肝硬化患者的社区管理ppt课件.ppt

乙肝后肝硬化患者的社区管理 1 目录 乙肝相关肝硬化的流行病学乙肝相关肝硬化的自然史肝硬化的临床诊断和评估肝硬化的抗病毒治疗 乙肝相关肝硬化的流行病学 全球HBV感染流行状况 20亿人曾感染HBV 占全球人口1 3 全球60亿人口 慢性HBV感染者3 5亿 占全球人口 5 其中亚洲占2 3 中国占1 3 15 25 最终将死于与HBV有关肝病 每年因乙肝相关死亡100万例 占死因第7位 WHOandCDCfactssheets availableatwww who intandwww cdc gov VanDammeP ExpertRevVaccines 2004Jun 3 3 249 67 WorldHealthOrganization HepatitisB HealthOrganizationFactSheet204dex RevisedOctober2000 WHOWebsite http www who int mediacentre factsheets fs204 en inhtml 4 注 自1992年乙肝疫苗接种纳入我国儿童计划免疫管理以来 全国HBsAg阳性率有所下降 2006年最新流行病学调查数据显示我国1 59岁人群的HBsAg阳性率降为7 18 据此推算 我国现有的慢性HBV感染者约9300万人 其中慢性乙型肝炎患者约2000万例 乙肝的流行病学 Liangxf etal vaccine2009 27 6550 7 5 全球肝硬化流行情况 http gamapserver who int gho interactive charts gisah death rates cirrhosis atlas html 台湾一项基于人群的3582例未治HBV感染患者前瞻性队列研究显示 肝硬化累积发病率随HBV DNA水平而升高HBV载量2 5105 106copies mL 5 6 106copies mL 6 5 1 IloejeUH Gastroenterology 2006 130 3 678 86 COX回归分析显示 肝硬化发生的危险因素与患者年龄 性别及合并的基础疾病显著相关 年龄较高 45岁 男性 有糖尿病者 肝硬化发生风险较大1 年龄 45岁 肝硬化累积发生率 年龄 45岁 年龄 45岁 男性 女性 糖尿病 无糖尿病 随访 年 随访 年 随访 年 年龄 性别 糖尿病 1 HuoTI etal EurJGastroenterolHepatol 2000 12 687 693 Kaplan Meier生存分析显示 HBeAg 肝硬化患者的生存期显著低于HBeAg 肝硬化患者 P 0 0024 1 生存率 HBeAg阳性n 51 HBeAg阴性n 166 1 MaH etal GastroenterolHepatol 2008 23 8Pt1 1250 8 HBeAg阴性肝硬化患者死亡风险高 其它风险因素 ColinJF etal Hepatology1999 29 4 1306 1310 在一项有关男同性恋乙肝患者人群中的研究发现 HIV感染者其肝硬化风险更高1 结论 持续高病毒载量与肝硬化累积发生率呈正相关 是最令人关注的可独立预测肝硬化发生的危险因素1 其它危险因素 免疫状态 尤其为免疫清除期 男性 年龄大 40岁 嗜酒 合并HCV HDV或HIV感染等2 IloejeUH Gastroenterology2006 130 3 678 86 ColinJF etal Hepatology1999 29 4 1306 1310 乙肝相关肝硬化的自然史 1 IloejeUH Gastroenterology 2006Mar 130 3 678 86 乙肝相关肝硬化自然史 1 DeJonghFE JansesenHL etal Gastroenterology1992 103 1630 16352 Cheng YuanPeng etal JHepatol 2012 57 442 50 3 FattovichG GiustinaG etal Hepatology1995 21 77 824 FattovichG PantalenaM etal AMJGastroenterol2002 97 2886 28955 HuiAY ChanHL etal JClinGastroenterol2002 34 569 5726 DasK DattaS etal LiverInt2010 30 1033 1042 1 2 2 3 2 4 2 5 2 6 死亡原因多为 肝衰竭 HCC 静脉曲张破裂出血和自发性腹膜炎 Cheng YuanPeng etal JHepatol 2012 57 442 50 HBV相关肝硬化自然史 肝硬化的自然史 每年约5 7 的代偿期患者进展为失代偿期1 1 D AmicoG etal JHepatology 2006 44 217 231 患者由代偿期进展为失代偿期的累积发生率1 具有风险的患者数 月 肝硬化的自然史 病毒复制是HBV相关肝硬化患者的普遍现象1 代偿期肝硬化进展可导致失代偿 并在此基础上进展为HCC 病毒复制与否与失代偿的进展密切相关2 目前医学界最认可的疾病流程 慢性肝炎 肝硬化 肝癌 deJonghFE Gastroenterology1992 103 1630 1635 ChuCM SeminLiverDis2006 26 142 152 乙肝相关肝硬化的临床诊断和评估 1 IloejeUH Gastroenterology 2006 130 3 678 86 乙肝相关肝硬化的临床诊断 建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件 包括1 携带或感染HBV的证据 组织学或临床提示存在肝硬化的证据 排除其他常见引起肝硬化的病因如丙型肝炎病毒感染 酒精 药物等 治疗中须注意合并病毒导致的肝硬化 1 中华医学会肝病学分会 感染病学分会 慢性乙肝防治指南 2010年版 中华肝脏病杂志2011 5 13 24 携带或感染HBV的证据 HBsAg阳性史超过6个月 目前HBsAg和 或 HBVDNA仍为阳性者 可诊断为慢性HBV感染 可存在以下几种情况1 慢性乙型肝炎携带者隐匿性慢性乙型肝炎 1 中华医学会肝病学分会 感染病学分会 慢性乙肝防治指南 2010年版 中华肝脏病杂志2011 5 13 24 组织学或临床提示存在肝硬化的证据 肝硬化临床诊断过程中需综合考虑包括临床表现 实验室检查 组织学 影像学 病因学等诸多依据 金标准 肝组织活检不仅可提供肝纤维化分期的重要信息 而且组织学中弥漫性肝纤维化伴有假小叶形成 是肝硬化组织病理学诊断的金标准1 新近的非创诊断技术 近年来发展了多项非创诊断技术用于评估肝纤维化 包括肝脏瞬时弹性扫描仪 FibroScan FS 2和FibroTest FT 3等非创模型 ColliA Radiology 2003 227 1 89 94 王银玲 生物医学工程与临床 2012 16 3 296 300BonnardP TropMedHyg 2010 82 3 454 458 确认存在肝硬化的证据 代偿期肝硬化 临床特征与慢性肝炎有重叠 临床上很难鉴别 因此肝组织活检是唯一手段 失代偿期肝硬化 由于相关并发症的出现 常规的影像学技术结合相关实验室检查和临床症状体征 临床上易于做出诊断 肝硬化的临床评估 临床评估的重要性 由于无法确定肝硬化的发病时间 因此在建立诊断的同时 全面评估病毒复制状况和肝脏的代偿能力显得尤为重要 判断患者的预后 评估可能的死亡风险 指导后续的治疗决策 血清HBVDNA水平是疾病预后的一个指标1 对病毒复制的控制和治疗结果有明显相关性 降低血清HBVDNA水平能增加HBeAg阳性患者血清学转换的几率1 1 PawlotskyJM Gastroenterology2008 134 405 415 2 LiawYF NEnglJMed2004 351 1521 1531 3 HadziyannisSJ Gastroenterology2006 131 1743 1751 在晚期肝纤维化和肝硬化患者中应用拉米夫定治疗 使HBVDNA水平持续降低 能显著降低肝脏失代偿期的发病率2 HBVDNA水平检测不到时 小于300拷贝 ml 核苷 酸 类似物耐药性可能性很低 HBVDNA水平超过103拷贝 ml时 其耐药性出现几率随HBVDNA水平增长而成比例的增加3 病毒复制状况评估 HBVDNA是临床评估和监测乙肝病毒复制情况的重要指标1 检测值 病毒载量 越高 意味着更多的病毒在体内复制 HBVDNA阴性或低于检测下限 则并不一定意味着无病毒复制 每3 6月应定期监测HBVDNA 以评估病毒复制的情况和抗病毒治疗的疗效 1 中华医学会肝病学分会 感染病学分会 慢性乙肝防治指南 2010年版 中华肝脏病杂志2011 5 13 24 病毒复制状况评估 血清学指标HBsAg 抗HBs HBeAg 抗HBe 抗HBc和抗HBc IgM可与HBVDNA同步进行监测 尽可能采用国际公认的高灵敏度和较大检测范围的检测方法 以避免假阳性或假阴性结果 坚持对同一患者在同一实验室用同一种方法进行检测 评估 肝脏损伤功能及其代偿能力的评估 诊断HBV相关肝硬化时 可同时对患者的肝脏损伤功能及其代偿能力做出准确评估 以了解患者目前的肝病进展情况 并对其预后 可能的死亡风险做出评估 肝脏生化指标Child Pugh分级MELD模型 肝脏生化指标 ALT和AST等血清酶学检查仅能作为提示肝损伤的标记 反映肝细胞损伤程度 胆红素水平 凝血酶原时间 PT 及PTA 白蛋白和胆碱酯酶的明显异常 通常反映肝脏的部分功能受损或障碍 肝脏生化指标 肝硬化进展 出现慢加急性 亚急性 肝衰竭和慢性肝衰竭时 上述生化指标可显著异常并进行性加重 血清总胆红素 171 mol L或每日上升 17 1 mol L 胆酶分离现象 PTA进行性降至40 以下等 为肝衰竭的征象 提示死亡风险增加 预后不良 Child Pugh分级 Child Pugh分级是临床上常用的用以评估肝硬化患者肝脏储备功能的工具 可反映病情的严重程度 根据CTP评分 可将肝硬化分为A 5 6分 B 7 9分 C 10分 三级 代偿期肝硬化一般属Child PughA级 而失代偿期肝硬化则属Child PughB C级 Child Pugh分级与1年生存期密切相关1 1 DurandF JHepatol2005 42Suppl 1 S100 7 Child Pugh分级 MELD模型 终末期肝病模型 modelforend stageliverdisease MELD 1 2可有效预测终末期肝病的死亡风险 计算公式 R 3 8 ln 胆红素 mg dl 11 2 ln INR 9 6ln 肌酐 mg dl 6 4 病因 胆汁性或酒精性0 其他1 R值越高 病情就越严重 风险越大 生存率越低 DurandF JHepatol2005 42Suppl 1 S100 7SchuppanD Lancet2008 371 51 并发症评估 代偿期肝硬化患者一般无并发症 一旦出现腹水 食管胃底静脉曲张破裂出血 肝性脑病 肝肾综合征等严重并发症 则提示已进入失代偿阶段1 2010年 ArvanitiA将肝硬化分为5期2 1 中华医学会肝病学分会 感染病学分会 慢性乙肝防治指南 2010年版 中华肝脏病杂志2011 5 13 242 ArvanitiA Gastroenterology2010 139 4 1246 56 1256 e1 5 ArvanitiA Gastroenterology2010 139 4 1246 56 1256 e1 5 对肝硬化患者而言 并发症的出现与否 与其预后和死亡风险密切相关 临床实践中应密切监测并发症的状况 一旦出现 应按相应的诊疗指南进行干预 以降低死亡风险 原发性肝癌的筛查 HBV感染和肝硬化都是HCC发生的高危因素 对HBV相关肝硬化患者应定期监测HCC 甲胎蛋白 AFP 为HCC有价值的生物标记 影像学手段如B超 CT和MRI也对HCC的监测具有重要的意义 肝细胞肝癌的发生率与血清HBV DNA水平密切相关 肝癌的累计发生率 所有受试者 n 3 653 随访年数 患者基线病毒载量越高肝细胞肝癌的发生率越高 1 ChenC J etal JAMA2006 295 65 73 肝硬化继发肝癌的几率较高 东亚地区 HCC的5年累积发生率分别为 非活动性携带者1 非肝硬化的慢性肝炎者3 肝硬化者17 1 东亚地区肝癌5年累积发生率1 肝硬化慢性肝炎非活动性携带者 台湾 中国 新加坡 韩国 日本 17 3 1 1 FattovichG etal JHepatology2008 335 352 乙肝相关肝硬化的抗病毒治疗 1 IloejeUH Gastroenterology 2006 130 3 678 86 37 目录 治疗目标治疗指征抗病毒治疗药物及其循证医学证据安全性监测耐药监测及管理选药原则并发症处理 38 39 治疗目标 四大指南治疗目标 40 1 中华医学会肝病学分会 感染病学分会 慢性乙肝防治指南 2010年版 中华肝脏病杂志2011 5 13 242 AASLD Hepatology 2009 50 3 p 661 23 APASL HepatolInt 2012 6 3 531 5614 EASL JHepatol2012 57 1 167 85 早期肝硬化患者抗病毒治疗可减少临床疾病进展1 41 疾病进展发生率 月 疾病进展发生率 月 下降55 6 安慰剂17 7 NUCs7 8 P 0 001 1 LiawYF etal NEnglJMed2004 351 1521 31 疾病进展定义为 进展为失代偿期 肝癌 自发性细菌性腹膜炎 出血性食管静脉曲张 肝病引起的死亡 肝硬化患者越早抗病毒治疗生存率越高 接受抗病毒治疗12个月 代偿期肝硬化患者的生存率显著高于失代偿患者 死亡风险显著降低 因此 肝硬化患者应尽早接受抗病毒治疗1 42 抗病毒治疗大于12个月后 晚期肝硬化患者的死亡率显著高于早期 childC级和B级患者的死亡率显著高于childA级P 0 001 log ranktest 1 JClinGastroenterol2011 45 818 823 抗病毒治疗显著降低患者CTP及MELD评分 43 ETV与ADV治疗慢性乙肝肝硬化失代偿患者疗效 048研究 96周结果 Child Turcotte Pugh评分改善 2分患者比例 MELD评分改善 Liaw etal Poster2662010APASLLiaw etal PosterPP13 1042011APASL HepatolInt2011 5 3 558 抗病毒治疗显著减少患者并发症 对6项研究 3644例患者 进行meta分析 其中有4项研究中报告了代偿期肝硬化患者的数据1 研究显示接受核苷 酸 类药物治疗的肝硬化患者 长期并发症 发生率 8 5 65 745 明显低于未接受治疗的患者 26 9 125 465 RR 0 28 95 CI 0 13 0 58 1 44 1 ZhangQQ etal VirolJ 2011 8 72 长期并发症定义为 CHB引起的致死 HCC 或失代偿期肝硬化 抗病毒治疗显著改善患者肝功能 ETV治疗失代偿肝硬化患者 韩国数据1 45 1 Shim etal JournalofHepatology2010 52 176 182 长期抗病毒治疗可提高失代偿患者的生存率1 46 a 抗病毒治疗 6月b 未抗病毒治疗组c 抗病毒治疗 6月 P 0 003 avsb P 0 813 bvsc P 0 01 avsc 失代偿的时间 月 1 KausikDas LiverInternational2010 1033 1042 47 治疗指征 代偿期肝硬化抗病毒治疗指征 48 1 中华医学会肝病学分会 感染病学分会 慢性乙肝防治指南 2010年版 中华肝脏病杂志2011 5 13 242 AASLD Hepatology 2009 50 3 p 661 23 APASL HepatolInt 2012 6 3 531 5614 EASL JHepatol2012 57 1 167 85 失代偿肝硬化抗病毒治疗指征 49 1 中华医学会肝病学分会 感染病学分会 慢性乙肝防治指南 2010年版 中华肝脏病杂志2011 5 13 242 AASLD Hepatology 2009 50 3 p 661 23 APASL HepatolInt 2012 6 3 531 5614 EASL JHepatol2012 57 1 167 85 50 抗病毒治疗药物及其循证医学证据 当前抗病毒药物一览 干扰素普通干扰素 聚乙二醇干扰素 2a聚乙二醇干扰素 2b 核苷 酸 类拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦酯 51 两类抗病毒治疗方案的优缺点 注射给药HBVDNA抑制作用较弱抗病毒与免疫调节作用副作用较多无耐药风险HBsAg血清学转换更常见有限疗程 口服给药HBVDNA抑制作用强无免疫调节作用副作用少耐药风险HBsAg血清学转换罕见长期治疗 药效降低 免疫为基础的治疗干扰素治疗 直接抗病毒治疗核苷 酸 类药物 52 53 各药物及其主要证据 核苷 酸 类药物治疗1年HBVDNA降幅 54 1 ChangT T etal NEnglJMed2006 354 10 1001 1010 2 LaiC L etal NEnglJMed2006 354 10 1011 1020 3 MarcellinP etal NEnglJMed2008 359 23 2442 2455 4 MarcellinP etal NEnglJMed2003 348 808 816 5 HadziyannisSJ etal NEnglJMed2003 348 800 807 6 LaiC L etal NEnglJMed2007 357 2576 2588 核苷 酸 类药物治疗1年HBVDNA不可测率 1 DienstagJL etal Hepatology 2009 49 suppl5 S112 S121 55 HBeAg HBeAg 核苷 酸 类药物治疗慢乙肝短期疗效 48 52周 非头对头比较 1 阿德福韦研究中 HBVDNA 1000copies ml 核苷 酸 类药物长期治疗HBVDNA不可测率 1 RobertS Brown etal Gastroenterology7 3 S4 6 7 56 核苷 酸 类药物治疗1年组织学改善 核苷 酸 类药物治疗慢乙肝1年 48 52周 1 57 1 DienstagJL etal Hepatology 2009 49 suppl5 S112 S121 核苷 酸 类药物组织学改善数据比较 非头对头 58 DienstagJL etal Gastroenterology2003 124 105 17HadziyannisS etal Gastroenterology 2006 131 1743 1751ChangTT etal Hepatology 2010 52 886 893 延长ETV治疗可逆转肝纤维化和早期肝硬化 基线为高度纤维化或肝硬化的患者ETV长期治疗后肝纤维化得到了改善 在该队列研究中有10名患者Ishak纤维化评分为4 5或6 经长期治疗后9名患者均 3 59 注 线条代表每个病人 ChangTT etal Hepatology 2010 52 886 893 60 药物安全性 核苷 酸 类药物的安全性 1 LokASF2 HepseraSPC PegasysSPC availableathttp www emea eu int htms human epar a htm 3 TyzekaUSPI availableathttp www accessdata fda gov scripts cder drugsatfda index cfm 61 安全性监测 抗病毒治疗中应严密监测长期用药的安全性抗病毒治疗是一个长期的过程 可能出现尚未知的安全性风险 肝脏代谢功能的障碍可能对抗病毒药物的代谢能力降低 导致药物或其代谢产物在体内蓄积 引起不良反应 62 安全性监测 治疗过程中相关指标定期监测1 生物化学指标 治疗开始后每月1次 连续3次 以后随病情改善 可每3月1次 病毒学标志 主要包括HBVDNA和HBeAg 抗 Hbe 一般治疗开始后1 3月检测1次 以后每3 6月检测1次 根据病情需要 定期检测血常规 血清肌酐和肌酐激酶等指标 1 中华医学会肝病学分会 感染病学分会 慢性乙肝防治指南 2010年版 中华肝脏病杂志2011 5 13 24 63 安全性监测 失代偿患者往往合并并发症 如腹水 肝肾综合征 肝性脑病 食管胃底静脉曲张破裂出血等 或伴发其他疾病如感染等 需要多种药物综合治疗 对移植患者尚需免疫抑制剂 而目前有关抗病毒药物与其他这些药物间相互作用的研究较少 尚不清楚同时应用时是否会互相增加毒性 64 不同核苷 酸 类药物的安全性监测注意点 65 1 HaNB etal Hepatology2009 50 1 8 2 VanBommelF etal AASLD2009 3 中华医学会肝病学分会 感染病学分会 慢性乙肝防治指南 2010年版 中华肝脏病杂志2011 5 13 244 Vigan M etal AASLD2010 Poster414 核苷 酸 类药物治疗总体安全性和耐药性良好 不同药物的监测重点和监测频率要求不同 如ADV TDF重点监测肾功能 骨密度 LAM LdT重点监测CK LAM LdT治疗可造成肌酸激酶升高 LAM LdT都曾报道肌酸激酶 CK 的升高 1国家药监局曾于2010年发布 第30期药品不良反应信息通报 要求医务工作者警惕LAM和LdT引起横纹肌溶解的风险 1 66 1 对失代偿期患者乳酸酸中毒是临床需额外关注的安全性问题 67 所有核苷 酸 类似物均存在线粒体毒性 1 FontanaRJ HEPATOLOGY2009 49 S185 S195 联合治疗仍存在安全性问题 68 1 CareyI etal AASLD2011 SanFrancisco CA Poster1396 2 GirgisCM etal JClinGastroenterol 2011 45 5 468 73 69 耐药监测及管理 耐药监测及管理 耐药是制约核苷 酸 类似物长期抗病毒治疗的重要问题 一旦耐药发生 不仅使已取得的治疗获益丧失 还有导致肝脏病变急剧恶化 疾病加速进展为肝衰竭 增加肝移植 HCC发生的风险 使死亡风险增加 因此 对于已进展为晚期肝病阶段的肝硬化患者而言 尽可能减少耐药发生的机会尤其至关重要 70 核苷 酸 类药物耐药的预防和治疗 严格掌握治疗适应症 谨慎选择核苷 酸 类药物 初始选用强效和高耐药基因屏障药物如ETV TDF的单药长期治疗 尽量避免低耐药基因屏障药物的单药序贯治疗 治疗过程中 密切监测HBVDNA 一旦出现耐药信号 应尽快进行耐药基因位点的检测 对已确认的耐药 应及早进行挽救治疗 避免可能出现的肝脏功能失代偿 急性肝衰竭 甚至死亡的风险 71 中华医学会肝病学分会等 中华肝脏病杂志 2011 19 1 13 24 4 LiawYF etal HepatolInt 2012 6 3 531 561核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理 中国病毒病杂志 2013 3 1 1 11 核苷 酸 类药物的耐药率 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242TenneyD J etal JHepatol2009 50 suppl1 s10 72 耐药是长期治疗的最大阻碍 耐药患者的疾病进展率明显高于无耐药的患者1 73 随机化后的时间 月 疾病进展终点 HCC 肝脏失代偿或死亡 1 LiawY F etal NEJM2004 351 1521 1531 耐药是长期治疗的最大阻碍 1 GeorgeV Papatheodoridis etal JournalofHepatology2010 53 348 356 74 耐药导致HCC发生风险增加 即使有效挽救治疗也难以降低风险1 耐药导致后续治疗困难 1 LeeY Setal Hepatology2006 43 1385 1391 75 拉米夫定耐药后换用阿德福韦酯治疗 疗效下降 耐药率增加1 48周时ADV耐药突变的患者比率 HBVDNA自基线的平均改变 log10拷贝 ml 耐药患者的生存率显著低于无耐药患者 76 维持病毒学应答的肝硬化患者生存时间明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者1 P 0 001 持续病毒抑制 YMDD突变 无病毒抑制 无疾病生存率 时序检验P 0 001N 59 1 DiMarcoVetal AntivirTher 2005 10 3 431 9 抗病毒耐药的挽救治疗1 1 庄辉 中国病毒病杂志2013 3 1 1 11 77 78 选药原则 代偿期肝硬化抗病毒治疗药物选择 干扰素抗病毒在代偿期肝硬化患者尚存有争议 选择干扰素时时应十分慎重 建议治疗前全面评估可能的风险 获益 除非有必要 宜从小剂量开始 根据患者耐受情况逐渐增加到预定治疗剂量1 核苷 酸 类似物药物的选择 应综合考虑可能的治疗获益 安全性风险 耐药风险和经济状况 以其获得最大的治疗获益 如条件许可 初始宜选用