有机合成中钯催化下的交叉偶联反应.doc

有机合成中钯催化下的交叉偶联反应2010年诺贝尔化学奖简介陈明华( 兴义师范学院化学生物系，贵州 兴义 562400)摘要: 介绍了2010年诺贝尔化学奖的科学背景，即“有机合成中钯催化下的交叉偶联反应”的产生、发展和应用，体现了有机化学已经发展成为一门艺术形式，在这个形式下，科学家们在试管里创造性的产生出不可思议的化学物质的过程。关键词: 钯催化剂； 交叉偶联反应；赫克反应；铃木反应；根岸反应Palladium-Catalyzed Cross Couplings in Organic SynthesisCHEN Ming-Hua(Department of Chemistry and Biological, Xingyi Normal College, Xingyi, Guizhou 562400)Abstract: This paper introduces scientific background of the Nobel Prize in Chemistry for 2010, its palladium-catalyzed cross couplings in organic synthesis. And this fack had been presents that “Organic chemistry has developed into an art form where scientists produce marvelous chemical creations in their test tubes”. Key words: palladium catalyst; cross-coupling reaction; heck reaction; suzuki reaction; negishi reaction2010年10月6日，瑞典皇家科学院决定授予美国特拉华大学(University of Delaware) 理查德-赫克(Richard F. Heck), 普渡大学(Purdue University)根岸荣一(Ei-ichi Negishi)和日本北海道大学(Hokkaido University)的铃木彰(Akira Suzuki)三位教授2010年的诺贝尔化学奖，以表彰他们在“有机合成中钯催化下的交叉偶联反应” 作出的贡献1。碳元素是构成生命的主要物质，这些物质是以C-C键（单键或双键）为基础，形成各种形式的碳胳化合物。人们要想制备新药物、新材料、生物分子和了解生命的过程，最先的方法就是合成一系列碳胳化合物。可见，以简单的有机原料为基础，通过化学反应合成更复杂的化合物（增长碳链），是十分重要的，这种重要性体现在过去历年授予的诺贝尔化学奖：格利雅试剂(Grignard reagent,) 维狄反应(Wittig reaction, 1979年)，烯烃的转位反应(Olefin metathesis, 2005年)1。作者简介： 陈明华（1966，3），男，兴义师范学院化学生物系教师，理学硕士，高级实验师、教授。主要研究方向：有机合成。1. 一般反应原理上世纪二十年代中期以来，过渡金属化合物在有机化学反应中扮演了重要的角色，这是因为过渡金属能够活化有机化合物，通过这种活化作用能够催化生成新的化学键。早期的研究是用钯氧化催化乙烯生成乙醛，在深入研究钯催化的羰基化的反应中，人们还知道钯能促使C-C单键的生成。钯作为催化剂的原理是：两分子的反应物通过形成两个钯碳键，碳被组装在钯原子上，这就使两个碳原子离得较近；靠近使两个碳原子进一步形成C-C单键。这种反应原理有两种类型，用方程式表示为反应1和21。 2. 赫克(Heck)在烯烃的交叉偶联反应中的开创性工作1968年以来，赫克发表了一系列的文章报导了用甲基或苯基钯的卤化物(RPdX)在室温下与烯烃反应，前者加到烯烃上消除钯后得到苯乙烯(反应式 3)1。随后，赫克对这个反应的催化剂做了修改，并提出了它的反应机理：反应开始，活泼的钯(0)催化剂与卤代烃发生被称为氧化加成的反应，在这步反应中，生成了RPdX，钯的氧化态形式上从(0)转化为()，也就意味着生成了Pd-C键；第二步，烯烃与钯配位，此时烯烃和R基团同时与钯连接，这样就使它们能够相互发生反应；第三步，R基团迁移到烯烃的碳原子上，而钯同时与烯烃的另一个碳原子相连，这一步称为迁移插入，结果生成了C-C键；第四步，R替换了底物烯烃上的一个氢原子，即通过消除烯烃的H得到了一个新的取代烯烃，同时还生成了HPdX，它随即失去HX得到Pd(0)，进入另一次催化循环（见图示1）1。图示1. 赫克反应的机理3. 根岸(Negishi)和铃木(Suzuki)反应3.1根岸(Negishi)发展了温和的交叉偶联反应上世纪四十年代以来，很多研究者在交叉偶联反应中涉及了催化剂量的镍、钴和铁盐催化格利雅试剂与卤代烃反应，还有尝试使用有机锂化合物，但是早期的这些反应试剂，受到某些反应物的官能团限制，产物还伴随着低的化学选择性，因此，交叉偶联反应中使用这些试剂不是最佳的选择。1976年，岸根开始对钯催化下，与卤代烃发生反应的高化学选择性的有机金属化合物进行了一系列的研究，1977年，有了突破性的进展，有机金属锌化合物能得到高收率的产物，而且反应条件温和而产物有较高的选择性，与使用格利雅试剂或金属锂化合物相比，能适应大范围的官能团，这种试剂成为偶联反应中的一种新方法，称为岸根反应(Negishis reaction)，见反应式41。3.2 铃木(Suzuki)发现了一个实用的方法1979年，铃木研究组在两篇文章中报导了有机硼化合物在碱的作用下，能与乙烯基或芳基卤化物在钯的催化作用下发生偶联反应，碱活化了有机硼试剂，形成的中间体促进了R从硼迁移到钯，这个反应后来被扩展到与烷基的反应。岸根当时也注意到这个反应，但他只是作为一个单独的例子在文章中提到。见反应式51。另外一个重大的发现，就是芳基硼酸也能发生这个反应，在后来的例子中发现活性更高而更弱的碱也能参与反应。稳定而亲核性较弱的硼试剂能使这个反应更实用，它无毒，在较温和的反应条件下进行，使它在制药工业中广为流行，被称为铃木反应。3.3根岸(Negishi)和铃木(Suzuki)反应的机理根岸和铃木反应反应各自发展了生成C-C单键的方法，其反应机理用图示2表示1。图示 2 岸根反应和铃木反应的机理反应的第一步与赫克反应相同；第二步，锌或硼上的R迁移到钯上，被称为反式金属取代，两个有机团（R, R）通过C-Pd键被加到钯原子上；第三步，R和R相互连接，形成了新的C-C单键，并从钯上解脱出来，Pd()到Pd(0)，这步被称为还原消除反应。这个机理被其他的科学家通过不同的途径证实。4. 交叉偶联反应的应用诺贝尔化学奖评委会把钯催化下的C-C单键生成的反应称为交叉偶联反应(cross-coupling reactions)，它包括了上述的赫克反应，岸根反应和铃木反应。该反应被广泛运用于合称合成天然产物和生物活性物质的主要分子结构，还被运用于工业化生产结构新颖的化合物和新药物。赫克反应已被运用于100多个天然产物和生物活性物质的合成，图示3是两个合成实例1。化合物Taxol生成了一个刚性的八元环，这是其他合成方法难以做到的。第二个例子发生了分子内的赫克反应，再经过几步反应生成吗啡结构骨架的生物活性分子。此外，还被用于合成甾体、潘木鳖碱和一些细胞毒素（抗癌药物）。图示 3 赫克反应在天然产物合成中的例子岸根反应和铃木反应也被频繁的用于合成天然产物，如来自于箭毒蛙科皮肤的毒素Pumiliotoxin A ，它的全合成是经过一步关键性的赫克反应(见图示 41)，金属有机物是烷基卤代锌。图示 4 岸根反应在合成Pumiliotoxin A中的例子高效的抗癌药物(+)-dynemicin A合成，经过一步赫克反应得到了高产率的产物（见图示 5）1。图示 5 赫克反应高效合成(+)-dynemicin A岸根反应和铃木反应在合成天然产物方面的可靠性被大量的文献报导，如果底物有敏感基团时，使用温和的金属有机物如锌和硼有机物成为必不可少的条件。交叉偶联反应还被用于大量的工业生产，如磺基脲除草剂Prosulforon 被工业化大量生产1，这个反应关键的一步是重氮盐生成芳基钯的中间体，再与极性的烯烃反应（见图示 6）。图示 6 工业化生产 Prosulforon的反应此外，工业化生产抗炎药奈普生(Naproxen)，抗哮喘药物舒利迭(Singulair)都是通过赫克反应合成的例子。图1是由交叉偶联反应工业化生产的精细化工产品的结