抗生素的合理使用新.ppt

浅谈抗菌药物及临床应用 1 一 概念 抗生素抗菌药物 2 抗菌药物 具有杀菌或抑菌活性 主要供全身应用的抗生素及化学合成药物 抗生素 来源于微生物并在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的产物 3 二 抗菌药分类及机制简介 4 天然 PG PV青霉素类半合成耐酶 MET OXA广谱 AMO PIP强有效抗革兰氏阴性杆菌青霉素一代 头孢唑啉 内酰胺类头孢菌素二代 头孢呋辛三代 头孢噻肟 曲松 哌酮 他啶四代 头孢匹罗头霉素类 头孢西丁非典型碳青霉烯类 亚胺培南0 内酰胺类单环类 氨曲南氧头孢烯类 噻吗灵与酶抑制剂的复合剂 一 内酰胺类 5 细菌细胞 PBPs 参予细菌细胞壁的合成 细胞膜 细胞壁 细胞浆 3 PBP PBP 4 5 1 2 细菌细胞壁的合成有赖于PBP 青霉素结合蛋白 的存在 5 6 7 青霉素结合蛋白PBP penicillin bindingprotein PBP 存在于细菌细胞内膜的能与 内酰胺类抗生素结合的蛋白质 4 8种 PBP1 3 细菌维持生命所必需 PBP1 影响细菌伸长 形成原生质球 PBP2 维持细菌形态 细菌变圆 PBP3 与细菌分裂繁殖有关 8 1 青霉素类 天然青霉素 1940年 耐酶青霉素 甲氧青霉素苯唑青霉素 广谱青霉素 氨苄青霉素 阿莫西林 替卡西林 哌拉西林 阿洛西林 抗革兰氏阴性杆菌青霉素福米西林 替莫西林 9 广谱青霉素类 哌拉西林 阿洛西林和美洛西林对革兰阴性杆菌的抗菌谱较氨苄西林为广 抗菌作用也增强 除对部分肠杆菌科细菌外 对铜绿假单胞菌亦有良好抗菌作用 适用于肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌所致的呼吸道感染 尿路感染 胆道感染 腹腔感染 皮肤软组织感染等 10 注意事项 无论采用何种给药途径 用青霉素类药物前必须详细询问患者有无青霉素类过敏史 其他药物过敏史及过敏性疾病史 并须先做青霉素皮肤试验 过敏性休克一旦发生 必须就地抢救 并立即给病人注射肾上腺素 并给予吸氧 应用升压药 肾上腺皮质激素等抗休克治疗 全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强 肌肉痉挛 抽搐 昏迷等中枢神经系统反应 青霉素脑病 此反应易出现于老年和肾功能减退患者 青霉素不用于鞘内注射 青霉素钾盐不可快速静脉注射 本类药物在碱性溶液中易失活 11 第一代头孢菌素类 头孢唑林 先锋5号 头孢拉定 先锋6号 头孢氨苄 先锋4号 口服 12 第二代头孢菌素类 头孢呋辛酯 西力欣 力复乐 头孢克洛 希克劳 可福乐 13 主要用于治疗甲氧西林敏感葡萄球菌 链球菌属 肺炎链球菌等革兰阳性球菌 以及流感嗜血杆菌 大肠埃希菌 奇异变形杆菌等中的敏感株所致的呼吸道感染 尿路感染 皮肤软组织感染 败血症 骨 关节感染和腹腔 盆腔感染 用于腹腔感染和盆腔感染时需与抗厌氧菌药合用 头孢呋辛尚可用于对磺胺药 青霉素或氨苄西林耐药的脑膜炎球菌 流感嗜血杆菌所致脑膜炎的治疗 也用于手术前预防用药 14 第三代头孢菌素 敏感菌排泄通道半衰期 头孢噻肟肠杆菌科 流感杆菌 淋球菌肾 90 1 3h 凯福隆 头孢他定绿脓杆菌 最强 肾 90 1 9h 复达欣 头孢哌酮绿脓杆菌胆道 70 2h 先锋必 头孢曲松流感杆菌 淋球菌 脑膜炎球菌肾 胆道6 9h 罗氏芬 15 第三代头孢菌素 促进巨噬细胞杀菌功能体内杀菌活性强于体外 细胞免疫 头孢地嗪 莫敌 头孢布烯 先力滕 一日单剂 0 4 口服PAE post antibioticeffect 16 适用于敏感肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌所致严重感染 如下呼吸道感染 败血症 腹腔感染 肾盂肾炎和复杂性尿路感染 盆腔炎性疾病 骨关节感染 复杂性皮肤软组织感染 中枢神经系统感染等 治疗腹腔 盆腔感染时需与抗厌氧菌药如甲硝唑合用 本类药物对化脓性链球菌 肺炎链球菌 甲氧西林敏感葡萄球菌所致的各种感染亦有效 但并非首选用药 头孢他啶 头孢哌酮尚可用于铜绿假单胞菌所致的各种感染 17 第四代头孢菌素类 头孢匹罗头孢吡肟 18 目前国内应用者为头孢吡肟 本药的抗菌谱和适应证与第三代头孢菌素同 尚可用于对第三代头孢菌素耐药而对其敏感的产气肠杆菌 阴沟肠杆菌 沙雷菌属等细菌感染 亦可用于中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗 19 头孢菌素类比较 第一代G 金葡菌 链球菌 肺炎球菌 不稳定部分G 流感杆菌 肺炎杆菌 抗菌谱 酶稳定性 第二代G G 稳定性 流感杆菌 肠杆菌属 枸橼酸杆菌 第三代G 抗菌谱拓宽 某些假单胞菌有效稳定G 第四代G G 稳定 20 3 与内酰胺酶抑制剂的复合剂3种 内酰胺酶抑制剂的区别抑酶目标他唑巴坦克拉维酸舒巴坦葡萄球菌产生青霉素酶 转移性 内酰胺酶 染色体介导头孢菌素酶 超广谱酶 ESBLs 21 3 与内酰胺酶抑制剂的合剂 药物比例主要针对致病菌 阿莫西林 克拉维酸 氨美丁 5 1 2 1流感杆菌 肺炎球菌卡他莫拉菌 金葡菌肠杆菌科 厌氧菌等 氨苄青霉素 舒巴坦 优立新 2 1同上 替卡西林 克拉维酸 特美丁 30 1 15 1肠杆菌科 铜绿假单胞菌 厌氧菌 哌拉西林 他唑巴坦 特治星 16 1 8 1同上 先锋必 舒巴坦 舒谱深 2 1 1 1同上 22 4 碳青酶烯类 泰能 亚胺培南 西司他丁 帕尼培南 克倍宁 美罗培南比阿培南 23 泰能 亚胺培南 G G 需氧菌及厌氧菌有极强活性对酶稳定大多院内难治性感染的耐药菌有效PAE较明显成人剂量每日2 3g 分2 3次VD 24 泰能 亚胺培南 对嗜麦芽窄食假单胞菌天然耐药有癫痫者禁用日用量 4g 引起中枢神经系症状 妊娠 新生儿慎用 25 碳青酶烯类适应证 多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染 包括由肺炎克雷伯菌 大肠埃希菌 阴沟肠杆菌 柠檬酸菌属 粘质沙雷菌等肠杆菌科细菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌属等细菌所致败血症 下呼吸道感染 肾盂肾炎和复杂性尿路感染 腹腔感染 盆腔感染等 用于铜绿假单胞菌所致感染时 需注意在疗程中某些菌株可出现耐药 脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者 病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的经验治疗 亚胺培南 西司他丁可能引起癫痫 肌阵挛 意识障碍等严重中枢神经系统不良反应 故不适用于治疗中枢神经系统感染 美罗培南 帕尼培南 倍他米隆则除上述适应证外 尚可用于年龄在3个月以上的细菌性脑膜炎患者 26 5 其它 内酰胺类 头霉素类 头孢西丁 头孢美唑 单环霉素类 氨曲南 27 二 多肽类 强效 窄谱杀菌剂耳 肾毒性突出仅适用于难治性MRSA MRSE 肠球菌去甲万古霉素 稳可信 多粘菌素B 替考拉宁 28 万古霉素和去甲万古霉素属糖肽类抗生素 去甲万古霉素的化学结构与万古霉素相近 抗菌谱和抗菌作用与万古霉素相仿 适应证1 万古霉素及去甲万古霉素适用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染 特别是甲氧西林耐药金葡菌 MRSA 或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS 肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染 也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染 粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染的患者 去甲万古霉素或万古霉素口服 可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎患者 29 利奈唑胺在某些方面稍优于万古霉素 利奈唑胺为人工合成的唑烷酮类抗生素 利奈唑胺在治疗革兰氏阳性菌血症方面的疗效与万古霉素相当 考虑到利奈唑胺较好的耐受性和较小的肾毒性 在治疗万古霉素耐药患者 重症患者 尤其合并肾功能不全时 可以考虑选用利奈唑胺替代万古霉素进行治疗万古霉素肾毒性最大 一般肾功能不全不推荐使用 替考拉宁肾毒性稍小些 但起效较慢 不利于危急的严重感染治疗 利奈唑胺为抑菌剂 对链球菌为杀菌 而且价格昂贵 治疗MRSA肾功能好或稍差应该是首选万古 30 三 氨基糖苷类 水溶性好 稳定抗菌谱广 PAE明显对厌氧菌天然耐药疗效 毒性指数低 肾毒性和耳毒性一般联合用药 特点 31 三 氨基糖苷类 链霉素 庆大霉素 卡那霉素 妥布霉素阿米卡星 丁胺卡那霉素 奈替米星 力确新 抑制蛋白质合成和释放 细菌细胞膜通透性 32 适应证 中 重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染 中 重度铜绿假单胞菌感染 治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的 内酰胺类或其他抗生素联合应用 严重葡萄球菌或肠球菌感染治疗的联合用药之一 非首选 链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病 鼠疫及布鲁菌病 后者的治疗需与其他药物联合应用 链霉素可用于结核病联合疗法 新霉素口服可用于结肠手术前准备 或局部用药 巴龙霉素可用于肠道隐孢子虫病 大观霉素仅适用于单纯性淋病 33 四 大环内酯及林可酰胺类 抗菌谱主要为需氧G G 菌 流感嗜血杆菌等 组织浓度 血药浓度 胞内 胞外对胞内繁殖病原体 支原体 军团菌等 有良效有PAE其他非抗感染作用 34 四 大环内酯及林可酰胺类 红霉素 交沙霉素 阿奇霉素 罗红霉素大多肝浓缩 由胆道排出作用于细菌核糖体50S亚单位 抑制蛋白质合成不宜与氯霉素 林可霉素合用 35 大环内酯适应证 1 红霉素 含琥乙红霉素 依托红霉素 乳糖酸红霉素 等沿用大环内酯类 1 作为青霉素过敏患者的替代药物 用于以下感染 溶血性链球菌 肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上 下呼吸道感染 敏感 溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎 白喉及白喉带菌者 2 军团菌病 3 衣原体属 支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染 4 其他 口腔感染 空肠弯曲菌肠炎 百日咳等 麦迪霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素及交沙霉素 主要用于革兰阳性菌所致呼吸道 皮肤软组织 眼耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者 2 大环内酯类新品种 除上述适应证外 阿奇霉素可用于军团菌病 阿奇霉素 克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染 与其他抗菌药物联合用于鸟分枝杆菌复合群感染的治疗及预防 克拉霉素与其他药物联合 可用于幽门螺杆菌感染 36 林可霉素和克林霉素 林可霉素类包括林可霉素及克林霉素 克林霉素的体外抗菌活性优于林可霉素 一 适应证林可霉素适用于敏感肺炎链球菌 其他链球菌属 肠球菌属除外 及甲氧西林敏感金葡菌所致的各种感染 克林霉素适用于厌氧菌 肺炎链球菌 其他链球菌属 肠球菌属除外 及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮肤软组织感染 并常与其他抗菌药物联合用于腹腔感染及盆腔感染 两者的静脉制剂可用于上述感染中的较重患者 37 五 喹诺酮类 口服吸收好 组织穿透力强 浓度高抗菌谱广 尤其对G 杆菌活力高衣原体 支原体 军团菌和结核分支杆菌等有效半衰期相对较长 PAE明显拮抗细菌DNA旋转酶 阻断DNA复制 38 喹诺酮类药物分类及作用 39 五 喹诺酮类 有些药物神经系统 肝 心脏传导系统等毒副反应较严重孕妇与儿童不宜使用 老年和肾功减退者减量不良药物相互作用 如血茶碱浓度增高对生态环境的影响 直接阻断DNA 随尿排除 存在问题 40 根据作用机理 抗菌药可分为四类 繁殖期杀菌剂如 内酰胺类 万古霉素与去甲万古霉素 磷霉素等 静止期杀菌剂如氨基糖苷类 多粘菌素等 快效抑菌剂如四环素类 大环内酯类 氯霉素类与林可霉素类 慢效抑菌剂如磺胺药 环丝氨酸等 第一 二类联合常可获协同作用 原因为第一类药物破坏了细菌的细胞壁 利于第二类联合药物进入胞内作用于靶位 第一类与第三类联合有发生拮抗的可能 因后者迅速抑制细菌生长使之处于静止状态 从而减弱前者的杀菌作用 临床上必须合用时 可间隔给药 使二组药物的峰浓度先后出现以减少拮抗的可能 第三 四类合用常获相加 第二 三类合用常呈相加或协同作用 41 磺胺类药 根据药代动力学特点和临床用途 本类药物可分为 1 口服易吸收可全身应用者 如磺胺甲噁唑 磺胺嘧啶 磺胺林 磺胺多辛 复方磺胺甲噁唑 磺胺甲噁唑与甲氧苄啶SMZ TMP 复方磺胺嘧啶 磺胺嘧啶与甲氧苄啶SD TMP 等 2 口服不易吸收者如柳氮磺吡啶 SASP 3 局部应用者 如磺胺嘧啶银 醋酸磺胺米隆 磺胺醋酰钠等 磺胺类药不宜用于A组溶血性链球菌所致扁桃体炎或咽炎以及立克次体病 支原体感染的治疗本类药物可引起脑性核黄疸 因此禁用于新生儿及2月龄以下婴儿 42 呋喃类抗菌药 国内临床应用的呋喃类药物包括呋喃妥因 呋喃唑酮和呋喃西林 在新生儿红细胞中缺乏葡萄糖 6 磷酸脱氢酶时应用呋喃妥因可发生溶血性贫血 故新生儿不宜应用 成人患者缺乏此酶者也不宜应用 43 甲硝唑 属于硝基咪唑类 其分子中的硝基在细胞内无氧环境中被还原成氨基 抑制DNA合成 从而发挥抗厌氧菌作 甲硝唑用于治疗肠道和肠外的阿米巴病 和皮肤利什曼病麦地那龙线虫感染等 奥硝唑主要治疗妇科病 替硝唑可以治疗败血症 骨髓炎 腹腔感染 盆腔感染 肺支气管感染 鼻窦炎 皮肤蜂窝组织炎 牙周炎等 替硝唑与甲硝唑相比 血药浓度高 脑脊液内浓度高 作用时间长 奥硝唑 ornidazole ONZ 是第三代硝基咪唑类抗生素 该类抗生素只针对厌氧菌感染 以及原虫 滴虫感染等 其作用机制是 使通过分子的硝基在无氧环境中还原成氨基 或通过自由基的形成 使受体螺旋组织结构断裂 阻断其转录复制而衰亡 过去这类感染一直使用甲硝唑 替硝唑防治 奥硝唑引入临床后 研究人员发现 与替硝唑 甲硝唑等硝基咪唑类药物相比 该品抗感染优势更为明显 这是因为 奥硝唑药效持续时间长 其血浆消除半衰期为14 4小时 高于甲硝唑的8 4小时和替硝唑的12 7小时 可减少患者服药次数 方便使用 致突变和致畸作用低于甲硝唑与替硝唑 在抗厌氧菌感染方面 奥硝唑的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度均小于甲硝唑和替硝唑 疗效优于甲硝唑和替硝唑 局部用药疗效好于甲硝唑和替硝唑 44 肾功能减退时抗菌药物的应用 某些药理特点突出的抗菌药却具有一定的肾毒性 凡是肾功能减退者易于感染 大多数的抗菌药主要经肾排泄 这些都显示肾功能减退者的抗菌药物如何合理应用十分重要 合理用药的原则 根据患者肾功能损害程度 药物的肾毒性 主要排泄途径 感染严重程度 药敏结果 是否血透或腹透等因素综合决定抗菌药的品种与剂量 避免使用肾毒性药物 必须使用时应严格调整剂量 采用延长间期法调整剂量时 血药浓度波动大 可能影响疗效 减量法或减量与延长间期结合较妥当 实行血药浓度监测个体化给药是应用毒性明显的药物的安全有效方法 药物选择根据致病菌的种类 尽量选择表3中前二组药物 45 第一组药物大多对肾脏无明显毒性 且主要经肝胆系统排泄 或在体内代谢 或经肾与肝脏双途径排泄 在患者肾功能轻度损害时 可仍给常规剂量 当属中度以上损害时剂量略减少或延长间期 第二组药物大多无明显肾毒性或具轻度肾毒性 主要经肾排泄 根据肾功能损害程度适当调整剂量 第三组药物都具明显的肾毒性 且主要经肾脏排泄 故选用须慎重 当适应证明确必须选用时 应按肾功能损害程度严格调整剂量 有条件的可作血药浓度监测 实行个体化给药 第四组药物具不同类型的明显毒性反应 肾功能不全者不宜应用 46 肝功能减退时抗菌药物的应用 目前临床上常规应用的肝功能检验结果并不能确切反映肝脏对药物代谢和排泄的能力 因此对肝功能减退者应用抗菌药尚无较精确的剂量调整方法 总的来说 肝功能减退者应避免使用或慎用具肝毒性 或主要在肝内代谢 经肝胆系统排泄 且血药浓度显著增高的抗菌药 避免使用的药物包括四环素类 红霉素酯化物 氯霉素类 利福平 两性霉素B等 林可霉素类减量使用 异烟肼 磺胺药 酮康唑 咪康唑及氟胞嘧啶必要时可慎用 能以正常剂量用于肝功能减退者的药物有某些青霉素类与头孢菌素类 氨基糖苷类 万古霉素 多粘菌素 某些氟喹诺酮类与磷霉素等 广谱青霉素类的剂量应减少 肝 肾功能同时减退者在应用青霉素和头孢菌素类时也应予减量 47 抗菌药物在老年人中的应用 老年人抗菌药的药理特点 肾功能生理性减退 一般35岁以后每增1岁其内生肌酐清除率约下降1ml min 药物的清除半减期延长 血药浓度比正常人高 故用药剂量需按肾功能减退程度调整 老年人的血肌酐值不能正确反映其肾功能状态 特别是超过442 mol L 5mg dl 时更突出 老年人的肝脏对抗菌药的代谢 灭活和清除功能降低 体液量减少 脂肪组织中的药物浓度高 血清白蛋白减少 游离药物浓度较高 总之 老年人的血药浓度偏高 易造成药物过量 易发生毒性反应 48 抗菌药物在新生儿中的应用 新生儿抗菌药的药理特点 体内酶系统不成熟 影响药物代谢灭活 肾功能发育不全 经肾排泄的药物清除减缓 血浆白蛋白与药物结合能力低 游离药物浓度高 胞外液容量大 药物清除相对缓慢 清除半减期延长 这些因素大多使血药浓度增高 毒性反应增多 抗菌治疗原则 宜选用安全有效的杀菌剂如青霉素类 头孢菌素等 剂量应按体重计算 新生儿的药动学过程随日龄而变化 故应按日龄调整剂量与用药方案 避免使用毒性明显的药物如氨基糖苷类 氯霉素 多粘菌素 万古霉素 呋喃类 四环素类 磺胺药等 必须应用时 应作血药浓度监测 氟喹诺酮类不宜选用 避免肌注给药 49 抗菌药物在孕妇中的应用 妊娠期抗菌药的药理特点 血浆容量大 药物分布容积增加 血药浓度较妊娠前为低 故剂量应略高于常规量 对某些药物的毒性作用较敏感 如四环素和红霉素酯化物易致肝毒性 氯霉素 四环素类 磺胺药 TMP 呋喃类 氟喹诺酮类 红霉素酯化物 氨基糖苷类 万古霉素 异烟肼等易透过胎盘 对胎儿产生不良反应 抗菌治疗原则 妊娠期可安全选用的药物有青霉素类 内酰胺酶抑制剂 头孢菌素类 大环内酯类 除酯化物外 磷霉素等 林可霉素类慎用 妊娠期避免使用的有四环素类 红霉素酯化物 氨基糖苷类 异烟肼 氟喹诺酮类 万古霉素 呋喃类 磺胺 某些抗病毒药等 妊娠早期避免应用的有氯霉素 磺胺药等 某些品种在权衡利弊后可谨慎使用 如氨基糖苷类 万古霉素 氟康唑 氟胞嘧啶 异烟肼等 必要时可作血药浓度监测 指导原则 参照美国FDA的分类 列表阐明孕期应用各种抗菌药的危险性分级 50 抗菌药物在哺乳妇女中的应用 在乳汁中药物浓度高 且对乳儿有影响的品种有磺胺药 TMP 四环素类 氨基糖苷类等 故乳妇应用时应暂停哺乳 青霉素类与头孢菌素类在乳汁中的浓度低 口服吸收率不高 对乳儿安全 但 指导原则 规定哺乳期患者应用任何抗菌药物时 均宜暂停哺乳 51 六 抗真菌类 机制是直接损伤真菌的细胞膜 使其通透性发生改变两性霉素B 氟康唑 52 开发中的抗真菌药三唑类 普沙康唑 posaconazole SCH56592 伊曲康唑结构类似物 对念珠菌 新型隐球菌 曲霉菌等有较好的活性 穿透血脑屏障 拉夫康唑 ravuconazole BMS 207147 Eisai公司开发 对耐氟康唑的白念 克柔等有较高的活性 优于氟康唑 伊曲康唑 53 七 抗病毒药 抗病毒药无环鸟苷 丙氧鸟苷拉米夫定 阿糖腺苷 干扰素抗艾滋病药 1 NRTI AZT ddI ddc 3TC d4T ABC2 NNRTI Nevirapine Delavirdine 地拉韦啶 Efavirenz 依非韦伦 施多宁 3 PI Idinavir 茚地那韦 Ritonavir 利托那韦 Saquinavir 沙奎那韦 Nelfinavir 奈非那韦 54 抗生素的不良反应1 皮疹2 血象的变化3 肝功能损伤4 肾功能损伤5 药物热6 软骨发育受影响7 过敏性休克抗生素引起的副作用过敏反应神经系统反应对造血系统影响对肾功能的影响对肝功能损害胃肠道反应 55 临床一般如何选用抗菌素 一些特殊感染如化脓性脑膜炎 流脑可用大剂量青霉素G 对胆道感染者可选用氧哌嗪青霉素或头孢哌酮 对绿脓杆菌感染 特别是有免疫功能低下的原发病者 即可用头孢他啶3 4g d 对真菌感染如是念珠菌感染首选氟糠唑 菌血症或败血症者要用联合2 3种抗生素且剂量稍大 常用的是B内酰胺类加氨基糖甙类 但要警惕抗生素不是万能的 一旦有脓肿或细菌性赘生物形成 必需引流或手术切除赘生物 单用抗生素无法控制感染 对感染者用抗生素后仍然高热不退 除了考虑换抗生素外 应想到药物热 56 抗菌药物及作用机制 57 抗菌药物的活性分类 抑菌剂 杀菌剂 浓度依赖性 杀菌剂 时间依赖性 氯霉素 氨基糖苷类 青霉素类 大环内酯类 氟喹诺酮类 头孢菌素类 磺胺药 甲硝唑 其他 内酰胺类 四环素类 万古霉素 58 三 抗菌药物后效应 PAE 较满意PAE 中等度PAE 氨基糖苷类喹诺酮类 碳青霉稀类大环内酯类林可霉素第四代头孢万古霉素 59 60 联合用药指征 病因不明的严重感染 多见于原有基础病者 为白血病化疗后粒细胞缺乏伴高热等 单一抗生素不能控制的严重感染 如心内膜炎 革兰氏阴性杆菌败血症等 如铜绿假单孢菌 单一抗生素不能控制的混合感染 如肠穿孔并化脓性腹膜炎 长期用药 细菌有产生耐药可能者 如结核病 61 四 细菌耐药 全球性难题 1920 1960年G 菌葡萄球菌链球菌1960 1970年G 菌铜绿假单胞等70年代末 今G G 菌MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRE耐万古霉素肠球菌PRP耐青霉素肺炎链球菌ESBLs超广谱 内酰胺酶 G AmpC诱导性 内酰胺酶 G 62 一 院内感染致病菌构成 全国9城市13家三甲医院 李家泰 中国细菌耐药监测研究 中华医学杂志 2001年1月 63 二 细菌耐药的机制 产生灭活酶或钝化酶 内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶 乙酰转移酶 磷酸转移酶 核苷转移酶 红霉素酯化酶 64 65 二 细菌耐药的机制 改变细胞膜通透性 使抗生素渗透障碍 G 杆菌对青霉素有天然屏障作用 66 二 细菌耐药的机制 改变抗生素的作用靶位 PBPs与抗生素的亲和力降低或合成新PBPs 核糖体蛋白亚基或DNA旋转酶发生突变 67 二 细菌耐药的机制 主动泵出机制 68 1 MRSA MRSE MSSA MRSA MethicillinResistantStaphylococcusAureus耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSE MethicillinresistantStaphylococcusEpidermidis耐甲氧西林表皮葡萄球菌MSSA MethicillinSensitiveStaphylococcusAureus对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 69 金葡菌的耐药变迁 PSSAPRSAMSSAMRSAVSSAVRSA 1940年 194350 198590 197525 200160 2002年 5 甲氧西林敏感金葡菌 万古霉素敏感金葡菌 70 MRSA 发病率逐年升高广泛流行多重耐药难以控制 71 MRSA耐药机制 与细菌产生一种低亲和力青霉素结合蛋白有关 PBP2a或PBP2 72 73 74 产ESBLs菌株的耐药特点 ESBLs能分解氧亚氨基类抗生素如 三代头孢 头孢噻肟 头孢他啶 头孢哌酮 头孢曲松 四代头孢以及单环酰胺类的氨曲南产ESBLs菌株对酶抑制剂复合药 头孢西丁部分敏感几乎所有产ESBLs菌株对IMP敏感 75 AmpC 内酰胺酶 1 往往在抗生素治疗过程中诱导产生 并有可能选择出持续过度产生AmpC 内酰胺酶的多重耐药株 2 第三代头孢菌素是这些酶的弱诱导剂 但具有选择多重耐药株的作用 3 所有 内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶 相反 克拉维酸是强诱导剂 76 AmpC 内酰胺酶 4 产生AmpC 内酰胺酶的多重耐药株不仅对第三代头孢菌素耐药 而且对 内酰胺类抗生素 酶抑制剂复合物也耐药 目前大约30 50 肠杆菌属 弗劳地枸橼酸菌 沙雷氏菌等高产I型AmpC酶5 碳青霉烯类抗生素对AmpC酶高度稳定 四代头孢有效 77 五 抗菌药的合理使用 1 应用适应证确定的细菌或真菌感染 避免 保驾 2 药物选择和配伍 敏感 活力强 耐药特点 避免同类作用机制药连用 避免快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂合用 78 五 抗菌药的合理使用 3 设计给药方案和剂量血半衰期 PAE 杀菌作用特点 多数 内酰胺类最好给药每6 8h一次 氨基糖苷类全日一次静滴 耳肾毒性低 喹诺酮类多12h给药一次药物毒性作用与血药浓度 79 五 抗菌药的合理使用 致病菌明确 致病菌不明确依据感染部位 重症感染全面覆盖原则 重症耐药菌感染降阶梯治疗策略 4 具体方案病原学治疗起始经验治疗 80 青霉素头孢霉素 1 2 新喹诺酮类大环内酯类 肺炎球菌 嗜血杆菌 大肠 肺克 绿脓杆菌 厌氧菌 支原体等 嗜麦芽菌 病原菌 头孢菌素喹诺酮类大环内酯 2 3代头孢氨基糖苷酶抑剂合剂 复达兴 特治星 先锋必特美丁 哌拉西林 青霉素 复合甲硝唑林可霉素碳青酶烯四代喹诺酮 大环内酯利副平喹诺酮类 喹诺酮类磺胺类酶抑剂合剂如特美丁 81 82 83 84 1 MRSA MRSE治疗原则 首选万古霉素 稳可信 机制 抑制细菌细胞壁的合成 改变细菌细胞膜的通透性 阻碍细菌RNA的合成 85 稳可信 经验性治疗 86 2 ESBLs治疗原则 对严重感染 首选碳青霉烯类 亚胺培南 病情稳定后改药 根据药敏结果选用氨基糖甙类 阿米卡星 庆大霉素 喹诺酮类 环丙沙星 但喹诺酮类抗生素在国内的滥用 已使其敏感性降至50 左右 87 2 ESBLs治疗原则 可选用含酶抑制剂的抗生素复合制剂 但对高产酶株 同时产生AmpC酶菌株 酶抑制剂疗效不好可用头霉素 头孢西丁 头孢替坦 但可导致对其他类抗生素的耐药性避免使用青霉素及三代头孢类抗生素 88 3 AmpC治疗原则 对严重感染 首选碳青霉烯类 亚胺培南 四代头孢菌素病情稳定后改药 根据药敏结果选用氨基糖甙类 阿米卡星 庆大霉素 喹诺酮类 环丙沙星 89 3 AmpC治疗原则 可用头霉素 头孢西丁 头孢替坦 避免使用三代头孢类及酶抑制剂复合制剂 90 91 4 降阶梯治疗策略 院内重症感染起始经验治疗的适当策略 92 降阶梯治疗策略的特性 是抗感染的经验性治疗方案 具有如下两个特性 开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致病菌随后 48 72小时 根据微生物学检查结果调整抗生素的使用 使之更有针对性 93 降阶梯治疗策略的临床意义 防止病情迅速恶化根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗生素 又可防止细菌产生耐药 并降低费用 94 降阶梯治疗策略的适用人群 有可能产生耐药可能的患者如 有既往抗生素治疗史 有侵袭性操作 长期住院 95 降阶梯治疗策略的适用人群 具有高危死亡风险的患者如 老年人 免疫功能低下宿主 合并多脏器衰竭者及有休克表现者 96 降阶梯治疗的药物选择 对于ESBLs 头孢菌素并不是经验治疗的好选择 其中头孢匹罗的治疗失败率和三代头孢一样高对于产AmpC酶的肠杆菌科细菌 头孢菌素和酶抑制剂复合制剂的治疗失败率也非常高有关肠杆菌同时产生ESBLs的报道也越来越多 因此 头孢吡肟也不是治疗肠杆菌的最佳选择 97 降阶梯治疗的药物选择 亚胺培南是降阶梯治疗的最佳选择 98 五 抗菌药的合理使用 5 疗程 用药72h内不宜频繁换药 停药指征 99 6 注意的几个环节 尽早作出病原菌诊断菌群交替和二重感染联合应用抗厌氧菌药物疗效的正确判断毒副反应抗生素相关性腹泻 100 101 单环类 102 主要品种为氨曲南 其抗菌谱窄 对肠杆菌科细菌 流感杆菌 气单胞菌属 淋球菌等具良好抗菌作用 但不动杆菌属 产碱杆菌和各种厌氧菌对本品的敏感性差 对酶稳定 可透过血脑屏障 毒性低微 对青霉素或头孢菌素过敏者可慎用该品 适用于严重的革兰阴性菌感染 对粒细胞减少等免疫缺陷者感染均可获良好疗效 合并革兰阳性菌或厌氧菌感染时 需与克林霉素等抗菌药联合应用 103 为什么危险生命感染抗感染治疗疗效不佳 抗生素滥用致使耐药菌株产生 如MRSA VER抗生素治疗后内毒素释放炎症瀑布反应 指需要通过外科手术处理的感染性疾病以及发生在创 这种炎症递质作用于靶细胞后还可导致更多级别的新的递质产生 从而形成炎症递质 瀑布 反应 其结果可能导致低血压 休克 微循环障碍 细胞营养失调等一系列反应 内在基因缺陷促炎症细胞因子 TNF IL 1 与抗炎症细胞因子 IL 10等 失衡学说 104 严重肠杆菌感染 避免使用 代头孢菌素肠杆菌具有编码广谱头孢菌素酶的基因 暴露于头孢菌素后其活性显著增高 代头孢虽对这一基因诱导作用差 但具有良好的致突变作用 很少细菌就能表达大量头孢菌素酶头孢菌素治疗肠杆菌菌血症20 以上无效可选药物 泰能 喹诺酮类 TMP SMX和氨基糖甙类药物 105 抗菌药物的联合应用要有明确指征 单一药物可有效治疗的感染 不需联合用药 仅在下列情况时有指征联合用药 106 1 原菌尚未查明的严重感染 包括免疫缺陷者的严重感染 2 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及