胺酶非常稳定。用于各种葡萄球菌和假单孢菌引起的中度至重度感染，包括尿道感染和呼吸道感染等。 30 31 头孢噻利国内外上市情况 国外仅在日本上市，欧盟处于临床前研究阶段。 国内目前只有江苏豪森和江苏恒瑞 2006年 1月分别取得原料和注射剂的生产批文。还有 15家企业正在申请中。 第四代头孢菌素的发展状况 到目前为止，虽然第四代头孢菌素在国外已上市使用十几年，但在国内，由于经济、技术等条件的限制，未能形成规模，仍处于起步阶段。头孢唑兰尚未批准生产；头孢噻利中有一家企业取得生产批文；头孢匹罗虽然有多家企业批准上市，但市场占有量很小；只有头孢吡肟的增长势头较好，销售额进入头孢类的第 6名，并作为乙类药物载入 2009版的医保目录。相信随着技术的进步、市场的成熟，第四代头孢菌素定会有大的增长。 32 33 头孢托罗（ Ceftobiprole） 瑞士 Basilea研发的第五代头孢菌素， 2008年首次在加拿大上市，商品名 ZEFTERA ， 2009年在瑞士和乌克兰上市； 知识产权：有中国专利， 2017年专利到期； 剂型：注射剂，主要成分为头孢托罗前体药的钠盐，在体内很快水解成头孢托罗发挥作用； NSONNON OOOO H 3 COHONNSNO HH 2 NO HO34 头孢托罗的药效学 抗菌作用：对 G+菌作用很强；对 MRSA、粪肠球菌、肺炎球菌的活性比头孢吡肟、头孢噻肟强；对 -内酰胺酶稳定；根除率与万古霉素和头孢他啶联合治疗相当；对肠杆菌、绿脓杆菌的活性与头孢吡肟相似。 药效学：对由 MRSA、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌引起的败血症模型和 MRSA引起的鼠内膜炎模型有效；对严重的肺炎和骨髓炎模型也有作用。 头孢托罗的临床评价 感染症 头孢托罗组 治愈率（ %） 对照组 治愈率（ %） 备注 社区获得肺炎 门诊 86 87 头孢曲松 +利奈唑酮 重度 89 93（肺炎球菌） 81 89（肺炎球菌） 100（金葡菌） 83（金葡菌） 院内感染肺炎 69 77（扣除 VAP） 72 76（扣除 VAP） 头孢他定 +利奈唑酮 皮肤软组织感染 MRSA 91.8 90 万古霉素 G+和 G- 91 86（ MRSA） 90 82（ MRSA） 万古霉素 +头孢他啶 84（ G-） 84（ G-） 35 36 头孢洛林（ Ceftaroline） 日本 Takeda 研发的第五代头孢菌素，已完成临床研究，处于新药申请阶段； 知识产权：有中国专利， 2021年专利到期； 剂型：注射剂，主要成分为头孢洛林前体药，在体内很快水解成头孢洛林发挥作用； NSONSHONNSNNO-ONSN+C H 3OC H 3POH OH OHC H 3 C O O H37 头孢洛林的药效学 抗菌作用：对 MSSA、 MRSA、 MDRSP、PRSP、 VISA、 VRE等 G+菌具有很强的作用，对 G-菌的作用与第四代头孢菌素相似。 药效学：对由 MRSA引起的小鼠系统感染和兔骨髓炎的效果优于利唑奈酮和万古霉素；与 NXL-104（法国 Novexel公司研制的 -内酰胺酶抑制剂）合用对头孢洛林耐药菌有效。 头孢洛林的临床评价 感染症 头孢托罗组 对照组 备注 治愈率（ %） 根除率（ %） 治愈率（ %） 根除率（ %） 复杂性皮肤和皮肤结构感染（ cSSSI） 91.6 92.4 92.7 93.6 万古霉素 +氨曲南 金葡菌 93.1 MRSA 93.3 38 第四、五代头孢菌素的合成 1. 头孢菌素的合成概况； 头孢菌素的重要中间体； 头孢菌素的合成方法； 2. 第四、五代头孢菌素的合成； 第四代头孢菌素的合成； 头孢吡肟的合成； 头孢匹罗的合成； 头孢噻利的合成； 头孢唑兰的合成； 第五代头孢菌素的合成； 头孢托罗的合成； 头孢洛林的合成； 39 头孢菌素的合成概况 大多数的头孢菌素都是从头孢母核的 7-位和 3-位进行结构改造而来，因此，头孢菌素合成的关键是 7-位氨基的酰化和 3-位的取代； 随着头孢类药物的快速发展，新品种不断涌现，市场上 7-位和 3-位上带有不同基团的中间体越来越多。不仅有 7-ACA和 7-ADCA，又有 GCLE、 7-AVCA、 7-AMCA等新的头孢母核中间体，以及各种各样的头孢侧链中间体。 40 头孢菌素的重要中间体 41 NSOH2NO HOH HO C H3ONSOH2NC H3O HOH HNSOH2NO HOH HNSOH2NC lO HOH HNSONOOH HO C H3HOC lNSOH2NO HOH HC H2NSOH2NOHSNNNNO C H3C H37 - A C A7 - A D C AG C L E7 - A V C A7 - A M C A7 - A C C A 7 - A N C A头孢菌素的合成方法 头孢菌素的合成： 7-位氨基的酰化 酰氯法 酸酐法 活性酯法 DCC法 酶法 3-位的取代 7-ACA法 GCLE法 42 NSOR 2 NR 1O R 3OR 4 H2371酰氯法 头孢噻吩： 头孢氨苄 43 NSOO HOH HO C H 3OH 2 N7 - A C AS C lON a H C O 3 / H 2 ONSOO HOH HO C H 3ONOHSNSO C H 3O HOH HH 2 NNSO C H 3O HOH HNN H 2OHC lN H 2 . H C lO7 - A D C A酸酐法 头孢丙烯： 44 N HH O H 3 C OC 2 H 5O-K+OONSOO HOH HH 2 NC H 3C l C O O C 2 H 5NSOO HOH HNC H 3HON H 2H O7 - A P C A 头 孢 丙 烯活性酯法 头孢噻肟： 45 NSOO HOH HO C H3ONHONNSH2NO C H3NO HO C H3OSNH2NNSO C H3ONSH2NSNNSS SSNNSOO HOH HO C H3OH2N活性酯的种类 46 SNSONNSH2NO C H3ONNSH2NO C H3ONN NONNSH2NO C H3OPOO C2H5O C2H5 ONNSH2NO C H3OPSO C2H5O C2H5ONNSH2NO C H3OSOC H3O7-ACA法 取代 7-ACA的 3-位乙酰氧基： 头孢他啶： 头孢三嗪： 47 NNSOO HOH HO C H 3ONROHK INSOO -OH HN +NROHNSOO HOH HO C H 3OH 2 NNSOO-OH HH 2 NSNNNH 3 COO HNNNH SH 3 C O HOB F 3 / C H 3 C NGCLE法 取代 GCLE的 3-位氯 48 NSONOOH HO C H3HOC lG C L ENSONR2OH HR1HON R3NSONR2OH HR1HOS R4NSONR2OH HR1HOR5H N R3H S R4H C O R53 - 位 氮 杂 环 取 代3 - 位 巯 基 杂 环 取 代3 - 位 碳 取 代 成 烯 键第四代头孢菌素的合成 第四代头孢菌素结构特点： 7-位侧链是氨噻肟酸或氨噻二唑肟酸； 3-位取代基都是氮杂环，合成方法相似。 7-位氨噻肟酸酰化用活性酯方法； 3-位的氮杂环取代可以用 7-ACA或 GCLE。因此，第四代头孢菌素的合成有 7-ACA路线和GCLE路线供选择。 选择 7-ACA路线还是 GCLE路线，先上 3-位还是先上 7-位，不同的品种，有所不同。 49 7-ACA路线 50 NSOO HOH HO C H3OH2NNSOO HOH HO C H3ONHNSNOH2NO C H3NSOO S i ( C H3)3OH HO C H3ONHNSNOH2NO C H3NSOO HOH HN+R1X-NHNSNOH2NO C H3NSOO S i ( C H3)3OH HO C H3O( C H3)3S i H NNSOO-OH HN+R1H C l . H2NNSOO S i ( C H3)3OH HI( C H3)3S i H N7 - A C AGCLE路线 51 NSONOOH HO C H3HOC lG C L ENSOOOH HO C H3C lH C l . H2NNSOOOH HO C H3C lNNSH2NNOHO C H3H N R1NSOOH HN+R1C l-H C l . H2NOO C H3NSOOH HN+R1X-NO HNSH2NON HO C H3NSONOOH HO C H3HON+R1C l-NSOOH HN+R1X-NONSH2NON HO C H3O C H3H N R1路线比较分析 7-ACA路线 GCLE路线 分子大小 分子量小 272.28 分子量大 486.97 反应步骤 步骤少 步骤多 反应条件 苛刻 温和 副反应 副反应多 副反应少 几乎无 E型和2杂质。 原料价格 硅试剂昂贵 7-ACA价高 无特殊试剂 GCLE价低 52 头孢吡肟的合成（一） 53 NSOO HOH HO C H3OH2NNSOO-OH HN+NHNSNOH2NO C H3C H3NSOO S i ( C H3)3OH HO C H3O( C H3)3S i H NNSOO-OH HN+H C l . H2NC H3NSOO S i ( C H3)3OH HI( C H3)3S i H N7 - A C A. H C l . H2O( ( C H3)3S i )2N H( C H3)3S i IC F3C C l3NH3CSNSONNSH2NO C H3头孢吡肟的合成（二） 54 NSONOOH HO C H3HOC lG C L ENSONOOH HO C H3HON+C H3NSOOH HN+NONSH2NON HO C H3O C H3C H3C l-NC H3NSOOOH HO C H3N+C H3H C l . H2NC l-C l-NSOOH HN+NNSH2NON HO C H3C H3O-. H C l . H2ONSH2NONO C H3SSNP C l5T F ACN1392149 55 NSONOOH HO C H3HOC lG C L ENSOOOH HO C H3C lH C l . H2NNSOOOH HO C H3C lH C O H NNSOOH HC lH C O H NO HNSOOH HN+H C O H NO-C H3NSOOH HN+H C l . H2NO-C H3NSOOH HN+NO-NSH2NON HO C H3C H3SNSONNSH2NO C H3. H C l. H C l头孢匹罗的合成 56 NSOO HOH HO C H3OH2NNSOO HOH HO C H3ONHNSNOH2NO C H3NSOO S i ( C H3)3OH HINHNSNOH2NO C H3NSOO-OH HN+NHNSNOH2NO C H3SNSONNSH2NO C H3. H IH M D S / T M S INNSOO-OH HN+NHNSNOH2NO C H3. H2S O4头孢噻利的合成 57 NSONOOH HP M BHOC lG C L ENSOOH HN+NO-NSH2NON HO C H3NO HN H2SNSONNSH2NO C H3. H2S O4NSOOH HN+H C l . H2NONO HN H2P M BC l-NNO HN H2NSOOH HN+NONSH2NON HO C H3NO HN H2P B MNSOOH HN+NONO HN H2P M BHOC l-C l-P C l5T F AH2S O4CN1613860 58 NSONOOH HO C H3HOC lG C L ENSOOOH HO C H3C lH C l . H2NNSOOOH HO C H3C lH C O H NNSOOH HC lH C O H NO HNSOOH HN+H C O H NO-NO HN H2NSOOH HN+NO-NSH2NON HO C H3NO HN H2SNSONNSH2NO C H3. H2S O4NSOOH HN+H C l . H2NO-NO HN H2. H C l头孢唑兰的合成 59 NSOO HOH HO C H3OH2NNSOO HOH HO C H3ONHNSNNOH2NO C H3NSOO S i ( C H3)3OH HINHNSNNOH2NO C H3SNSONNSNH2NO C H3. H IH M D S / T M S INSOO-OH HNHNSNNOH2NO C H3N+N N. H C lNSOO-OH HN+NHNSNNOH2NO C H3NNN+NN头孢托罗的合成（一） 60 NSONNON OOOOH3COHONNSNO HH2NO HONSONNON HHONNSNO HH2NO HOOOOOH3COOO2NNSONNONHONNSNO C P h3H2NO C H P h2OB O CNSONHONNSNO C P h3H2NO C H P h2OHONONB O CB r-P h3P+T F At - B u