烟酸类药物在调脂治疗中应用的专家共识.doc

大量的循证医学证据显示他汀类药物有效降低胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，显著降低了不同胆固醇水平和心血管病危险人群的冠心病发病率、死亡率。然而，他汀类药物相关指标试验显示，降低LDL-C仅使非致死性心肌梗死和冠心病死亡减少30，使用他汀类药物的患者仍存在再次发生冠脉事件的危险。近年来的流行病学证据显示TG、HDL-C、Lp（a）是心血管疾病的重要危险因素，其中HDL-C的降低日益受到重视。临床及流行病学研究显示，HDL-C水平与冠心病的危险呈负相关，HDL-C水平每增加1mg/dl（0.026mmol/L），心血管事件降低2-3%。随着年龄的增长，HDL-C对心血管危险的预测力增加，并可能超过LDL-C。 因此，升高HDL-C具有重要的临床价值。改善生活方式，如控制饮食、减轻体重和增加体力活动有助于升高HDL-C。在现有的调脂药物中，烟酸和贝特类药物均可增加HDL-C，其中烟酸疗效更为显著。虽然部分他汀类药物有轻度增加HDL-C的作用，但大剂量他汀治疗并不能使HDL-C进一步增加，甚至有降低HDL-C的作用。因此，对HDL-C降低的患者，他汀类药物不具优势。20世纪50年代中期烟酸作为调脂药物使用，由于烟酸的副作用较大，患者难以耐受，其临床应用受到限制。近年来，随着烟酸类药物剂型的改进和烟酸衍生物的出现，烟酸类药物因具有增加HDL-C 和降低甘油三酯的作用重新受到关注。根据现有的国内外临床试验证据以及专家的临床经验，对烟酸类药物的调脂作用及地位进行评估并达成专家共识，旨在指导临床医生正确使用烟酸类药物，充分发挥烟酸类药物在调脂治疗中的优势。一、烟酸类药物的调脂作用 烟酸类药物具有广谱的调脂作用，可作为单一或联合治疗用药，用于高甘油三酯血症和混合性高脂血症患者，在HDL-C降低或合并TG增高时尤为适用。烟酸最早作为B族维生素用作营养添加剂。大剂量的烟酸则具有明显调脂作用。目前认为烟酸的调脂作用具有以下特点：全面调脂总胆固醇降低（TC）1530，LDL-C降低525，甘油三酯降低（TG）2050，Lp(a)降低2030，降低载脂蛋白B（apoB）和载脂蛋白E(apoE)，HDL-C升高（1535）和载脂蛋白（apoAI）升高。在现有的调脂药物中，烟酸升高HDL-C的作用最强。目前唯一具有降低Lp(a)的调脂药物。改变HDL亚组分 提高HDL-C2/HDL-C3的比值，增加apoAI/apoAII, 增加HDL体积, 减少HDL密度。烟酸的调脂作用主要通过减少脂质的生成和促进其分解实现：抑制脂肪组织内的甘油酯酶活性，抑制脂肪组织的动员，从而减少肝脏VLDL的合成；增强脂蛋白脂酶（LPL）的活性，促进血浆TG的水解；减少apoB的合成，促进VLDL的分解代谢，而降低VLDL-C和TG的水平。减少胆固醇合成与甘氨酸结合成烟尿酸，降低肝脏对辅酶A的利用，从而抑制胆固醇的合成；抑制肝脏合成VLDL，由其转化为亦减少，从而降低TC和LDL-C。选择性抑制肝脏对HDL-C中apoA-I的摄取和降解，降低apoA-I的分解速度，从而升高HDL-C水平并改变其亚型分布等。烟酸与其它调脂药物疗效比较如表1所示，烟酸升高HDL-C作用最强，是降低Lp(a)的最有效药物；烟酸和贝特类药物均具有降低TG作用；他汀和树脂降低LDL-C的作用较为显著。表1. 各三类药物对脂质的影响_药物LDL-CTGHDL-CLp（a）烟酸类525%2050%1535%2030%他汀类1855%730%515%贝特类520%2050%1020%树脂类1530%可变35%_二、烟酸类药物的安全性 三种不同剂型的烟酸类药物耐受性和安全性存在差别，推荐选用中效型烟酸。下列情况不适于使用烟酸：活动性溃疡或近期有动脉出血； 对烟酸或产品中任何其他成分过敏者； 严重的或原因未明肝功能损害； 严重痛风或酗酒患者，怀孕或哺乳期妇女。根据药代动力学的差别，目前临床应用的烟酸制剂可分为三类：速释型（Immediate Release，IR）即短效型，持续释放型（Sustained Release，SR）即长效型，延长缓释型（Extented Release，ER）即中效型。此外，烟酸衍生物也在临床广泛使用。烟酸的不良反应与其代谢途径有关。烟酸主要由肝脏进行代谢，通过两种途径生成代谢产物：共轭途径和酰胺化途径。酰胺化途径容量小，亲和力高，通过该途径可合成烟酰胺，此后再经衍生和代谢生成多种嘧啶。而共轭途径容量大，亲和力低，在酰胺化途径饱和后，烟酸与甘氨酸产生共轭，形成烟尿酸，经尿排泄。普通型烟酸为结晶状，易溶解，易吸收的短效制剂，口服后30-60min达血药浓度高峰，大部分药物通过共轭途径进行代谢生成烟尿酸（有扩血管作用），潮红的发生多见，肝脏毒性小。普通烟酸不良反应较多，主要有皮肤反应，皮肤潮红是最常见的副反应。另外，其他系统的不良反应包括胃肠道症状（达20），肝功能异常（烟酸3g/d时，肝脏转氨酶升高约5。），尿酸升高（510），血糖升高（达10）等。相当部分的患者难以耐受普通型烟酸，这是限制其临床广泛使用的重要原因。长效型烟酸为长效制剂，溶解释放时间多在12h以上。早在上世纪60年代即已出现，药物大多经酰胺化途径代谢，虽然皮肤潮红不良反应较普通型减少，但是胃肠道反应和肝毒性发生率高，也未能普遍应用于临床。肝功能损害表现为转氨酶升高, 碱性磷酸酶升高, 胆红素增加。中效缓释型烟酸其溶解释放时间为8-12h之间。于这种剂型的ER烟酸两条代谢途径较为平衡，潮红和肝毒性的发生均少见。中效缓释型与普通型和长效型具有相同的降脂效果，而耐受性和安全性优于其他两种剂型。ER型烟酸具有良好的安全性、耐受性和依从性，且与他汀类无配伍禁忌。在现有烟酸制剂中，FDA批准ER型烟酸是唯一有效、安全的调脂药物。三、烟酸类与其他降脂药物的联合应用 调脂药物的联合使用能够增强全面调脂疗效及提高安全性。烟酸类与他汀类等药物联合使用，获得协同和增强的调脂效果，有助于全面改善血脂谱，并可避免大剂量他汀类药物不良反应之忧，特别适用于高胆固醇血症合并低HDL-C水平或高甘油三酯血症的患者。在2006年“临床治疗学杂志”（Clinical Therapeutics） “他汀类药物相关不良事件的荟萃分析”中，汇总了18项临床研究，包括7万多例服用他汀类药物的患者，结果显示，与安慰剂相比，他汀类药物降低心血管事件（心肌梗死，血管重建，中风及心血管病死亡）的风险达26（P0.01），同时也增加了不良事件的风险达39。若对高危患者采用强化降脂策略，使LDL-C水平降至80mg/dl或以下，在增加他汀剂量的同时不良反应也随之增多。烟酸类药可以协同他汀类药物进一步降低LDL-C，而且在降低TG、升高HDL-C方面又强于他汀类药物。常规剂量的他汀类联合烟酸类治疗既能达到调脂目标，又可避免严重不良反应。目前，缓释型烟酸（1000mg）和洛伐他汀（40mg）的复方降脂药，已获FDA批准上市。近期临床试验的结果显示，烟酸复合制剂在全面改善血脂谱方面优于常用他汀类药物，且联合用药肝损害、肌病等发生率与单用他汀类药物相似，其安全性、耐受性较好。因此，混合性高脂血症或高胆固醇血症合并HDL-C 降低的患者，在使用他汀类药物降低LDL-C的基础上，可联合使用烟酸类药物治疗以达到更好的调脂效果。他汀类药物与烟酸类药物合用发生肌病的危险低于他汀类联用贝特类药物。四、烟酸类药物与糖尿病调脂治疗 糖尿病患者的调脂治疗的首要目标仍是降低LDL-C，烟酸不作为一线用药。普通烟酸不用于糖代谢异常的调脂治疗。ER型烟酸剂和烟酸衍生物在糖尿病人和糖耐量异常中应用并不使血糖难以控制。ER型烟酸可作为糖尿病患者不能耐受他汀或贝特时，或使用他汀或贝特等无法充分降脂达标时的一个新选择。2型糖尿病血脂异常呈现致动脉粥样硬化血脂谱（TG升高，HDL-C降低，小而密LDL升高）。烟酸具有广泛的调脂作用，可全面矫正糖尿病患者血脂异常。由于烟酸可升高血糖，不利于糖尿病病人血糖控制，加重胰岛素抵抗，不主张糖耐量异常和糖尿病患者使用普通型烟酸。近年来，一些小规模的研究评价烟酸缓释片对2型糖尿病血脂异常患者的疗效、安全性与药物耐受性。结果表明，16周6月内小剂量（1000mg/d1500mg/d）ER型烟酸在改善糖尿病血脂异常的同时，并没有使血糖恶化。在动脉性疾病的复合干预治疗试验研究（ADMIT）中，治疗组糖尿病患者的HbA1C水平无明显改变。 烟酸衍生物阿西莫司（Acipimox）经过二十余年的临床应用表明，降脂疗效确切，可改善2型糖尿病患者血脂紊乱，对胰岛素抵抗和糖耐量的影响较小（但仍存在不同报道）。作为二线用药，治疗高甘油三酯血症、混合性高脂血症或部分高胆固醇血症有其优越性，并且安全性好。五、烟酸类药物与冠心病防治 冠心病降脂治疗首选他汀类药物，以降低LDL-C为首要目标。长期应用烟酸的临床研究也表明能显著减少CHD心血管事件和死亡率的意义。烟酸与他汀联合治疗的获益超过单用他汀的效果。烟酸与冠心病一级预防和二级预防的证据仍待积累。按照ATPIII补充报告建议，对于合并低HDL-C和高甘油三酯血症的冠心病高危患者，在降低LDL-C的基础上，应考虑加用烟酸或贝特类药物。在现有的调脂治疗药物中，他汀类药物对于冠心病一级和二级预防具有最为充分的获益证据。烟酸类调脂治疗在冠心病防治中是他汀治疗的有益补充。几十年来，相继报道了数项有关临床终点疗效评价的烟酸临床试验，这些研究大多显示烟酸类可减少严重冠脉事件的发生及总病死率。但试验为数尚少，规模仍待扩大。尚需积累更多的循证医学研究资料。冠心病药物治疗方案研究 (CDP)入选近4000例心肌梗死后男性患者，烟酸组1119例，安慰剂组2789例，治疗6年，非致死性心肌梗死的发病率显著降低27%。在随后进行的9年随访研究（总共15年）仍显示烟酸可使心肌梗死病史患者的病死风险降低11%。家族性动脉粥样硬化治疗研究(FATS)中，146例高脂血症患者分为常规治疗组、洛伐他汀+考来替泊组和烟酸+考来替泊组，经过2年半治疗后，常规治疗组有46%患者冠脉病变进展，11%患者消退，而烟酸+考来替泊组分别为25%和39%。联合组临床事件发生率4.2%明显低于常规组（19.2%,P0.001）。HDL动脉粥样硬化治疗研究（HATS）表明，与安慰剂比较，辛伐他汀（平均用量13mg/d）和烟酸（平均用量2.4g）联合组显著降低一级复合心血管终点事件（60，P=0.02）。定量冠脉造影治疗组显示动脉粥样硬化斑块消退0.4( P0.001),安慰剂组冠脉狭窄进展3.9。在代谢综合征亚组，辛伐他汀联合烟酸组降低心血管事件40，冠脉病变进展减少90。动脉粥样硬化降脂 (CLAS)研究及其随访研究表明烟酸可减缓病情进展和减少冠脉缺血事件。ARBITER2为随机、双盲、安慰剂对照试验。结果表明对于确诊CHD合并低HDL-C患者,在长期应用他汀类药物的基础上,加用缓释烟酸治疗可以延缓颈动脉粥样硬化的进展。虽然该研究为替代终点，但可以间接推测该研究对心血管疾病防治的潜在意义，为全面调脂提供了新的依据。六、展 望 降低LDL-C是调脂治疗的首要目标，但不是调脂的惟一目标。从单纯降脂走向全面调脂治疗是一新的趋势，为烟酸在临床应用中重新受到重视提供了契机。ATPIII重新界定低HDL-C和高TG血症的截点标准，也显示了对这两类血脂异常的重视。调脂的理论和实践正处在一个不断发展和完善的阶段。烟酸类药物的调脂治疗建议是基于现有的资料提出的阶段性认识，随着研究的不断深入，尤其是以临床终点为疗效评估依据试验的开展，现有的认识也将不断得到修正、充实和完善。 附 烟酸类药物的使用方法和注意事项：建议从低剂量开始逐渐增为理想剂量，第1到4周推荐剂量为每晚0.5g，58周增加为每晚1g, 8周后根据疗效及耐受性调整用药。最大量2g/日。维持剂量推荐1g2g/日，睡前服药，服药前半小时可预防性服用阿司匹林325mg等可降低潮红发生的频率与程度。或服前宜进食少量低脂饮食(如香蕉、低脂奶和饼干等)。避免与酒精、辛辣食物和热饮料同服。ER型烟酸片不能掰开或嚼服，漏服药物时不要追加服用。参考文献1. Brown BG, Zhao X-Q, Chait A, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001;345(22):1583-92 2. American Diabetes Association Position Statement. Dyslipidemia management in adults with diabetes. Diabetes Care 2004;27(Suppl 1):S68-71 3. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004;110(23):3512-7 4. Guyton JR. Extended-release niacin for modifying the lipoprotein profile. Expert Opin Pharmacother 2004;5(6):1385-98 5. Michael P. Kane, Pharm.D., Robert A. Hamilton, Pharm.D., Elizabeth Addesse, Pharm.D.,et al. Cholesterol and Glycemic Effects of Niaspan in Patients with Type 2 Diabetes. Pharmacotherapy .2001;21(12):1473-14786. Gupta EK, Ito MK. Lovastatin and extended-release niacin combination product:the first drug combination for the management of hyperlipidemia. Heart Dis. 2002;4(2):124-377. Grundy SM, Vega GL, McGovern ME, et al. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch Intern Med 2002 Jul 22;162(14):1568-768. Taher TH, Dzavik V, Reteff EM, et al. Tolerability of statin-fibrate and statin-niacin combination therapy in dyslipidemic patients at high risk for cardiovascular events. Am J Cardiol 2002 Feb 15;89(4):390-49. Duvall WL, Blazing MA, Saxena S, et al. Targeting cardiovascular risk associated with both low density and high density lipoproteins using statin-niacin combination therapy. J Cardiovasc Risk 2002 Dec;9(6):339-4710. Kashyap ML, McGovern ME, Berra K, et al. Long-term safety and efficacy of a once-daily niacin/lovastatin formulation for patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2002 Mar 15;89(6):672-811. Bays HE, Dujovne CA, McGovern ME, et al. Comparison of once-daily, niacin extended-release/lovastatin with standard doses of atorvastatin and simvastatin (the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation ADVOCATE). Am J Cardiol 2003 Mar 15;91(6):667-7212.Yeshurun D, Hamood H, Morad N, Naschitz J. Acipimox (Olbetam) as a secondary hypolipemic agent in combined hypertriglyceridemia and hyperlipidemia Harefuah 2000 Apr 16;138(8):650-317.Canner PL, Furberg CD, McGovern ME.Benefits of niacin in patients with versus without the metabolic syndrome and healed myocardial infarction (from the Coronary Drug Project). Am J Cardiol. 2006 Feb 15;97(4):477-9. Epub 2005 Dec 21.18.Cosmetic Ingredient Review Expert Panel.Final report of the safe