铜复合物与癌症-无机化学PPT课件.ppt

汇报人：李芹英导师：于广利2016/11/16,CopperComplexesandCancer,主要内容,背景介绍铜配合物作为DNA靶向药物铜配合物作为拓扑异构酶I,II抑制剂铜配合物作为蛋白酶体抑制剂铜配合物作为血管生成抑制剂总结,第11主族金属抗癌药物的开发,Wang,D.;Lippard,S.J.Nat.Rev.DrugDiscovery2005,4,307.,顺铂的发现极大地促进了金属配合物的发展肾毒性、神经毒性、遗传或获得性耐药现象,背景介绍,不同金属的替代策略,20002012年度webofscience数据库主题为“铜和抗癌活性”论文数量的变化,为什么研究铜？,一、铜配合物作为DNA靶向药物,静电作用沟槽结合插入作用,影响因素：DNA结构形状化合物的平面性插入基团的性质取代基的变化等,小沟区,外部结合,N-donorcopper(II)complexes含有1,10-邻二氮菲和二亚胺的铜配合物,Cu(imda)(phen)(H2O)129a,Cu(imda)(5,6-dmp)129b,Cu(imda)(dpq)129c,(H2imda=iminodiaceticacid，phen=1,10-phenanthroline，5,6-dmp=5,6-dimethyl-1,10-phen)，dpq=dipyrido-3,2-d:20,30-f-quinoxaline,插入作用,沟槽结合,B.Selvakumaretal./JournalofInorganicBiochemistry100(2006)316330,插入作用,超螺旋DNA缺刻型DNA线型DNA,自由基机理自由基进攻糖环或碱基，导致氧化破坏,酯水解机理亲核试剂进攻磷原子，发生亲核取代反应,4、DNA切割作用,Fleming,A.M.;Muller,J.G.;Ji,I.;Burrows,C.J.Org.Biomol.Chem.2011,9,3338.,（1）Cu介导的DNA的自由基降解,ROS可以引起氧化应激反应，对包括DNA在内的细胞大分子造成损伤。,Fenton反应：,Cu不结合DNA2-脱氧核糖的氧化碱基释放和链断裂Cu结合DNA2-脱氧鸟苷的7位N处,（2）酯水解机理,Hegg,E.L.;Burstyn,J.N.Inorg.Chem.1996,35,7474.,DNA降解机制：O2依赖性途径和O2非依赖性途径的水解切割机制。,酯水解类铜络合物氧化类铜络合物,二、铜配合物作为拓扑异构酶I,II抑制剂,Topo酶的结构(a)及Topo酶与DNA的结合位点示意图(b),DNA拓扑异构酶：对DNA转录、复制、染色体分离及基因表达等过程中的DNA拓扑结构起着重要的调控作用。,TopoII酶的结构(a)及TopoII酶与DNA的结合位点示意图(b),拓扑异构酶在肿瘤细胞中均表现出高表达，以DNA拓扑异构酶为靶分子设计各种抑制剂，并开发成为抗肿瘤药物已成为肿瘤化疗研发新热点。,1、毒性机理,Hall,I.H.;Taylor,K.;Miller,M.C.;Dothan,I.I.I.;Khan,X.;Bouet,M.A.AnticancerRes.1997,17,2411,水杨醛肟、2-糠醛肟铜配合物,抑制剂-Topo-DNA复合物,Topo酶“中毒“,2、催化抑制机理,催化机理主要分为3类：抑制Topo与DNA的结合，通过阻断酶与其底物DNA的接触，化合物可以削弱酶在催化和构象上的功能。稳定Topo-DNA共价复合物，抑制Topo的催化功能。阻止ATP键合(仅Topo)。,MillerIIIMC,BastowKF,StinemanCN,etal.ArchivderPharmazie,1998,331(4):121-127.,coppercomplexesof-heterocyclic-N4-substitutedTSCs,TopoI抑制剂,Plumbagincopper(II)complexes,HeterobimetallicCuSn2complexwith1,10-phenanthrolineandbridgingethylendiamine,Dipeptideglycylglycineandpiperazinecopper(II)complexes,Homolepticandheterolepticternarycoppercompounds,三、铜配合物作为蛋白酶体抑制剂,蛋白酶体的结构,亚基“门”的作用19S调节颗粒调控,亚基含蛋白酶活性位点,泛素化的过程,DouQ.P.Proteasomeinhibitionandcancertherapy.Naturereviews,2011.,蛋白酶体抑制剂作用机理,铜配合物的作用机制,SantiniC,PelleiM,GandinV,etal.Chemicalreviews,2013,114(1):815-862.,1.Apoptosis,2.Paraptosis,四、铜配合物作为血管生成抑制剂,血管生成（平衡被打破）（1）原血管基底膜的酶解；（2）内皮细胞的迁移；（3）内皮细胞的增殖；（4）新生毛细血管的成熟器官化构建。,血管生成与肿瘤关系,肿瘤血管形成是一个复杂的多步骤过程，受多种因子调节，是刺激因素和抑制因素失衡的结果。已经报道的有30多种血管生长因子：VEGF、bFGFaFGF、EGF、HGF、TNF、IL8、粒细胞集落刺激因子(GCSF)等。,抗肿瘤策略：（1）抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡；（2）抑制血管内皮细胞的增殖与诱导血管内皮细胞的凋亡,VEGF/VEGFR2信号转导通路,铜配合物在抗血管生成中的分子靶点,LowndesSA,HarrisAL.Journalofmammaryglandbiologyandneoplasia,2005,10(4):299-310.,三种铜结合蛋白即血浆铜蓝蛋白、肝素、甘氨酰基-L-组氨酰基-L-赖氨酸是兔子眼角膜血管生成的要素。细胞研究的结果表明，铜能刺激内皮细胞的增生和迁移。研究发现，特别是铜，但不是其他过渡金属，是肿瘤血管生成中至关重要的几个血管生成调控因子如血管内皮细胞生长因子VEGF、碱性成纤维细胞生长因子bFGF、白细胞介素-1和白细胞介素-8的协同因素。铜也会增加血管生成素的亲和力，它是一个强有力的血管生成分子，与内皮细胞的受体高度结合。,具有显著体内活性的铜络合物,结论,铜配合物通过静电作用、沟槽结合、插入作用及切割作用定向破坏肿瘤DNA结构，起到抗肿瘤作用；铜配合物作为拓扑异构酶I,II抑制剂，通过毒性机理和催化抑制机理发挥作用，破坏D