乳腺癌性激素受体与HER2.doc

乳腺癌性激素受体与HER2检测的意义及研究进展乳腺癌是与性激素相关的肿瘤之一，性激素介导的信号途径在乳腺癌的发生发展中起着重要的作用。随着雌激素受体的发现与功能的阐明，人们对性激素受体在乳腺癌发生发展中分子机制有了深刻的认识，并为乳腺癌的内分泌治疗奠定了基础 性激素受体 性激素受体属于甾体激素受体,是核受体超家族的成员 雌激素受体（ER-ER, ER） 孕激素受体（PR-PRA, PRB) 雄激素受体 ( AR)雌激素受体 ER有和两种亚型,由两个不同的基因编码组成, ER 和ER 的结构、功能存在差异,在乳腺癌的发生发展中发挥着不同作用雌激素受体的组织分布 ER：子宫、乳腺和肝脏组织中占优势 ER：睾丸、前列腺、卵巢等占优势 雌激素受体的组织分布 ER：子宫、乳腺和肝脏组织中占优势 ER：睾丸、前列腺、卵巢等占优势 ER在乳腺组织中的表达 正常乳腺组织大约有710的上皮细胞表达ER ER的表达随月经周期波动，表达水平随着年龄的增加而逐渐增加 从正常乳腺组织到普通性增生、不典型增生至原位癌的演进过程中ER的表达水平逐渐增加ER在乳腺组织中的表达 正常乳腺组织中大约有8085的上皮细胞表达ER ER表达水平不随月经周期变化 从正常乳腺组织到非典型增生、导管原位癌至浸润癌发展过程ER表达逐渐降低 ER抑制细胞的分裂增殖，对正常乳腺组织有保护作用正常乳腺上皮 雌激素ER-旁分泌-导管上皮增生ER -PR-细胞分化乳腺癌雄激素-芳香化酶-雌激素ER- c-Myc, cyclinD1-细胞过渡生长ER-：不产生“细胞分化”ER表达在乳腺癌中的临床意义（1）乳腺癌内分泌治疗敏感性的预测指标病例有效率 非选择性30% ER+/PR+50%75%; ER+/PR-28% ER-/PR+46% ER-/PR-10% ER水平愈高,内分泌治疗效果越明显ER在乳腺癌中表达的临床意义（2）预测乳腺癌患者预后 时间依赖性参数，短期随访与患者预后有关，长期随访其相关性逐渐降低，直至消失 ( 3 )肿瘤转移特性 ER+ 转移部位多在骨骼、皮肤或软组织 ER- 肺、肝和脑等内脏器官转移多见ER表达在乳腺癌中的临床意义 ER表达丧失是乳腺上皮细胞癌变的重要标志之一 ER表达与乳腺癌三苯氧胺耐药相关 是否能作为一个预后指标尚不清楚PR表达与乳腺癌 PR是独立的预后指标 ER+/PR 的乳腺癌过度表达 HER2 PTEN表达丧失与PR-有关 ER+/PR-乳腺癌对选择性雌激素受体调节剂治疗反应差，但对芳香化酶抑制剂的治疗较敏感。因此，PR可以作为临床上内分泌治疗选择的预测因子, 对ER(+)/PR(-)乳腺癌应采用芳香化酶抑制剂，或同时采用抑制生长因子受体的治疗方案PR丧失表达的分子机制 1. ER无功能 2. 血循环中雌激素水平降低 3. PR启动子甲基化 4. PR等位基因缺失 5. 生长因子通过(PI3K)/Akt/mTOR信号传导通路下调 PR的表达 （HER2性激素受体的检测方法 生化法 亲和组化法 免疫组化法 流式细胞仪技术乳腺癌ER、PR免疫组化染色结果判定标准阳性细胞百分比（%）级别判定 0 阴性1-9 弱阳性10-100 阳性激素受体检测的标准化 标本处理 抗原修复 设立对照 商品化试剂 严格操作规程-自动染色机ER阳性乳腺癌生物学行为不同乳腺癌分子病理学亚型 1. 腔型A-luminal A (ER+） 2. 腔型B,C-luminal B，C (ER+) 3. HER2过表达型-HER2 overexpressing 4. 正常乳腺样型-normal breast-like 5. 基底细胞样型-basal-like乳腺癌分子病理学亚型 ER阳性乳腺癌至少分为两型： 腔型A ： 预后好 腔型B,C： 预后差 基底细胞样型：占乳腺浸润性癌15%， BRCA1 携带者，ER(-),PR(-),HER2(-） ”triple negative”，预后差HER-2概况 HER-2: 又名C-erbB-2, Her-2/neu 人HER-2基因定位于17号染色体长臂2区1带（17q21） HER-2属于EGFR家族成员 原癌基因,具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体-表皮生长因子受体 2530%的乳腺癌HER-2基因的扩增/过度表达何谓HER2扩增和过度表达乳腺癌HER-2扩增/过度表达的临床意义HER-2是目前公认的乳腺癌重要的预后/预测因子 HER-2的过度表达与患者无病生存期和总生存期短相关, HER-2是肿瘤复发和总生存期的独立预后因素HER2阳性状态的患者无病生存期缩短HER2阳性患者的生存期比阴性者缩短一半以上转移性乳腺癌患者的中位生存期HER2 阳性8-10个月HER2 阴性17-22个月2) HER2状态可以预示肿瘤对常规治疗的反应 内分泌治疗 HER2阳性患者相对耐药 (PR-) CMF方案 HER2阳性患者相对耐药 蒽环类 对大剂量蒽环类相对敏感(A,E) 紫杉类药物 相对敏感(3)针对HER-2的特异性靶点的治疗 赫赛汀是目前唯一针对HER2受体的人源化单克隆抗体，为HER2阳性的病人提供了靶向性治疗.赫赛汀靶向HER2的人源化单抗具有高度亲和性、特异性用于治疗HER2阳性乳腺癌生存率提高达45%疗效改善生活质量提高HER2状态是选择赫赛汀的重要指标作用机制：1 抑制与细胞生长有关的信号传递2 导致ADCC(抗体依赖的细胞媒介而产生的细胞毒素的免疫反应) 3 抑制VEGF释放及肿瘤血管形成 4 增强乳腺癌细胞对化疗的敏感性, 诱导某些肿瘤细胞凋亡 检测乳腺癌中HER-2是否扩增及过度表达具有十分重要的意义!免疫组化法Immunohistochemistry(IHC) 免疫组织化学法原理Immunohistochemistry (