肾上腺皮质激素类药物PPT课件.ppt

作用于血液及造血器官的药物,第一节抗凝血药,抗凝血药是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固和血栓形成的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗,anticoagulants,血栓形成过程,肝素（heparin）1961年首先从肝脏内发现而命名，现主要从牛肺或猪小肠黏膜内提取。为一种粘多糖硫酸酯，分子量范围530kDa，。其中硫酸根约占40%，故高度带负电荷，肝素的强酸性和抗凝作用与此有关。,药理作用：体内、体外抗凝作用。其抗凝作用机理包括以下几个步骤：1肝素与抗凝血酶III分子的赖氨酸结合生成肝素-抗凝血酶III复合物，使抗凝血酶III分子中的精胺酸反应中心发生构象改变。,2构象发生改变后，大大增加了抗凝血酶III与凝血酶或与凝血因子的结合，形成肝素-抗凝血酶III-凝血酶等因子复合物，使凝血酶等因子失活，抑制纤维蛋白形成而发挥抗凝作用。,3与此同时，肝素从肝素-抗凝血酶III-凝血酶等因子复合物中解离出来。游离后的肝素可再与抗凝血酶III结合，继续发挥作用。由于肝素与抗凝血酶III结合后直接抑制凝血因子的活性，所以其抗凝作用发生迅速。,AntithrombinIII(ATIII)stimulatedbyheparininhibitsthrombin,factorXaandIXa.,其它作用：1肝素还能使脂蛋白酯酶从各组织释放入血，起到降血脂作用，此作用在不影响血凝的小剂量时即可出现。2抑制炎症介质和炎细胞活动。,临床应用：1预防及治疗血栓栓塞性疾病，防止血栓的形成和扩张。如心肌梗塞、肺栓塞、脑血管栓塞，外周静脉血栓和心血管手术时栓塞等。2弥漫性血管内凝血症的高凝期，以防止纤维蛋白原和凝血因子的耗竭。3其它。如心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。,体内过程：肝素是带大量负电荷的大分子，口服不吸收，且易在肠道破坏失活。皮下吸收不规律，药效不稳定。肌肉注射局部可发生血肿，应避免使用。一般用连续或间断静脉注射后立即发挥作用，主要被网状内皮系统破坏。以原形经肾排泄者极少。,不良反应：1应用过量易引起自发性出血。可发生在任何部位如泌尿道、胃肠道、肾上腺以及各种黏膜等。少量出血一般停药即可控制。严重出血应缓慢静注特效的肝素拮抗剂硫酸鱼精蛋白。鱼精蛋白是碱性低分子量正电荷蛋白质，对酸性负电荷的肝素分子具有高度亲和力，迅速形成肝素-鱼精蛋白复合物，使肝素失去抗凝活性。,2血小板减少症。一般停药后即可恢复。用药期间应经常检查血小板数。3其它。包括脱发、骨质疏松、发热和过敏反应如寻麻疹、瘙痒、哮喘等。,低分子量肝素(low-molecular-weightheparins,LMWHs)MW4-6.5kDa.T1/2较肝素长24倍，量效关系更好。较少诱导血小板减少，有助血栓溶解。同样剂量下出血危险较肝素少。用于术后防深静脉血栓形成，急性心肌梗死，不稳定性心绞痛，血液透析，体外循环等。,水蛭素HirudinMW7kDa.1:1直接与凝血酶结合，抑制其活性，并抑制凝血酶诱导的血小板聚集。防术后血栓形成，血管成型术后再狭窄，阻断急性DIC,血液透析，体外循环。,香豆素类(coumarin)抗凝药基本结构：4-羟基香豆素。有双香豆素、华法林和醋硝香豆素等，目前临床常用的制剂为华法林。其化学结构与维生素K类似，故称为维生素K拮抗剂。口服有效，也称为口服抗凝药。,药理作用：其抗凝机理是通过在体内拮抗维生素K的作用而发生的。已知凝血因子的蛋白质分子等合成时的氨基末端谷氨酸残基经-羧化作用后才具有活性，而-羧化作用需要氢醌型维生素K参与。在合成这些凝血因子过程中，氢醌型维生素变成环氧化物而失去活性，体内有酶能将维生素环氧化物还原为氢醌型维生素，双香豆素类药物则能阻断该酶的作用，从而阻止了维生素环氧化物转变为氢醌形式而产生抗凝作用。,特点：1体外无效。2起效慢：一般在口服后1224小时显效，即使静注也不加速其作用。3作用持久：作用显示后，1-3天达峰，停药后因为各凝血因子的形成尚需一定时间，故作用持久，一般可持续47天。,临床应用：主要用于防治血栓栓塞性疾病。与肝素相比，口服有效，价廉和作用久是其优点，但奏效慢、作用过于持久、不易控制是其缺点，所以常采用先用肝素再用香豆素类维持的方法。,药动学：口服吸收慢而不规则，在血中几乎全部与血浆蛋白结合。华法林因其在胃肠道容易吸收而应用最广泛。不良反应：过量易引起出血，常见有：无症状血尿、鼻出血、齿龈出血、皮肤黏膜胃肠道出血和泌尿生殖道出血等。华法林能通过胎盘屏障影响胎儿。手术后3天内，妊娠后期，哺乳期，肝肾功能不全，严重高血压及有出血倾向者禁用。,药物相互作用：1影响维生素K的吸收或合成的药物可以与其有相互作用，如广谱抗生素抑制肠道合成维生素的菌群，使维生素K合成减少，从而增加抗凝血作用。2因本类药物主要由肝脏微粒体酶失活，所以药酶诱导剂能降低其作用，而药酶抑制剂能增强其作用。3因本类药物血浆蛋白结合率非常高，所以能改变其蛋白结合率的因素，对其抗凝活性可有巨大影响，如保泰松能与其竞争血浆蛋白，使其游离药物浓度升高，抗凝作用大大增加。,体外抗凝药-枸橼酸钠(sodiumcitrate)又名柠檬酸钠能与血钙形成一种可溶性而难解离的络合物枸橼酸钠钙，使血钙浓度降低而产生抗凝血作用。用于一般体外抗凝血，如化验采血时抗凝，也用于输血抗凝血（每100ml全血中加25%枸橼酸钠10ml）。此血液静滴过快或过量时，可引起血钙降低，导致心功能不全，静注适量钙盐可防治低血钙症。,促进纤维蛋白溶解药链激酶（streptokinase）又叫溶栓酶。药理作用：在体内，使纤溶酶原激活因子前体物转变为激活因子，后者可使纤溶酶原转变成纤溶酶，水解纤维蛋白而抗凝。对形成已久的血栓无溶解作用。以不超过6小时，疗效最佳。,用途：治疗急性血栓栓塞性疾病。如：急性肺栓塞，脑栓塞，急性心肌梗塞、深静脉血栓、眼底血管血栓等。不良反应：具有抗原性，可致发热甚至过敏性休克，自发性出血。可用异丙嗪、地塞米松预防。,尿激酶(urokinase)药理作用：直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶，使已形成的纤维蛋白溶解。无抗原性，主要用于对链激酶过敏者。不良反应同链激酶。,组织纤溶酶原激活因子新型抗纤溶药，对血栓部位与纤维蛋白结合的纤溶酶原的作用较循环血液中纤溶酶原作用强数百倍，静滴治疗急性心梗，大剂量也引起出血。,抗血小板药,PlateletsadheretotheexposedcollagenaftervonWillebrandfactorssittingonthecollagenhaveboundtoplateletreceptors,GPIb-IX.,ActivationofplateletsbylocalfactorssuchasthromboxaneA2,thrombin,andcollagen,attractsotherplatelets,whichaggregatethroughplateletreceptorsGPIIb-IIIa.,Theformationoftheplateletefibrinplug:theplateletsprovideaphospholipidsurfacefortheactivatedcoagulationcascadetoactivatethrombinwhichcleavesfibrinogentoproducefibrintoconsolidatetheinitialplateletplug.,与环氧酶活性部分丝氨酸残基发生不可逆乙酰化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸代谢，减少TXA2产生，抑制血小板聚集。每天口服5075mg.不良反应：消化性溃疡，消化道出血。,阿斯匹林Aspirin,AspirinseffectontheproductionofPGI2inendothelialcellsisrelativelyshort-livedcomparedwithitseffectonTXA2production.(PGH2,prostaglandinH2),抑制ADP,花生四烯酸（AA），胶原，凝血酶，PAF引起的血小板聚集。机制：干扰血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板激活。口服吸收好，24-48h出现作用，3-5天达高峰用于预防急性心肌再梗死，一过性脑缺血，中风，治疗间歇性跛行，不稳定性心绞痛等。主要用于不能耐受aspirin者。不良反应：出血、恶心、腹泻。1%骨髓抑制,噻录匹啶ticlopidine,双嘧达莫（dipyridamole）,潘生丁（persantin）,药理作用：抑制血小板内磷酸二酯酶，使血小板内cAMP含量增加，抑制Ca2+活化，降低血小板的黏附,聚集及释放功能。临床主要和华法林合用预防心瓣膜修复术后血栓的形成。,前列环素prostacyclin,PGI2,激活环氧酶而使cAMP浓度升高，从而抗血小板聚集，扩张血管。T1/2仅23分。用于急性心梗，外周闭塞性脉管炎。,血小板膜糖蛋白受体拮抗剂,血小板聚集诱导剂引起血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体暴露，血小板聚集。血小板膜糖蛋白受体拮抗剂：受体单克隆抗体，非肽类GPIIb/IIIa受体拮抗剂。用途：急性心梗，溶栓治疗，不稳定性心绞痛，血管成型术后再梗塞。,促凝血药,本药分为两类：一为促进凝血因子活性的促凝血药，如维生素K；另一为抑制纤溶系统的促凝血药，如氨甲苯酸，6-氨基己酸和氨甲环酸等。,K1由植物合成，存在于绿叶中；K2由肠道细菌产生，生物活性约为K的25倍。它们都是脂溶性物质，肠道吸收需胆盐帮助。K3、K4皆为人工合成品，结构简单，为水溶性，吸收不需胆盐，但其作用不及，不良反应也较多。,维生素K(vitaminK),促凝作用：作为-谷氨酰羧化酶的辅助因子在肝内参与凝血因子的合成。,药理作用,梗塞性黄疸、胆瘘患者及慢性腹泻所致维生素吸收障碍而出血。新生儿肠道菌丛缺乏及长期口服广谱抗生素类所致肠道细菌合成维生素减少而出血。大剂量服用香豆素类或水杨酸类药物竞争性对抗维生素而出血。,临床应用：止血,不良反应,毒性较低静注过快：面部潮红、出汗、胸闷、血压下降，甚至虚脱。较大剂量：早产儿、新生儿可诱发溶血性贫血、高铁血红蛋白血