急性有机磷中毒的临床治疗指南

急性有机磷中毒的临床治疗指南,有机磷农药中毒现状,有机磷农药中毒占急性中毒的49.1%，居各种中毒之首。急性有机磷农药中毒占各种农药中毒的80%以上。在中毒死亡者中因有机磷农药中毒者占83.6%。有机磷杀虫药中毒是我国最常见的急性农药中毒。每年有57万人中毒，全世界每年约AOPP200-300万。各地由于对有机磷杀虫药中毒诊断、治疗方案、条件的不同，救治成功率差异很大，其死亡率平均为10%。不少AOPP患者到达医院已失去抢救机会，基层医疗单位缺乏规范诊疗抢救程序大医院少见，基层医院多见但缺乏技术。因此如何提高抢救成功率，是每位医务工作者面临的一大艰巨任务。,一、急性有机磷中毒概论急性有机磷农药中毒Acuteorganophosphorousinsecticidepoisoning(AOPP),中毒机制临床表现诊断、鉴别诊断诊断分级,有机磷杀虫药分类,有机磷农药属有机磷酸酯或硫代磷酸酯类化合物，多呈油性或结晶状，色泽由淡黄色至棕色，稍有挥发性，且有蒜味。1.有机磷农药按其用途分为有机磷杀虫剂、除草剂、杀菌剂，大部分为有机磷杀虫剂。2.按其毒性程度分类：剧毒类油性液体。如甲拌磷(3911)、内吸磷(1059)、对硫磷(1605),氧化乐果。高毒类甲基对硫磷、甲胺磷、氧乐果、敌敌畏（挥发性液体）中度毒类乐果、敌百虫（固体）、乙酰甲胺磷(高灭磷)低毒类马拉硫磷,急性中毒的常见方式,自杀或误服、工作中农药使用不当或防护不周使农药经呼吸道和皮肤进入。急性有机磷农药中毒(AOPP)在广大基层医院，尤其是乡镇卫生院比较常见.毒物进入人体的途径：主要经过消化道，呼吸道，皮肤粘膜三条途径毒物的代谢：肝脏内浓度最高主要由肾脏排出,有机磷农药中毒机制,正常人体存在ACh，为交感神经和副交感神经节前纤维，副交感神经节后纤维和运动神经兴奋的化学递质，胆碱脂酶可以分解ACh。主要毒理作用：抑制神经系统胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱堆积。水解正常生理状态下：乙酰胆碱乙酸+胆碱胆碱酯酶,磷酰化胆碱酯酶无法分解乙酰胆碱，导致乙酰胆碱在突触间隙堆积。,有机磷杀虫药中毒临床表现,1.潜伏期：与有机磷的品种、剂量、侵入途径和机体的健康状况有关。2.毒蕈碱样症状：主要为副交感神经兴奋所致的平滑肌痉挛和腺体分泌增加。3.烟碱样症状：运动神经过度兴奋所致。4.中枢神经：头昏、头痛、乏力、精神恍惚、惊厥、直至不同程度的昏迷。5.呼吸系统：急性有机磷中毒对呼吸系统的损害常是最严重的，而死亡的主要原因往往是呼衰。6.循环系统：可引起中毒性心肌病变，各种形式的心律失常。,有机磷杀虫药并发症,主要死因肺水肿呼吸肌麻痹呼吸中枢衰竭次要死因休克急性脑水肿中毒性心肌炎心脏骤停,急性中毒程度分级,迟发性神经病（organophosphateinduceddelayedneuropathy,OPIDN）,迟发性多发性神经病：有机磷迟发性多发性神经病常在急性中毒恢复后23w开始发病。首先累及感觉神经，逐渐发展至运动N。趾端发麻、疼痛，脚不能着地，手不能触物，2w后延缓性麻痹足/腕下垂。典型分三期：进展期：主要为外周感觉神经病变稳定期：感觉障碍持续312个月，逐渐缓解，遗留轻瘫。缓解期：中毒后618个月运动功能完全恢复，此期有大脑脊髓的病变，痉挛状态，可以留永久性功能障碍。,中间综合征（Intermediatesyndrome,IMS）,发生于中毒后2496h或27d，在胆碱能危象和迟发性神经病之间，故称中间综合征主要表现以肌无力为突出，涉及颈肌，肢体近端肌，颅神经-和所支配的肌肉，重者累及呼吸肌。表现为：抬头困难，眼睑下垂，睁眼困难，复视，颜面肌咀嚼肌无力，声音嘶哑，吞咽困难，呼吸肌麻痹，进行性缺氧致意识障碍，昏迷以致死亡。,中毒后反跳,中毒后反跳：某些有机磷农药如：乐果和马拉硫磷口服中毒，经急救后临床症状好转，可在数日至一周后突然急剧恶化，重新出现有机磷急性中毒的症状，甚至发生肺水肿和突然死亡。有时把反跳误诊为IMS。反跳原因：1.残余毒物继续吸收;2.有机磷农药在肠道内肝肠循环,造成二次中毒高峰;3.药物在肝内氧化其毒性增加;4.阿托品用量不足。,局部损害,皮肤接触敌敌畏、敌百虫、对硫磷杀虫药可引起过敏性皮炎，并可出现水泡和剥脱性皮炎。有机磷杀虫药滴入眼部可引起结膜充血和瞳孔缩小。,有机磷农药中毒死亡的主要原因,1.中枢呼吸抑制；2.支气管痉挛和合并呼吸道分泌物过多；3.血管扩张，血压下降，导致循环衰竭；4.隔肌和肋间肌的神经肌肉接头麻痹；5.中枢性惊厥阻碍气体交换功能，增加氧气需要，加速呼吸衰竭；6.用药及治疗不当。,诊断,病史：明确服毒史，或皮肤接触史，或全身有强烈的特殊气味；典型的临床表现：毒蕈碱样症状，烟碱样症状，中枢神经系统症状,特殊气味，肌束震颤为特异性，四肢内侧、颈部和胸部较易观察。判断是否有有机磷毒物中毒胆碱能危象的表现：M-样症状：食欲减退,恶心,呕吐,腹痛,腹泻,流涎,多汗,视物模糊,瞳孔缩小,呼吸道分泌物增加,支气管痉挛,呼吸困难,肺水肿，咯血性泡沫痰N-样症状：早期肌束颤动,肌力减退,晚期肌痉挛,呼吸肌麻痹中枢神经系统症状:头痛,头晕,倦怠,乏力,失眠或嗜睡,烦躁,意识模糊,语言不清,谵妄,抽搐,昏迷,呼吸中枢抑制致呼吸停止阳性的实验室检查结果：胆碱酯酶活性测定，帮助中毒程度分级,鉴别诊断,氨基甲酸酯类、拟除虫、菊酯类、有机氮类杀虫药中毒急性灭鼠剂百草枯中毒镇静催眠药中毒急性酒精中毒工业毒物中毒麻醉性镇痛药气体中毒：氯气、一氧化碳,二、急性有机磷规范治疗,有机磷中毒的规范化治疗,迅速清除毒物：中断接触、催吐、洗胃、导泻特效解毒药的应用早期、足量、联合、重复用药胆碱酯酶复活剂氯磷定碘解磷定双复磷抗胆碱药阿托品对症治疗,胆碱酯酶复活剂应与阿托品两药合用以增加疗效，减少副作用,院前急救,诊断救治原则：首先处理危极生命的情况，维持呼吸，保证呼吸道通畅，予气管插管，人工呼吸机辅助通气，维持血压。,停止农药继续进入体内,如将患者马上抬出因漏气而溢满农药气体的车间、农药雾气难散开的农田或果园；对口服者，立即夺下药瓶，用手或筷子刺激患者咽喉，使其吐出农药。对农药污染衣服者，情况允许时，应尽量换掉。排除毒物(1)吸入性：脱离现场，转移至空气新鲜处。(2)皮肤性：去除衣物，用大量清水清洗。(3)食入性：洗胃，4-6小时。,入院后救治,一般处理,1中断接触皮肤污染者，脱去衣物，立即用2碳酸氢钠溶液(敌百虫中毒忌用)、肥皂水或清水清洗(包括头发、指甲)；如有眼污染，可用生理盐水或清水彻底冲洗。2催吐患者神志清楚且能合作时，饮温水300500ml，然后自己用手指、压舌板或筷子刺激咽后壁或舌根诱发呕吐，如此反复进行，直到胃内容物完全吐出为止。患者处于昏迷、惊厥状态时不应催吐。3洗胃中毒4-6小时内均应洗胃，中毒程度重的患者，若就诊已超过6小时，仍应洗胃。4导泻主要有硫酸钠、硫酸镁、甘露醇。,催吐,适应证：清醒、毒性不大、量不多。禁忌证：抽搐昏迷者；孕妇；年老体弱；肝硬化和溃疡病近期出血、穿孔；严重心血管疾病、高血压者。,清除毒物的其他途径,皮肤接触或吸入中毒立即脱离中毒现场，脱去污染衣服，肥皂水或2%碱性溶液（敌百虫除外）反复洗净皮肤至无味，尤其注意清洗头发、指甲、皮肤皱折处及会阴部等，更换新衣眼部受污染者及时用生理盐水冲洗病室注意通风流畅，避免呼吸道吸入,注意事项,胃出血：可给凝血酶2000u或奥美啦唑，或与甘露醇一并注入胃内，并继续静脉给奥美啦唑洗胃中严密观察患者血压、呼吸、心跳，注意合并症发生。洗胃与用药不可偏废，洗胃同时即应静注长托宁及肌注复能剂,2药物治疗,抗毒治疗,抗毒药应用原则：确诊后，尽早、足量给予首量。救治时以复能剂为主，抗胆碱能药为辅，急救时两种药并用。其他：注意水、电解质平衡，并发症治疗。恢复期反跳与猝死。,解毒剂,抗胆碱药：首选阿托品，该药结构与ACh类似，可与ACh竞争胆碱能受体，对抗ACh引起的毒蕈碱样症状，对烟碱样症状和CNS作用有限,抗胆碱药,争夺胆碱受体缓解毒蕈碱样症状和对抗呼吸中枢抑制对烟碱样症状和恢复胆碱酯酶活力没有作用对毒蕈碱样症状明显好转治疗应达到阿托品化瞳孔较前扩大、口干、皮肤干燥和颜面潮红、肺湿罗音消失及心率加快阿托品中毒瞳孔扩大、神志模糊、烦躁不安、抽搐、昏迷和尿潴留,阿托品的使用原则,阿托品的使用原则必须遵循”早期、足量、个体化、反复、持续和快速阿托品化“的原则但目前的状况是医务人员对阿托品的用法和用量不能熟练掌握。使得有机磷农药中毒死亡中高达60%左右系阿托品用法与用量不当。而对于因使用阿托品过量所致的后遗症则几乎无人问津。在合理的复能剂和阿托品配伍下，重度中毒患者，阿托品总用量一般不超过200mg，但目前的状况特别在基层医院普遍存在着宁过量勿不足的错误观点。,阿托品伍用氯解磷定用量用法(成人),注：*表示不定时给药，以保持轻度阿托品化2448小时为准；*表示经消化道中毒者适用；经皮中毒者，视肌颤、AChE活力而决定；低限量适于经皮中毒，高限量适于口服中毒；肌内注射；qlh1：1小时1次，共用1次,阿托品的维持量,在阿托品化后逐渐减少每次用量，然后延长重复用药时间，维持用药时间不得少于72小时，一般为5天左右。,阿托品化与阿托品中毒鉴别,阿托品化神经系统：意识清楚或模糊皮肤：颜面潮红，干燥瞳孔：较前扩大体温：37.3-37.5心率：120次/分脉搏快而有力听诊：肺部湿罗音减少或消失,阿托品中毒神经系统：谵妄，狂躁不安，抽搐、幻觉、昏迷皮肤：紫红，干燥瞳孔：极度散大体温：高热40心率：心动过速尿潴留,一旦诊断为阿托品中毒，应立即减少或停用阿托品，或延长给药间歇，轻度中毒通过迅速减少阿托品，多可进入阿托品化状态，对中、重度阿托品中毒者必须立即停用阿托品，并采用下列措施：输液、利尿促进阿托品排泄；选用拟胆碱药物，可用阿托品拮抗剂（毛果云香碱），轻度中毒510mg，皮下注射，68小时1次，重度510mg，2030min1次，直至阿托品中毒症状消失。高热患者应给予物理降温并辅以药物治疗。,阿托品中毒的治疗原则,难以阿托品化的原因,危重型有机磷中毒患者阿托品的临床效应低下，部分阿托品化指标表现不明显或难以阿托品化的原因：中毒、缺氧、酸中毒导致的脑水肿致颅内压升高，脑血流量下降，脑内血药浓度相对降低，脑代谢障碍，对药物反应能力降低，致临床效应降低。脑水肿可使意识障碍加重，非反射致心率减慢，这两者均不能被阿托品解除。,难以阿托品化的原因,血容量不足、组织灌注不良，使阿托品浓度降低，毒物不断吸收。毒物致乙酰胆碱在体内大量积聚，直接抑制心肌及传导系统，致心肌收缩无力、心律紊乱及心输出量减少，阿托品效应降低。六.阿托品依赖的原因：洗胃不彻底；代谢性酸中毒；个体差异；大量输入液体，血液浓度稀释，排泄加快；胆碱酯酶老化；机体适应了长时间阿托品高浓度的环境等。,长托宁是由我国军事科学院毒物药物研究所1999年研究合成的一种新型抗胆碱药，它对胆碱能受体M受体亚型具有选择性，而阿托品对M受体亚型无选择性（心脏毒性）。长托宁与阿托品相比在多方面具有优越性，表现在副作用少而轻，有效剂量小，抗胆碱作用强而全面，持续时间长。,盐酸戊乙奎醚（长托宁）,具有全面的中枢抗M和抗N受体作用及中枢神经系统中毒症状，不良反应少，其用法：首次用量分别为12mg(轻度)、24mg(中度)、46mg(重度)。首次给药后12小时，中毒症状仍未消失者，再给首次用药的半量。胆碱酯酶活力低于50，可应用12mg，每612小时给药1次，用至中毒症状或胆碱酯酶活力恢复至60以上。不主张与其他抗胆碱药物如阿托品合用，以免混淆用量。_中毒程度首次用量重复用量-轻度12mg1mg中度24mg12mg重度46mg23mg-,长托宁用法与用量,抗毒药应用注意事项,1复能剂停用时间不一定是3天，应保证在血胆碱酯酶(ChE)活力稳定恢复在50以上，不应强调中毒3天后中毒酶老化不易复活的观点。2注重在急性中毒后早期(2小时内)的“黄金”时间内足量用药,因在此时间内用足量复能剂既可减少阿托品用量，又可有效的预防呼吸肌麻痹的发生，此时酶也最易复活。,抗毒药应用注意事项,3不应因农药的种类而忽视复能剂的使用。如乐果中毒，以往认为中毒酶不易复活，目前认为中毒酶仍可被复能剂复活而应强调使用。4患者清醒后，不用复方制剂(复方解磷注射液)，用阿托品或氯解磷定等单个药对症治疗。,抗毒药应用注意事项,5据病情重复用药。阿托品类药，要视病情临时给予，观察心电监护，阿托品化后，若心率90次/分，遂每次给予13mg，并不一定要强调过多的指标；对经口中毒者，复能剂可下长期医嘱，保持一段有效血药浓度。6当患者全血ChE活力稳定在5060以上，可以试停药观察。,抗胆硷能药物使用,自1996年至今，使用盐酸戊乙喹咪，亦可用阿托品。如用阿托品，按照一般间期使用，达到口干、皮肤干、心率90100次/分后，可减量或用维持量，但应严密观察上述阿托品化体征，随时调节用药，维持到胆硷酯酶活性稳定在上述数值，病情好转，再考虑停药。,复能剂,氯磷定解磷定,胆碱酯酶复能剂,常用氯磷定、解磷定，它可以使磷酰化的胆碱酯酶复能，恢复水解ACh的能力，能解除烟碱样症状，复能剂对刚形成不久的磷酰化胆碱酯酶易复能，对形成时间较长的老化酶复能困难，故应早期配合阿托品使用，72h不宜应用。,胆碱酯酶复活剂,对解除烟碱样毒作用较为明显用量过大，抑制胆碱酯酶活力对已老化的胆碱酯酶无复活作用对不同的有机磷杀虫药中毒的疗效也不同氯磷定和碘解磷定内吸磷、对硫磷、甲拌磷、甲胺磷双复磷敌敌畏及敌百虫,四、急性有机磷治疗注意事项,复能剂应用注意事项,一.复能剂的使用原则和方法胆碱酯酶复能剂主要通过化学竞争作用，夺取磷酰化胆碱酯酶分子中的磷酰基，能使被抑制的胆碱酯酶恢复活性。此外还能直接与血中的有机磷结合，使毒物水解为无毒物质排出体外。本品对烟碱样作用和促进中枢苏醒的作用较为显著，而对解除毒蕈碱样作用及防止有机磷对呼吸中枢的抑制作用则较差。,复能剂不但抑制呼吸还可与磷酰化中毒酶或有机磷农药形成毒性更强的磷酰肟，故每日用量一般不超过4g，重度中毒患者1日总量不宜超过10g,(中间综合征除外)因此：使用肟类复能剂药物，剂量要足、时间要早、特别在中毒2小时内要足量用药，因为此时足量用复能剂既可减少阿托品的用量，又可有效预防呼吸肌麻痹的发生，此时酶也最易复活。,用肟类复能剂为主要治疗,有机磷农药中毒的主要机制是有机磷农药中的磷酰基与胆硷酯酶结合形成磷酰化酶（又称中毒酶），失去酶的活性，则不能分解乙酰胆硷，导致乙酰胆硷在神经元突触及神经肌肉接头处堆积，从而产生毒蕈样、烟硷样及中枢神经等三大症状，因此及早、足量使用复能剂应该是主要的治疗，早期使用复能剂能置换中毒酶的磷酰基，使胆硷酯酶恢复活性，堆积的乙酰胆硷迅速被分解，上述三大症状自然缓解。而阿托品只对毒蕈样症状有效，对烟硷样及中枢神经症状无效。所以在抢救本病时应强调复能剂的使用。,其他药物治疗,镇静催眠药,安定在国外已作为有机磷毒剂中毒的常规用药。安定作用机制与复能剂、阿托品不同，对于严重有机磷农药中毒时的心脏损害、肌紧张与肌颤、抽搐有缓解作用，并使中枢神经系统镇静。因此，安定作为有机磷农药中毒的辅助用药是十分必要的。但安定的使用需正确掌握时间和剂量：当患者出现烦躁不安、抽搐时，可选用安定510mg肌注或静脉注射，10%水合氯醛1520ml灌肠。如用量过大会引起呼吸困难，影响对症状及体征的观察。对于一般的烦躁，原则上不应滥用、多用镇静药，这时应以救治主要症状为主。,综合对症治疗,保持呼吸道通畅，呼吸困难、紫绀时，立即吸氧。呼吸衰竭时进行人工通气。维持循环功能，防治休克，纠正心律失常。防治脑水肿，对于重度中毒患者，建议常规给予利尿及脱水剂，常用25%甘露醇250ml快速静滴，1530分钟滴完，每68小时1次。地塞米松大剂量短程治疗，3060mg/日，分数次静脉给药。,综合对症治疗,镇静抗惊，地西泮1020mg肌内注射或静脉注射，必要时可重复。维持液体、电解质、酸碱平衡。防治肺部感染、保肝治疗、加强护理等。为了对付有机磷农药中的苯、甲苯和二甲苯等溶剂对身体的毒害，建议将肝泰乐等保肝解毒药作为AOPP救治的常规用药。,综合对症治疗,输血？,对症治疗,AOPP患者主要的死因是肺水肿、呼吸肌麻痹、呼吸中枢衰竭。休克、急性脑水肿、中毒性心肌炎、心搏骤停等均是重要死因。因此,对症治疗应以维持正常心肺功能为重点,保持呼吸道通畅。出现呼吸衰竭时,立即吸氧、吸痰,必要时行气管插管、人工呼吸;有肺水肿者,用阿托品的同时可给予糖皮质激素、速尿;,激素,重度有机磷中毒，病情急、危重、应激性强，容易发生严重的应激反应而猝死，早期使用大剂量激素，可明显降低其应激性，保持内稳态的维持，有效防止猝死，同时呼吸骤停和呼吸衰竭发生率也可以明显降低，由于激素应用时间短（1-2天），一般不会发生严重的副作用。建议用药方案：甲强龙0.51.0地米10mgq68h,注意维持“水、电解质、酸碱平衡”,反复多次洗胃可以在已经十分严重的原发病基础上加重水、电解质、酸碱平衡的紊乱，特别要注意低钾、低氧及酸中毒的发生。,迟发性神经病变的治疗,对症治疗尚无特殊方法,其病程是一种良性经过。早期及时治疗,绝大多数恢复较快,如发展到运动失调和麻痹,则恢复较慢,一般在6个月至2年可痊愈,少有遗留永久性后遗症的患者。治疗可采用以下措施:(1)早期可使用糖皮质激素,抑制免疫反应,缩短病程,泼尼松(强的松)3060mg,1w后逐渐减量。(2)其他药物:营养神经药物、大剂量维生素B族、三磷酸腺苷、谷氨酸、地巴唑、加兰他敏、胞二磷胆碱等。(3)配合理疗、体疗、针灸和按摩治疗,同时加强功能锻炼。(4)需用阿托品及胆碱酯酶复能剂。,中间型综合征(IMS)的治疗,IMS多发生在重度中毒及早期胆碱酯酶复能剂用量不足的患者,及时行人工机械通气成为抢救成功的关键。,五、急性有机磷中毒的治疗进展,急诊血液净化技术,急诊血液灌流(HP)急诊持续血液净化（CBP)对缩短病程、减少抗胆碱能药物有好处，尤同服其他毒物时可作非特异治疗手段对阿托品中毒患者可行HP,机械通气应用,气管插管适应证出现重度肺水肿、脑水肿、中毒性低氧血症者气管切开术指征弥散性肺泡肺水肿，大量分泌物口鼻腔涌出昏迷伴频发性抽搐或明显发绀重度喉水肿，-度吸气性呼吸困难出现明显呼吸循环衰竭,营养支持,原则：首先对病人无伤害给予充分蛋白质较摄入热量的多少更重要尽可能胃肠道进食，肠外营养补足蛋白质和热量按照NRS2002(ESPEN)评分，3分者即有营养不良风险，需进行营养支持，并非所有不能进食的病人都适合注意时机，对呼吸、循环不稳定及水电解质、酸碱平衡紊乱病人，即使足够营养，亦难吸收利用,呼吸系统损害防治,呼吸中枢麻痹长托宁首选神志不清或紫绀者应用大剂量纳洛酮降颅压药物的应用尽早气管插管、机械通气,中毒性肺水肿,治疗：禁用吗啡,一般不用洋地黄及时足量使用长托宁、复能剂保持呼吸道通畅,高浓度吸氧双水平正压通气严格控制液体、加强利尿，减轻肺水肿大剂量激素应用,不用氢化考的松,脑损害防治,脱水剂20甘露醇125ml快速静滴，q6-8h，配合抗毒剂治疗至神志恢复止短期大剂量激素依达拉奉60-90mg静滴,中毒溶血综合征,机制：低渗血症、中毒损