有机卤代反应中高效卤化试剂的应用及发展.doc

有机卤代反应中高效卤化试剂的应用及发展郑宾国 李雪辉 耿卫国 张磊 王乐夫(华南理工大学化学工程系，广州，510640)摘要：卤代反应是有机合成中的一类重要反应，选择合适的卤化试剂是实现该类反应的关键，也是目前研究的热点之一。本文对近年来在高效卤化试剂研究方面取得的进展进行了综述，具体阐述了这些卤化试剂的优点，同时指出了存在的问题，并展望了卤化试剂的发展趋势。关键词：有机卤代反应，卤化试剂 有机卤代反应是有机合成中的一类重要反应。通过卤代反应在分子中引入了卤素元素从而增强了分子的极性，由此可以通过卤素制备含有其它取代基的衍生物，并且，许多有机卤代物本身就是重要的中间体，可以用来直接合成染料、香料、医药等精细化学品。卤代化合物也是许多合成反应的起始原料，这些化合物大多易于从母体烃类通过卤素单质或其它卤化剂的取代以及加成反应制得。然而，这些传统的卤化剂，大多数是气体且有一定的危害性，给保存和利用都带来了不便，也不符合现代有机合成的发展趋势。为了使有机卤代反应满足绿色合成的要求，研究人员开辟出了许多新的合成途径，如用无毒、无害的化学品以及使用环境友好的反应原料等。在有机卤代反应中，化学工作者尝试最多的就是合适卤化剂的选择，并取得了一些成果，本文综述了近年来高效卤化剂的应用及发展。1. 卤化取代反应 卤化取代反应是合成卤代烷烃、卤代烯烃、卤代醛、卤代醚、卤代酮以及卤代芳烃的主要方法，对于不同的合成产品选用的卤化剂不尽相同，而同一种卤化剂有时只对某一类甚至是某一个反应有效。卤化反应中的氟化反应一般都是用金属氟化物作为氟化剂。碘代烃一般是通过卤代烃中的氯原子或溴原子的取代来合成的，通常要用碘化钾、碘化钠和二甲基甲酰胺作碘化剂。1.1 亚硫酰氯氯化剂亚硫酰氯又称氯化亚砜，它是一种常用的氯化剂，在有机合成中亚硫酰氯可使烷烃氯化、去羟基氯化、使活性甲基氯化以及P、Si、Ti等原子上的官能团氯化。同传统的氯化剂（氯气）相比，反应体系为液相、反应条件容易控制、产物的选择性好等方面是亚硫酰氯的优点，此外，亚硫酰氯作为氯化剂还能够直接取代羟基、金属原子上的卤素原子等，在许多情况下，亚硫酰氯是研究人员的首选氯化剂。用亚硫酰氯作氯化剂，二价钴为催化剂，在85下与己烷作用合成2-氯己烷,与传统的氯化剂（氯气）相比，此反应的产率比较高（85），选择性好1。一种合成-氯代磷酸酯的新方法是将亚硫酰氯与羟基磷酸酯反应（式1），不但可以有选择性地取代羟基，而且反应的条件温和、易于控制，-氯代磷酸酯的产率可达到812。 （1）在二甲基甲酰胺中，亚硫酰氯与烷基磺酸钠反应，生成了相应的氯化产物，该反应的特点是选择性、产率高3。亚硫酰氯作为氯化剂，可以取代钛原子上膦基（式2）。关于用氯气直接取代金属原子上的反应则选鲜有报道4。 （2）甄小丽等发现了一种合成氯代特戊酸酰氯的新方法，即以特戊酸为原料，在气相条件下与氯气发生位的取代反应，生成了氯代特戊酸，接着，在吡啶存在下与亚硫酰氯作用生成了氯代特戊酸酰氯，总收率为88.55，同传统的方法相比，此工艺不用惰性气体保护，且反应时间大大缩短。作为一种优良的氯化试剂，利用亚硫酰氯尚可进行一些特殊的反应。如以r-丁内酯、亚硫酰氯、异丙醇为原料，合成4-氯代丁酸异丙酯，其中亚硫酰氯与原料发生的是开环氯代6。亚硫酰氯作为一个常用的氯化剂，氯化选择性很高，反应中的副产物是二氧化硫，容易从反应物中分离出来，在工业生产中常用碱液进行吸收。如果用氯气、三氯化磷与生成的二氧化硫进行反应，又得到亚硫酰氯，可循环利用，这具有良好的应用发展前景。目前国内生产亚硫酰氯的厂家有十几家，总生产能力在1万吨/年左右，但产品质量不高，不能满足国内的需求，因此亚硫酰氯的合成与开发有深远的意义。1.2 N-溴代丁二酰亚胺溴化剂 N-溴代丁二酰亚胺(NBS)是溴代反应中最常用的试剂，采用这一试剂的反应被称为Wohl-Zieyler反应，一般认为，NBS在反应中只是连续稳定的提供低浓度的分子溴，并不直接提供溴自由基。NBS作溴化剂具有高选择性，反应时只进攻与双键、三键或苯环等相连接的氢原子，因此 NBS是烯丙基位或苄基位引入溴原子的首选溴化试剂。 在光照下，溶解于乙腈中的NBS可使邻甲基甲苯发生侧链甲基上的选择溴代反应(式3)，无光照下，则发生苯环上的选择溴代反应(式4)，此结果表明，环境因素（光）对NBS的溴代反应有很大的影响。在光照的情况下，芳烃侧链甲基的光溴化反应可以有选择地进行，且产物易于分离7。 （3） （4）以稀硫酸为介质，NBS与甲苯反应，得到邻、对代产物，该反应的速度较快，产率也比较高8。另外，NBS可与金属有机化合物发生反应，生成相应的溴化物(式5) 9。 （5）在温和的条件下，NBS可与芴、二苯甲烷和二（1-萘）甲烷等含有活泼亚甲基的多环芳烃进行了光化学反应，得到系列活泼的溴代中间体10。NBS还被用作光化学试剂，用于多环芳烃脱氢。NBS也可以作为酚类的溴化剂，即在DMF存在下，组成NBS-DMF系统，与酚发生取代反应。同传统的溴化三甲苄胺相比，NBS制备简单，价格便宜，此外NBS-DMF系统能够专一地单取代芳伯胺，并具有收率高、操作简便、通用性好等优点。NBS作为溴化剂的最大特点是不需引发剂就可以顺利进行反应，产物的收率很高，反应完成后，NBS转化为丁二酰亚胺，可以回收。因此，NBS作为溴化剂有着广泛的应用。1.3 N-氯代异丙胺氯化剂选择性好、操作简单是N-氯代异丙胺作为氯化剂的主要优点。N-氯代异丙胺在稀硫酸中可以发生如下反应（式6），其中单氯代产物的产率较高11。关于N-氯代异丙胺作为氯化剂的其它报道不多，因此用N-氯代异丙胺作为氯化剂也是化学工作者今后的研究热点之一。 （6）1.4 N-氯代丁二酰亚胺氯化剂N-氯代丁二酰亚胺（NCS）是一种重要的氯化剂，也是一种杀菌剂，易于纯化且稳定。研究表明，NCS能专一地取代脂肪酰氯的氢，生成N-氯代酸及衍生物。NCS主要用来合成医药、农药、香料以及染料的中间体，而N-氯代酸及衍生物是强力霉素、甲烯土霉素、炔诺酮以及16-次甲基地孕酮的合成原料。用NCS处理过的聚酯纤维，其对染料、粘合剂以及油墨的接受能力大大增强。NCS作为氯化剂能与醇发生取代反应(式7)12。在三氯甲烷中，NCS与含芳环化合物作用，氯原子可取代芳环上的氢原子（式8） 13。 （7） （8）NCS作为优良的氯化剂，国内已有厂家生产，但存在产品质量不高、产率低、原料成本高以及反应条件苛刻等缺点。最近报道了一种合成NCS的新工艺，即在30左右，经醋酸钠催化，丁二酰亚胺和液氯反应，一步合成NCS，产品质量好，产率高14。此工艺成熟，操作简便，这为NCS的大规模生产提供了可靠的依据。1.5 三甲基氯硅烷氯化剂三甲基氯硅烷一般用来保护有机化合物中的活泼氢原子，但最近有报道利用三甲基氯硅烷作为氯化试剂，并且具有反应条件温和、选择性好等特点。例如，在二甲基亚砜中，室温下，三甲基氯硅烷与伯醇、烯丙醇、叔醇等迅速发生醇羟基的取代反应 (式9)15。鉴于三甲基氯硅烷作为氯化剂所具有的优点，以及我国有机硅产业快速、健康的发展，作为氯化剂的三甲基氯硅烷将会有良好的发展前景。 （9） 卤化取代反应的种类很多，所利用的卤化试剂多种多样。除了上述的的卤化剂外，新近报道的卤化剂还有二溴二苯基膦、二溴化亚磷酸酯、过溴化吡啶和氢溴酸盐、三氯化三甲基苄基铵盐、N-溴代邻苯二甲酰亚铵、三氯甲烷磺酸溴以及卤素/二甲基硫醚的混合物等，这对有机卤代反应的发展起到了极大的推动作用。2 卤化加成反应烯烃、炔烃与含卤素化合物的加成是合成卤代烃的重要方法。传统上，利用卤素单质、卤化氢作为卤化剂来合成卤代烃，随着有机卤代加成反应的发展，一些反应条件温和的卤化试剂以及新的合成方法随之出现。2.1 氟氢化钾/四氟化硅氟化剂一般情况下，氟代烃都是由烯烃、炔烃与氟化氢反应制得。二氟氢钾/四氟化硅是最近报道的一种新的氟化剂，该氟化剂与环己烯作用，可用于合成1-氟环己烷，且反应条件温和、产率较高16。四氟化硅是湿法磷酸以及磷肥生产中的主要废气，用四氟化硅作为氟化试剂，则能变废为宝。此外，四氟化氙、二氟二乙酸铅也可用作烯烃氟化剂，但是选择性不太理想。2.2 四乙基三氯化铵氯化剂关于四乙基三氯化铵氯化剂的报道不多，但是，在某些特殊的反应里，却独具特点。例如，四乙基三氯化铵与炔烃发生加成反应，能使反应控制在烯烃阶段。因此，利用四乙基三氯化铵，可以用来制取氯代烯烃(式10)17。同氯气相比，具有反应工艺条件简单、易于控制、产率较高等优点。 （10）2.3 溴化钠、溴化钾溴化剂溴化钠、溴化钾是用途广泛的溴化物，主要用于照相、医药、染料以及合成香料等行业。作溴化剂，溴化钠、溴化钠实质上并不直接参与反应，而是在反应过程中先生成溴，再发生加成反应。在乙酸中，溴化钠/硼酸钠与1-庚炔反应生成了1,2-二溴庚烯，此反应是制取卤代烯的最有效的方法18。在过氧化氢以及钒酸铵存在下，溴化钾与3-羟基-1-辛烯反应，用于合成1,2-二溴-3-辛醇，该反应的温度适中，产率较高19。溴化钠、溴化钾是水蒸气法以及空气吹出法生产溴的附加产品，因此，溴化物作为新型的溴化剂将有广泛的应用2.4 次卤酸卤化剂次卤酸与烯烃的反应是制备卤醇的有效方法之一。次卤酸本身不稳定，易分解，但它的盐较稳定，通常将它制成次卤酸盐保存。反应中，加入一定量的卤酸盐和酸性物质，生成的次卤酸再与烯烃反应。在含有少量水的二氯甲烷中，次氯酸与多取代烯烃作用，生成的主要是烯丙基氯化物(式11) 20。 （11） 对于含有多个双键的化合物，次卤酸只与链端三取代双键作用，发生烯丙基重排，高产率的得到二级氯化物，而分子中的羟基、酯基、醛基、环氧基以及酮基均不受影响(式13) 21。次卤酸及其盐价廉易得，制备方便，反应条件温和，因而受到了人们的重视。随着对次卤酸反应特征的深入研究，必然会开拓出利用次卤酸及其盐的新反应，从而扩大它在有机合成中的应用。 （12）2.5 卤代卡宾卤化剂卤代卡宾又称为卤代碳烯，它是同一碳原子上消除两个原子或基团产生的活性中间体。卡宾作为一种缺电子基团，可以和烯烃的双键或炔烃的叁键发生加成反应，合成出环丙烷的衍生物。另外，卡宾可插入CH键中间生成一个多亚甲基的有机物，卤代卡宾在药物合成以及张力小环方面的重要价值，尤其是卤代卡宾与羰基的叶里德反应受到了人们的极大重视。卡宾中最常用的是二卤卡宾，它通常是用卤仿在非质子性溶液中与碱性物质作用来制备的，如果反应体系中有烯烃存在时，则当即生成二卤环丙烷。在相转移催化剂溴化十六烷基三甲铵存在下，洪彤彤22等用二氯卡宾作为氯化剂，与环己酮一步合成了-氯环己烷羧酸，产率可达55.7，该方法的特点是条件温和，产物容易分离和提纯。文献报道用二氯卡宾作为氯化剂，在相转移催化剂存在下合成了-氨基酸，与Strecker -氨基酸合成法、-卤代酸的氨解法以及丙二酸酯合成法相比，此法从原料到技术等方面都有很大优势23。目前，关于卤代卡宾的报道主要集中在对结构简单的醛、酮的反应机理的研究，而对其它复杂的酰卤、酰胺、酯类的了解尚不全面，对一些典型的结构（如醛、酮的芳基结构等）将如何影响与卡宾的反应途径也不大清楚。另外，对卤代卡宾的研究也只是限制在了某些部分，关于含氟的卡宾、一卤卡宾的报道较少。只有全面的了解卤代卡宾的反应特征之后，人们才能更加全面地揭示卡宾与缺电子不饱和体系的反应规律，并据此设计出新的反应以及扩大它在有机合成中的应用范围。3 结束语 有机卤代反应是合成新型农药、医药、香料以及染料的重要反应，而卤化剂作为这类反应的关键，也受到了人们的更多关注。现代卤化试剂除了满足反应时间短、创造价值高以及原子经济性外还有要满足环保的要求，因此高效、无毒无害的新型卤化试剂的发现仍是当前人们研究的热点之一。参考文献1 Strzalko T, Seyden-penne J, Wartski L, et al. 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