（有机化学专业论文）几种昆虫信息素和大环二萜天然产物的不对称合成研究.pdf

原创性声明 本人郑重声明 本人所呈交的学位论文 是在导师的指导 下独立进行研究所取得的成果 学位论文中凡引用他人已经发 表或未发表的成果 数据 观点等 均已明确注明出处 除文 中已经注明引用的内容外 不包含任何其他个人或集体已经发 表或撰写过的科研成果 对本文的研究成果做出重要贡献的个 人和集体 均已在文中以明确方式标明 本声明的法律责任由本人承担 论文作者签名 毖墨i日期 丝盟 2 关于学位论文使用授权的声明 本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品 知 识产权归属兰州大学 本人完全了解兰州大学有关保存 使 用学位论文的规定 同意学校保存或向国家有关部门或机构 送交论文的纸质版和电子版 允许论文被查阅和借阅 本人 授权兰州大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有 关数据库进行检索 可以采用任何复制手段保存和汇编本学 位论文 本人离校后发表 使用学位论文或与该论文直接相 关的学术论文或成果时 第一署名单位仍然为兰州大学 保密论文在解密后应遵守此规定 论文作者签名 琢出 导师签名 孙彬兰州大学博士学位论丈 中文摘要 本论文工作以四种昆虫信息素的不对称合成以及西松烷型大环二萜类天然产 物 m e t h y le e m b r a 一1 3 7 1 1 t e t r a e n e 1 6 c a r b o x y n a t e 的不对称全合成为主要研究 对象 同时对l 脯氨酸催化的环丁酮与各种醛的不对称a l d o l 反应进行了研究 全文共包括以下三个部分 一 四种昆虫信息素的不对称合成研究 l 以环戊酮及十一醛为原料 分别完成了昆虫信息素 一 s r 6 一6 一a e e t o x y h e x a d e c a n 一5 o l i d e 5 回 h e x a d e e a n o l i d e 的不对称全合成 同时 对 7 r 8 印 d i s p a r l u r e 的不对称合成进行了初步研究 关键反应包括l 脯氪 酸催化不对称a l d o l 反应及b a e y e r v i l l i g e r 氧化反应 其特点是利用l 脯氨酸 催化不对称a l d o l 反应构建天然产物的两个手性中心 2 对l 脯氨酸催化的环丁酮和各种醛的不对称a l d o l 反应进行了一定研究 并对 m u r i e a t a c i n 的合成进行初步研究 二 西松烷型二萜类天然产物的首次不对称合成研究 西松烷型大环二萜类化合物是一类结构新颖复杂并具有显著生物活性的天 然产物 以香叶醇为起始原料 经十三步反应完成了 m e t h y l c e r e b r a 一1 3 7 11 t e t r a e n e 1 6 e n r b o x y n a t e 的首次不对称合成研究 并确定其手性中心 的绝对构型为1 5 r 关键步骤是低价钛诱导的分子内醛酮二羰基的偶合烯化反应 三 昆虫信息素合成进展 1 9 9 0 2 0 0 4 年 综述了1 9 9 0 年到2 0 0 4 年问昆虫信息素的合成进展 内容涉及烯键构筑和手性 中心建立两个方面 主要有机硼化物反应 s h a r p l e s s 不对称反应 r c m 反应 生 物选择性立体催化反应以及其他不对称反应 本论文共完成两种昆虫信息紊的合成 一种西松烷型二萜天然产物的全合成 孙彬兰州是学博士擘位论丈 并且发展了l 一脯氨酸催化环丁酮的不对称a l d o l 反应 并对两种昆虫信息素的合成 进行了初步研究 实验发现 l 脯氨酸催化环酮的不对称a l d o l 反应以叫h 产物为 主 并为有五元环 六元环内酯结构的天然产物的骨架建立提供了一条简便易行 e e 值较高的方法 全文共涉及6 5 个化合物的合成 其中3 0 个为首次报道的新化 合物 它们的结构均由i r m s n m r 证实 关键词 昆虫信息素 l 脯氨酸 a l d o l 反应 b a e y e r v i l l i g e r 氧化反应 6 a c e t o x y h e x a d e c a n 5 一o l i d e 西松烷型大环二萜 不对称全合成 孙彬兰州大学博士学位论文 a b s t r a c t t h i st h e s i sm a i n l ya i m sa tt h es t u d i e so nt h es y n t h e s e so fs e v e r a ln a t u r a li n s e c t a t t r a c t a n t p h e r o m o n e a n dt h e a s y m m e t r i cs y n t h e s e s o f 一m e t h y l c e m b r a 1 3 7 1 1 t e t r a e n e 1 6 c a r b o x y n a t e an a t u r a l l y o c c u r r i n g c e m b r a n e t y p e m a c r o c y c l i cd i t e r p e n e i s o l a t e df r o m s i n u l a r i a m a y i w e a l s oe x t e n d e d t h e l p r o l i n e c a t a l y z e da s y m m e t r i cd i r e c ta t d o lr e a c t i o n st ot h ec y e l o b u t a n o n e t h i st h e s i sc o n s i s t so f t h ef o l l o w i n gt h r e ep a r t s p a r tha s y m m e t r i c s y n t h e s e s o fs e v e r a ln a t u r a li n s e c ta t t r a c t a n t p h e r o m o n e s t h en a t u r a li n s e c ta t t r a c t a n t p h e r o m o n e 5 r 6 s 一6 一a c e t o x y h e x a d e c a n 一5 o l i d e a n d 日 一k p r o l i n e 夕 苫 s c h e m e4 2 4 的反合成分析 通过上述反合成分析 我们希望通过l 脯氨酸催化环丁酮与十三醛的a l d o l 反应来完成侧链部分和环丁酮部分的连接 然后通过b a y e r v i l l i g e r 氧化 m i t s u n o b u 反应获得所需立体构型 二 结果与讨论 一方面 没有文献报道环丁酮的不对称a l d o l 反应 另一方面 文献报道环 庚酮不发生该反应 5 因此 我们考虑环丁酮的环张力是否影响该反应的发生 该合成策略能否实现 首先需要以下两个关键步骤的能否有效实施 2 6 a 1 w a k i s m m u m o s s a i l o l y m e d 乱m k a m g i d k ja m c h e m e 1 9 7 4 9 6 7 8 4 2 b k e i n a n e s i n m sc s i n h a b a g c h i a w a n g z m z h a n g x l s h a r p l e s s k b t e t r a h e d r o n l e f t 1 9 9 2 6 4 1 i c k a n g sk k i m ys l i m j s k i m s gt e t t z l d r o n l e t t 1 9 9 1 3 2 3 6 3a n dm f e r e n c e sc i t e dt h e r e i n 2 7 r i c s c r mj k o z l o w s k i j e w o o d k v m a cl a u i g i i l i n j l t e t r a h e d r o n h 1 9 9 1 3 2 1 1 3 7 孙彬兰州大学博士学位论文 1 l 一脯氨酸催化环丁酮的不对称a l d o l 反应及其s y n l a n t i 选择性 2 m i t s u n o b u 反应及苯甲酰保护基的脱除 为此 我们首先以环丙基甲醇1 6 为原料合成环丁酮1 7 继而考察l 一脯氨酸 催化环丁酮的不对称a l d o l 反应及其s y n a n t i 选择性 所设计的合成路线如下 陟夕l 8 o 迎姑 船 s c h e m e4 3 l 脯氨酸催化环丁酮的a l d o l 反应 我们考察了各种醛与环丁酮的a l d o l 反应 结果如下表所示 表5 醛与环丁酮的反应情况 刊 彬兰州大学博士学位论文 8 人天 扩人只 扩 uu 2 02 1 结论 1 l 脯氨酸催化环丁酮和醛的不对称a l d o l 反应研究 实验表明 l 一脯氨酸催化下 各种醛和环丁酮能够发生不对称a l d o l 反应 但普遍收率较低 只有对硝基苯甲醛 例5 得到较理想的收率 原因之一可能 在于环丁酮难以制各 所以我们实验过程中 环丁酮以化学计量加入 而不作为 溶剂加入 反应产物的e p 值正在检测中 2 4 的合成研究 我们以十三醛2 2 与环丁酮1 7 的a l d o l 反应主产物1 8 a 为原料 首先经 b a c y c r v i l l i g c r 氧化得到反式二醇2 3 后经m i t s u n o b u 差向异构化得到顺式产物 2 4 经脱苯甲酰保护基得到4 十三醛2 2 的合成是以十一醛6 为原料 经w i t t i g 反应 l i a i h 4 还原酯基和双键得到十三醇2 l 氧化得到十三醛 八八八 八h 上 c 0 2 e i l 一 2 1 毗o h 一 2 2 j 一 一 屿船 c 灿邓 q 8o e c 一 如 t 一c 灿协o b z 1 口b 1 8 0 h 2 3 2 4 轧川如 相关工作正在展开 4 s c h e m e 4 4 4 的合成 孙蟛兰州大学博士学位论文 第三章实验部分 试剂与仪器 熔点用熔点用显微熔点仪测定 温度计未校正 i r 用f t 一1 7 0 s x 型仪测定 液体样品用涂膜法 固体样品用f i l m 压片法 h n m r c n m r 用b r u k e r a c 一8 0 或b r u k e r a c 4 0 0 型仪测定 t m s 为内标 溶剂为c d c l 3 m s 用h p5 9 8 8 型仪 测定 除特殊说明外为ei 源 7 0e v h r m s 用b r u k e r d a l t o n i c sa p e xi i4 7 e 傅 立叶变换高分辨质谱仪测定 采用e s i 方法 旋光用p e r k i n e l m e r3 4 1 旋光仪测 定 光源n a d 线 温度2 0 g c 用g c 9 a 型仪测定 所使用的毛细管长5 0 米 所使用的溶剂在使用前均经过重新蒸馏 所使用的无水溶剂均是按标准法处 理获得的 所使用的硅胶 1 0 0 2 0 0 目 2 0 0 3 0 0 目及g f 2 5 4 均为烟台海洋化 工厂所生产 十一醛6 的制各 一 炅 7 1 4 v 7 1 4 u 5 2g 3 0m m 0 1 十一醇5 1 0gp c c 1 0g 柱层析硅胶 1 0 0 2 0 0 目 于1 0 0m l c h 2 c 1 2 中室温下搅拌2h 反应完全后经短硅胶柱过滤 乙醚洗涤 蒸除溶剂后 直接用硅胶柱层析纯化 石油醚 乙酸乙酯 1 6 1 得产物4 9g 产率9 5 h n m r 3 0 0m h z c d c l 3 jo 8 6 t j 2 6 6h z 3h m e 1 2 3 b r s 2 h 1 3 4 2 3 8 m 2 2 h 9 7 5 s lh c h o 2 1 羟基十一烷基 环戊酮 6 帕趟幽帕飚 5 1g 3 0 m m 0 1 6 1 0 3g 9 m m 0 1 l 脯氨酸 5 m l 环戊酮7 于2 0 m l c h c l 3 中室温下搅拌2 4 小时 反应混合物用乙醚萃取 有机层分别用饱和n a h c 0 3 溶 液 水 饱和食盐水洗涤 干燥 蒸除溶剂 粗产物用硅胶柱层析纯化 石油醚 乙酸乙酯 4 1 v v 得到5 1g8 a r fo 5 0 a n d0 9 98 b r f 0 4 5 总收率为 8 0 光学纯的8 a 的e e 值为9 6 由手性液相色谱测定c h i r a l p a ka d h 柱 环 一 孙彬兰州夫学博士学位论文 己烷 异丙醇 9 5 5 2 7 5n m 8 a d 3 3 5p0 7 c h c l 3 i r f i l m 3 4 4 8 2 9 5 6 2 9 2 5 2 8 5 4 1 7 3 4 1 6 4 2 c m l 1 hn m r 3 0 0m h z c d c l 3 do 8 6 t j 6 6h z 3h m e 1 2 3c o t s 2 h 1 3 牛 2 3 8 m 2 2h 3 6 5 3 6 9 d r 6 6h z 五 3h z lh c h o h cn m r 7 5i v i h z c d c l 3 d1 4 1 2 0 5 2 2 6 2 4 7 2 6 7 2 9 3 2 9 6 5c 3 1 9 3 5 1 3 8 4 5 3 8 7 2 1 2 2 4 2 e l m sr e z 2 5 4 m 1 6 2 3 6 m 十 h 2 0 3 5 1 5 2 m 0 5 h l 0 0 2 3 5 h r m s e s l c a l e d f o r c j 6 h 3 0 0 2 n a m n a 2 7 7 2 1 3 8 f o u n d2 7 7 2 1 4 1 8 b n d 3 6 9 c1 0 5 c h c l 3 i r f i l m 3 4 4 8 2 9 5 6 2 9 2 5 2 8 5 4 1 7 3 4 1 6 4 2e m hn m r 3 0 0m h z c d c l 3 do 8 3 t 6 6h z 3h m e 1 2 3 b r s 2 h 1 3 7 2 2 8 m 2 2h 4 0 2 4 0 4 d t 6 6l l z 以 3 lh c o h cn m r 7 5m h z c i x 1 3 d1 4 1 2 0 6 2 2 8 2 6 0 2 9 3 2 9 6 5c 3 1 8 3 4 8 3 9 1 5 4 4 6 9 5 2 2 1 7 e i m sm z 2 5 4 m 1 6 2 3 6 m 十 h 2 0 1 3 1 5 2 m 0 5 h i 0 0 2 3 5 h r m s e s i c a l c d f o rc 1 6 h 3 0 0 2 n a m n a 2 7 7 2 1 3 8 f o u n d2 7 7 2 1 4 1 2 砷 2 1 乙酰氧基十一烷基 环戊酮9 叱怼一 怼 将8 a 2 5 4 m g lm m 0 1 溶于1m l 毗啶 再加入1m l 乙酸酐 1 0 m g d m a p 室温下搅拌0 5 小时 反应混合物用乙醚萃取 o 有机层用水洗涤 干燥 蒸除溶 剂后用硅胶柱层析分离 石油醚 乙酸乙酯 1 6 1 v v 以1 0 0 n 的收率得到产 物 d 4 2 0po 8 0 c h c l 3 i r f i l m 1 7 3 5 1 2 5 6c m hn m r 3 0 0i v h z c d c l 3 占0 8 2 1 6 6h z 3h m e 1 2 1 b r s 2 2h 1 9 4 s 3h c h a c o 1 5 0 2 3 0 m 2h 5 1 6 5 2 1 m 1h c h o a e cn m r 7 5m h z c d c l 3 d1 4 1 2 0 6 2 0 9 2 2 6 2 4 3 2 5 4 2 5 5 2 5 6 2 5 8 2 6 3 2 9 3 2 9 4 2 9 5 31 9 3 2 7 3 8 7 5 1 7 7 2 2 1 7 0 1 2 1 8 1 e i m sm z 2 9 6 m 2 3 6 m o a c 8 0 h r m s e s i c a l c d f o rc 1 8 h 3 2 0 3 n a m n a 3 1 9 2 2 4 4 f o u n d3 1 9 2 2 5 0 5 r 6 町 6 羟基十六烷基 5 一内酯l o 孙彬兰州走学博士学位论文 怒 姚静 将8 a 2 5 4m g l m m 0 1 溶于1 5m l 无水c h 2 c 1 2 加入无水n a h c 0 3 5 0 4m g 6 m m 0 1 m c p b a 1 0 4g 6 m m 0 1 反应混台物在室温下搅拌4 小时 再用乙醚 萃取 有机层分别用饱和n a h c 0 3 溶液 水 饱和食盐水洗涤 干燥 蒸除溶剂 粗产物用硅胶柱层析纯化 石油醚 乙酸乙酯 2 1 v v 得产物2 2 0m g 收率为 8 2 m p 6 6 5 6 8 c d 11 0 c1 5 0 c h c l 3 i r f i l m 3 4 4 0 2 9 2 0 2 8 5 0c i n 1 1 h n m r 3 0 0m h z c d c l 3 do 8 7 t j 6 3h z 3h m e 1 3 3 b r s 1 8h c h 2 9 1 4 9 1 9 4 m 4h 2 4 2 2 6 1 m 2h 3 5 2 3 5 8 m 1h c h o h 4 1 3 0 1 8 m 1 h c h o c o cn m r 7 5m l l z c d c l 3 j1 4 0 1 8 3 2 0 8 2 2 6 2 4 1 2 5 4 2 9 3 2 9 5 6 x c 3 i 8 3 2 6 3 4 0 7 3 3 8 3 3 1 7 1 7 e i m sr e z 2 5 2 m l h 2 0 0 1 2 1 0 0 m 如c i i h 2 2 l o o h r m s e s i e a l o d f o rc 1 6 h 3 0 0 3 n h 4 m n h 4 2 8 8 2 5 3 3 f o u n d2 8 8 2 5 3 8 2 固 2 b 一叔丁基二甲基硅氧基十一烷基l 环戊酮1 1 怒一 0 c 下 将8 a 2 5 4 m g 1 m m 0 1 溶于0 5 m l d m f 中 加入眯唑0 7 0 m g 2 5 m m 0 1 和t b d m s c i 1 6 5m g 1 1m m 0 1 反应混合物在室温下搅拌4 小时 用乙 醚萃取 有机层用水洗涤 干燥 蒸除溶荆后用硅胶柱层析分离 石油醚 乙酸 乙酯 1 6 l v v 定量得到产物 田d 4 9 0 c1 7 0 c h c l 3 i r f i l m 1 7 4 0 1 2 5 0g m 1 1 h n m r 3 0 0 m i i z c d c l 3 60 0 2 s 3h m e 0 0 5 s 3h m e o 8 3 s 9h t b u o 8 8 t j 6 6h z 3h m e 1 2 2 b r s 2 2h 1 3 3 1 2 3 3 m 2h 3 9 7 3 9 9 m 1h c h o t b s cn m r 7 5m h z c i x 3 1 3 d 4 8 4 6 1 4 0 1 8 0 2 0 8 2 2 6 2 4 7 2 5 1 2 5 5 2 5 6 2 5 8 2 6 3 2 9 0 2 9 3 2 9 5 3 1 9 3 3 7 3 6 0 3 9 6 5 4 5 7 2 2 2 1 8 1 e i m sm z 3 6 7 一l 0 3 5 3 m 十一m e 1 0 9 3 1 l m 一b u 1 0 0 h r m s e s i c a l c d f o r c 2 2 h 4 4 0 2 s i h m h 3 6 9 3 18 3 f o u n d3 6 9 318 4 孙彬兰州大学博士学位论文 5 r 6 s 一6 一乙酰氧基一十六烷基 5 一内酯1 怒 批静 将7 2 9 6m g lm m 0 1 n a h c o s 5 0 4m g 6m m 0 1 埘 c p b a 1 0 4g 6m m 0 1 溶于1 5m l 无水c h 2 c 1 2 中 室温下搅拌4 小时 有机层分别用饱和n a h c 0 3 溶 液 水 饱和食盐水洗涤 干燥 蒸除溶剂 粗产物用硅胶柱层析纯化 石油醚 乙酸乙酯 2 l v v 得到2 6 5m g 化合物1 收率为8 5 9 h o a e c o 1 了 一 1 了 将8 2 7 0 m g lm m 0 1 lm l 乙酸酐 lm l 吡啶 1 0 m g d m a p 混和 室温 下搅拌0 5 小时 反应混合物用乙醚萃取 有机层用水 饱和食盐水洗涤 干燥 蒸除溶剂后用硅胶柱层析分离纯化 以1 0 0 收率得到无色油状物物1 1 1 d 3 6 9 c1 0 5 c h c l s i r f i l m 1 7 4 5c m 1 h n m r 3 0 0 m h z c d c i s d 0 8 8 t j 6 8h z 3h m e l l o 1 9 8 m 2 2h 2 0 8 s 3h c h s c o 2 3 m 2 h 4 3 2 4 3 8 m lh c h o a e 4 9 9 9 m 1h c h o c 0 n m r 7 5m h z c d c b j1 4 0 1 8 3 2 0 9 2 2 6 2 4 0 2 5 3 2 9 5 2 9 2 6 x c 2 9 9 3 1 8 7 3 8 7 9 8 1 7 0 7 1 7 1 0 e l m sm z 3 1 2 m 1 6 2 6 9 m a c 1 3 2 5 2 m e o h 3 2 9 9 m l a c o c h c j o h 2 1 1 0 0 h r m s e s i c a l e d f o rc 1 s h s 2 0 咐ao 矿 n a 3 3 5 2 1 9 3 f o u n d3 3 5 2 1 9 2 5 十六酸内酯2 o h h z l y 了 完全干燥的5 0m l 圆底烧瓶内加入n a h 1 1 0 m g 3 0m m o l 6 0 分散于矿物 油中 惰气保护下加入用干燥的5m l t h f 洗涤后溶于1 0m l t h f 中 冷却到0 o c 将1 0 1 3 5m g 0 5m m 0 1 的5m lt h f 溶液加入n a h 的t h f 溶液中 搅拌 3 0m i n 通入于燥c s 2 5 0 m l 反应物升至室温再搅拌3 0m i n 加入m e l 1 0 0 m l 1 0m i n 后用t l c 检查原料是否完全反应 反应物用饱和n h 4 c i 2 0m e 淬 灭 用乙醚萃取两次 合并有机层并干燥 过滤 蒸除溶剂后得到2 2 0m g 油状 粗产品 3 7 孙彬兰州大学博士学位论丈 上述油状物溶于1 5m l 干燥甲苯 惰气保护下加入三丁基氯化锡 o 5 6m l 2 1m m 0 1 回流 加入a i b n 反应冷至室温 蒸除溶剂后直接进行硅胶柱层析 h e x a n e e t o a c 4 1 得到8 6 m g 纯的目标产物1 两步收率为5 4 a i d 一3 5 5 c1 6 0 t h f 1 hn m r c d c l 3 3 0 0m h z 蠡0 8 8 1 j 4 8h z 3h 1 1 0 2 1 2 m 2 4h 2 2 0 2 6 4 m 2h 3 9 3 4 4 l m lh cn m r c d c l 3 7 5m h z d 1 4 0 1 8 5 2 2 6 2 4 9 2 7 8 2 9 3 2 9 4 一2 9 6 6 x c 3 1 8 3 5 8 8 0 5 1 7 1 o i r f i l m v 1 7 4 1 1 2 3 5 1 1 7 0 1 1 2 0c m 1 m s 7 0e v m 饵 2 5 5 m 1 1 1 h r m sc a l c df o rc 1 6 1 1 3 0 0 2 n a2 7 7 2 1 3 8 f o u n d2 7 7 2 1 4 4 十二 2 烯 酸乙酯2 0 o 儿h y 哈o 1 6 2 5 0m l 圆底烧瓶中加入1 3 3g 3 0m m 0 1 溴代乙氧羰基亚甲基三苯基鳞和8 0 m l 无水t h f 氮气保护下加入1 5m l 丁基锂 2 0n 3 0m m 0 1 室温下搅拌3 0 m i n 回流下反应2h 冷至 7 8 c 加入十一醛6 5 9 4g 3 0m m 0 1 的5m l 皿 溶液 反应3h 逐渐升至室温 t l c 检测至反应完全 反应物用乙酸乙酯萃取 用饱和亚硫酸氢钠溶液 水 饱和食盐水洗涤 干燥 过滤蒸除溶剂 硅胶柱层 折得产物4 8 9 产率7 0 1 h n m r 3 0 0 m h z c d c l 3 j 0 8 8 t j 6 8 h z 6 h m e 1 2 6 1 3 l m 2 2h 1 4 3 t 2h c h 2 c h 2 c h 3 2 1 8 m 2h 4 1 1 9 q 2 h o c h 2 c i 1 3 5 8 i q lh c h c h 2 6 9 8 q lh c c o cn m r 7 5m h z c d c l 3 d1 4 1 1 4 2 2 2 7 2 8 0 2 9 1 2 9 3 2 9 5 2 0 3 1 9 3 2 2 6 0 1 1 2 1 2 1 4 9 6 6 7 4 十三醇2 l o h 1 v 一 2 2 4g1 6 1 0m m 0 1 溶于7 0m l t h f 中 分批加入l i a l l 山 0 3 8g l lm m 0 1 室温下搅拌lh 回流2 h 冷至室温 加入少量水萃取反应 乙醚萃取 干燥 蒸除溶剂 得化合物1 9 4g 产率9 7 1 h n m r 3 0 0 m h z c d c l 3 d0 8 8 t 6 6 h z 3 h m e 1 2 6 b r s 1 8 h 1 6 3 m 2 h 2 3 5 m 2 h 孙彬兰州大学博士学位论文 十三醛1 7 o h o j 飞广 以h 4 1g 2 0m m 0 1 2 1 1 0gp c c 1 0 g 柱层析硅胶于1 0 0m l c h 2 c 1 2 中室温下搅 拌2h 反应完全后过滤 乙醚洗涤 蒸除溶剂后直接用硅胶柱层析纯化 石油醚 乙酸乙酯 1 6 1 得产物4 0g 产率9 8 1 hn m r 3 0 0l v i h z c d c l 3 d0 8 6 t j 2 6 6 h z 3 h m e 1 2 3 b r s l s h 1 3 4 2 3 8 m 2 h 1 6 2 m 2 h 9 7 5 s 1h c h o cn m r 7 5m h z c d c l 3 d1 4 1 2 2 7 2 4 7 2 9 0 2 9 2 2 9 5 5 c 3 1 9 3 4 1 1 8 0 2 环 酮1 7 陟c 删一矿 矽 将水 2 5 0m l 浓盐酸 4 8m l 0 5 5m 0 1 环丙基甲醇1 6 4 9 5g 0 6 5m 0 1 的混和物装入圆底烧瓶中 回流1 0 0m i n 冷却 加入固体n a o h n a h c 0 3 中 和至中性 用乙醚萃取三次 合并醚层 干燥 蒸除溶剂所得的残留物直接用于 下一步反应 三颈瓶中加入浓盐酸 4 8m l 0 5 5m 0 1 水 2 0 0m l 二水合草酸 4 4 0g 3 5m 0 1 机械搅拌1 5m i n 用冰盐浴冷却 保持体系温度在1 0 1 5 c 之间 在 1 5 2h 之内滴完c r 0 3 1 6 2g 1 6 2t 0 0 1 的水溶液 2 5 0m l 0 c 下搅拌1h 升 至室温 继续搅拌至没有气体放出 反应物用c h 2 c 1 2 2 0 0m l 萃取3 次 合并 有机层 用少量无水k 2 c 0 3 和无水m g s 0 4 干燥 过滤 蒸馏得无色液体环丁酮 1 5g 纯度为8 0 g c b p 9 2 9 4 3 1 i t 9 8 9 9 c 2 羟基 4 硝基 苯基 甲基 环丁酮1 9 飞 d v o ho d 吖o h o 1 5g 1 0 r e t 0 0 1 对硝基苯甲醛 0 3 5 9 0 m m 0 1 l 脯氨酸 1 5 m l 环丁酮于1 0 m l 无水c h c l 3 中室温下搅拌2 4 小时 反应混合物用乙醚萃取 有机层分别用 饱和n a h c 0 3 溶液 水 饱和食盐水洗涤 干燥 蒸除溶剂 粗产物用硅胶柱层 审峨 孙彬兰州大学博士学位论文 析纯化 石油醚 乙酸乙酯 4 1 v v 得到1 6 5ga 产率7 5 1 9 a1 hn m r 3 0 0m h z c d c l 3 61 8 8 2 o o r n lh 2 1 7 2 2 6 m lh 2 8 8 3 0 8 m 2h 3 6 6 3 7 2 m lh 5 3 0 d j 23 6h z 1h 7 5 4f d 8 8h z 2 h 8 2 0 d d 8 8 h z 2 h 1 9 b1 hn m r 3 0 0m h z c d c l 3 1 9 1 9 7 m 1h 2 0 8 2 1 4 m 1h 2 9 卜3 1 3 m 2h 3 6 1 3 6 5 m lh 5 0 0 d 7 5h z lh 7 5 6 d d 28 8 h z 2 1 4 8 2 i d 8 8 h z 2 h 孙彬兰州大学博士学位论文 第二部分西松烷型大环二萜类天然产物的 不对称合成研究 第一章西松烷型大环二萜类天然产物的合成概况 西松烷 c e m b r a n e 型大环二萜类化合物是一类结构新颖复杂并具有显著 生物活性的天然产物 其基本骨架 1 是由四个异戊二烯单元构成 具有一个 十四元碳环和三个对称分布的甲基与一个异丙基 g pf 一一 巴 h o 1 2 0 l s c h e m e1 西松烷型大环二萜的结构 1 9 6 2 年 d a u b e n l 和k o b a y a s h 2 采用光谱分析和化学降解等方法几乎同时 报道了第一个从松脂中分离得到的烃类大环二萜天然产物c e m b r e n e 2 自此 之后 大量的西松烷型化合物先后从松脂3 烟草 陆地动物4 及海洋生物体中 分离得到5 其中以烟草和软珊瑚最富含有此类化合物 1 9 9 3 年 l e o n e 等人 分离得到了一种相当复杂的双大环二萜 3 6 d a u b e n wg t h i e s s e n we r e s a i c h br za m c h c m s o o 1 9 6 2 8 4 2 0 1 5 2 k o b a y e s h i h 二a k i y o s h s b u l l c h e m 瓤j a p a n 1 9 6 2 3 5 1 0 4 4 a r o b e r t d l r o w l a n d r l d 吕c h 删 1 9 位 2 3 9 8 9 p a t i l v d n a y a k v r d c v s t e t m l d m n 1 9 7 3 2 9 c k o s h i k s a i t o f k a w a s h i m a n d g r i c b i 0 1 c h e m 1 9 8 6 5 0 1 9 1 7 d w a h l b m g i f o r s b l o w i c e u n d a b e r g j zo r g c h e m 1 9 8 5 孤4 5 2 7 c w a h l b e r g i e h u n d am e n z e l l c r a c t a c h e m s c a n d 1 9 9 0 4 4 5 0 4 oi m m e r h p o l o n s l c y j t o u b i a n a r a n h d t e t r a h e d r o n 1 9 6 5 2 1 2 mg t o u b i a n a 凡 t o u b i a r a m j m c p h a l l a 1 m i l l e r r w t o 一 k zc h e m s o cp e r k i n t r a o 儿1 9 7 6 1 8 8 l 4 m o o r e b r n a t u r e 1 9 6 6 2 1 1 7 4 6 b b i r c h a j b r a i n m w v c o r r i e 2 e m o o r e b p 上c h e m s o c 础i nt r a n s l 2 2 6 5 4 5 a r o d r i g e e z a d t e t r a h e d r o n 1 9 9 4 5 7 1 f a u l k n e r d z n a t p m d 船p 2 0 0 0 t 7 b l e o r i e p a 1 b o w d e n b e n o l j n m ip 刚 1 9 9 3 5 6 5 2 1 孙彬兰州大学博士学位论文 s c h e m e 2 m e t h y n c o s a r t o t u a t e 的结构 西松烷型大环二萜类化合物不仅分布广泛 种类繁多 且结构新颖复杂 带有多种官能团 并具有复杂的立体化学 如下图所示化合物4 8 7 8 9 1 0 a 婶秽 o d 矗f l c u l a t o l i d e 旧 l o d 0 p a y 哪a 州p j a a a f i l sa1 8 j s c h e m e3 几种西松烷型大环二萜的结构 更引人注目的是 此类化台物大多具有显著和广谱的生物活性 截止目 前 人们分离鉴定的二百多种此类化合物中 已有几十种被证明有明显的生 物活性1 2 如s i n u l a r i n 9 是具有细胞毒活性和良好的抗菌生物活性 1 4 d e o x y c r a s s i n 1 0 则表现出显著地抗肿瘤活性1 5 i s o l o b o p h y t o l i d e 1 1 有消 7 r o d r i g e e z a d s h j y p n a lp r o d 2 0 6 3 1 5 4 8 5 d u b c y w a n g s k c h u n g s g c h o u g c d a i c f n a t p r o d 2 0 0 1 6 4 i n p r e s s 9 u c h i o y e g u e h s k m a m o o j n a k a y a m a m h a s e tt e t m h e d m n 如m l 朔5 2 玩4 4 8 7 1 0 y a m a d a k r y u k m i y a m o t o t h i g u c h i 尼 n a t p r o d 1 9 9 7 6 以7 9 8 i i 酬g l m ad s h i i g b l u i n g sd o r gc h e m 1 9 9 8 6 3 4 4 2 5 g r e e n l a n d gj b o w d e n be d u s t c 饥研 1 9 9 4 4 7 2 0 1 3 1 3 a a m d t b e r g j e e t a l d c t a c h e m s c a n c l 1 9 9 0 4 4 8 1 4 b o l s s o n e f a d u n dam e t a l d c t ac 概 s c a n d 1 9 9 1 4 5 9 2 1 4 w e i h e n n e r a j m a t s o n j a h o s s a i n m b v a n d e r h e l v n d t e t r a h e d r o n l e t t 1 9 7 7 1 8 2 9 2 3 15 r o d r i g u e z a d m a r t i n e z n e x p e r i e n t i a 1 9 9 3 4 9 1 7 9 孙彬兰州大学博士学位论文 炎作用 a s p e r d i o l0 2 是 种神经过敏毒素 且具有明显地抗肿瘤活性 l o b o h e d l i o l i d e 1 3 是一种植物生长调节剂伯且具有抗爱滋病毒活性1 9 而 1 3 1 4 b i s e p i j e u n i c i n 1 4 可用作治疗鼻咽癌2 0 等 霹 ohoo 移海 蝌 vl r 鼢 海 a s p e r d t o l 1 砷l 0 h o h 酣 o d e 1 毋1 3 1 4 b i s e p i j c u n i t l n 1 舢 s c h e m e4 几种西松烷型大环二萜的结构 由于这类化合物结构新颖 立体化学复杂 在自然界中含量微少 且大 多具有不同的生物活性 因此 探索其立体选择性全合成方法 特别是不对 称全合成是一项极具挑战性和重要学术意义的研究热点 如何建立独特的十 四元碳环的环化方法成为全合成的焦点和难点 自1 9 7 5 年d a u b e n 2 通过对分子内的双烯丙基溴进行镍催化偶联首次完成 了c e m b r e n e 2 的全合成以来 k a t 0 2 2 l t 0 2 3 m a r s h a l l s t i l l 2 5 t i u s 2 6 w e n d e r 1 6 m a r s h a l l j a k a r a s l j c o q h l a n m j o r g c h e m 1 9 8 2 4 l6 9 9 w e i n h e i m e r a j 二m a t s o n j a v a n d e r h e l m d p o l i n g m t e t r a h e d r o n l e t t 1 9 7 7 1 8 1 2 9 5 u c h i o y t o y o t a j n o z a k i h n a k a y u m e m n i s h i s o n o y h t t a r a h e d r o n l e t t 1 9 7 7 1 8 4 0 8 9 1 9 r a s h i d m a g u s t a f s o n k r b o y d m r n a t p r o d 2 0 0 0 6 3 5 3 1 2 0 w e i n h e i m e r a j c h a n g c wj m a l s o n 1a f o r n c h ec h e mo r g n a t u r s t 1 9 7 9 3 6 3 4 0 2 1 d a u o e n w g b e a s l o y g h b r o d h u r s t m d m u l l e r b p e p p a r d d j p e s n e l l e p s u t 廿 c 卅c h e m s o c 1 9 7 5 9 7 4 9 7 3 a k a t o 一 k o b a y e s h i 工 k u m a g i t k i t a h a r a y 劬f c o m m u n 1 9 7 6 疋3 6 5 b k a t o 一 y e n c c k o b 目t y e s h i 一 k i t e h a m yc m e 厶眦 1 9 7 6 1 1 9 1 c k a t o t s u z u k i m t a k a y a h a s h i m k i t a h a r a y c h e m l e f t 1 9 7 7 4 6 5 d k i t a h a r a y k a t o t k o b a y a s h i 一c h e m 厶舭 1 9 7 6 2 1 9 e k a t o 工 a o k l m t o y a m e y u y e h a r a lt e t m h e d m nl e f t 1 9 8 3 2 4 2 2 6 7 2 3 a k o d a m a m m a t s u k i y i r e s 1 l t r a h e d r o n f f i o 1 5 3 0 6 5 b k o d a m a m k m a t h h i t l t o s t e t r a h e d r o n 1 蚰2 2 j 51 7 5 2 4 丑 m a r s h a l l j a j e n s o n m d e h o 甄b s o e g c h e m 1 9 8 6 5 5 4 3 1 6 b m a r s h a l l 工a a n d r e w s r c l e b i o l a l o r g c h e m 1 9 8 7 5 2 2 3 7 8 c m a r s h a l l j a r o b i n s o n e d l c b r c t o n j 上西瞢c h e r a 1 9 9 0 5 5 2 2 7 s t i l l w c m o b i l i o d j o r g c h e l n 1 9 8 3 拈 4 7 8 5 孙彬兰州大学博士学住论文 p a t t e n d e n m c m u r r y p a q u e t t e 3 0 和t a b o r 3 1 等研究小组都对此类天然产物做 了全合成报导 总结前人经验 我们不难看出 此类天然产物全合成的关键 在于 1