（应用化学专业论文）基于Knoevenagel缩合反应的若干药物中间体的合成.pdf

摘要 k n o e v e n a g e l 缩合反应由于其反应条件温和、操作简单、底物的适用范围广而 成为有机合成化学中应用最广泛的基本反应之一，它可以形成缺电子的碳碳双键 实现碳链增长，而且其缩合产物具有较高的反应活性，可以进行各种化学转化， 在有机合成中应用特别广泛。 本论文研究了基于k 且o e v e g e l 缩合反应的若干药物中间体的合成。论文主 要由以下三个部分组成。 第一部分：3 ，4 ，5 三甲氧基肉桂酸的合成 本文设计了新的合成路线：以连三苯酚为原料，经过甲基化、v i l s m c i e r 反应 制得到3 ，4 ，5 三甲氧基苯甲醛，再经过k n o e v e n a g c l 缩合反应得到3 ，4 ，5 三甲氧基 肉桂酸，总收率达7 9 本文同时探讨了影响产率的因素，优化了操作工艺，为其 工业化提供了参考。本实验简单方便，反应条件温和，工艺易控制，产物容易分 离，有利于大规模生产，具有重要的应用价值。 第二部分：肉桂腈的合成 以苯甲醛为起始原料，在无溶剂条件下，经乙二胺二乙酸盐( e d d a ) 催化的 k 血o e v c 舳g e l 缩台反应和鼬a p c h o 脱羰反应得到肉桂腈。这条新的路线反应条件温 和，操作简单，有效地降低了环境污染和资源浪费，产率达7 7 。 第三部分：h a1 4 1 及香豆素类化合物的合成 在无溶剂的条件下，我们研究了乙二胺二乙酸盐( e d d a ) 催化下的k n o e v e n a g e l 缩合、m i c h a c l 加成的三组分的串联反应，未能顺利合成h a l 4 1 及香豆素类化台物。 无溶剂“一锅法”合成技术，有利于在有机合成中摒弃常规有毒有害、易挥发的有 机溶剂的使用，不仅对环境友好，符合绿色化学的要求，也有利于降低反应成本， 在有机合成中具有良好的应用价值 关键词：k n o e v e 砷g e l 缩合；3 ，4 ，5 一三甲氧基肉桂酸；肉桂腈；h a1 4 一l ； 香豆素 基于k n o e v e n a g e l 缩合反应的若干药物中间体的合成 a b s t r a c t k j l o e v c n a g e lc o n d e n s a t i o ni s 0 n eo ft h ew i d e l yu s e db a s i cr e a c t i o n si nt h e a p p l i c a t i o no fo r g a n i cs y n t h e t i cc h e m i s t r yw h i c hh a sm a n yv i r t u e ss n c ha sm i l dr e a c t i o n c o n d i t i o n s ，s m p l eo p e r a t i 。l tc 姐c r e a t cal a c ko fc l e c t r o n i cc a r b o n c a r b o nd o u b l c b o n dt oi n c r c a s et h ec a r b o nb o n da n dt h c 卸t i v i t yo f t h cc o n d e n s a t i o np r o d u c t i o ni sw e u i n a d d i t i o n ，nc 卸c a r r y 仙t k i n d so fc 帆v e r s i o n s 柚d h a sb e e nw i d e l ya p p l i e di ns y n t h e t i cc h c m i s t 哆 i nt h i sp a p e r ，w es t u d i e dt h es y n t h e s i so fs e v e f a ld r u gi n t e r n l e d i a t e sb a s e do n k n e v e n a g e lc o n d e n s a t i o n t h et h f e cp a f t sa r e i n v o l v e di nt h ef o l l a w i n g p a r ti ：s y n t h e s i so f3 ，4 ，5 一t r i m e t h o x y c i n n a m i ca c i d i h ep a p e rd e s i g an e ws y n t h c t i cr o u t e s ：3 ，4 ，5 一t h r e em e t h o x yb c n z a l d e h y d ew a s p r e p a r e df i o mp y r o g a l l o la st h es t a n i n gm a t e r i a lv i am e t h y l a l i o n ，l s m e i hr c a c t i o n ， a n dt h e n3 ，4 ，5 - 1 l i m e t h o x y c i n n a m i ca c i dw a so b t a i e do nt h eb a s i so fk n o e v e n a g e l c o n d e n s a l j o 丑w i 地粕o v e f a 】jy i e l do f7 9 t h i ss t u d ya l s oc x p l o r e dl h ef a c t o r s a f f e c t i n g 也ey i e i da dt o 婶t i m i z et h eo p e r a t i o p 阳c c s s ，p r o v i d i n gaf e f e r e n c cf o ri t s i n d u s t r i a l i z a t i o n t h i sc 】【p c r i m e n th a sa d v 姐t a g e so fm n dr e a c t i o nc o n d i t i o n s ， t e c h n o l o g yc a s yt o c o n t r o la n de a s yp r o d u c ts e p a r a t i o n ，s oi ti sc o n d u c i v et o i a r g e s c a l ep r o d u c t i o a dh a s a nj m p o r t a n tv a l u c p a f ti i ：s y n t h e s i so fc i n n a m o nn i t r i l e i nt h es o l v e n t f r e ec o n d i t i o n s ，c i n n a m o nn i t r i l ew a sp f e p a r e df t o mb c n z a l d e h y d e 觞t h es t a n i n g a t e r i a lt h f o u g hk n o c v e n a g e lc o n d e n s a t i o nr e a c t i o na n d 黑0 a p c h o d e c a r b o n y l a t i o n f e a c t i o n u s i n ge t h y l e n e d i a m i c d i c l h y l a m j n os a l t ( e d d a ) a s c a t a l y s t t h er e a c t i o nr o u t eh a v ea d v a n t a g e so fm i l dr c a c t i o c o d i t i o n s ，c a s yt ob a n d l e a n ds i m p l e m a n i p u l a t i o n ，b e i n ge f f c c t i v c i n r e d u c i n gp o l i u t i o n a n dw a s t eo f r e s o u r c e s a n di o v e r a l lo f7 7 p a ni i i ：h a1 4 1a n dc o u m a r i nc o m p o u n d ss y n t h e s i s i nt h es o l v e t f r e cc o n d i t i o n s ，w es l u d i e dt h f e ec o m p o m c n t sr e a c t i o nb y k n e v e n a g e lc o n d e n s a t i o nf e a c t i o na n dm i c h la d d i t i 曲r e a c t i o n r e s u l t sf a i l e d t os y n t h e s i z eh a1 4 1a n dc o u m a r i nc o m p o u n d s t h cs o l v e t f r e es y n t h e t i ct c c h n i q u e 札do n e - p o ts ”t h e t i ct e c h i q u ew i l ln o to n l ya v o i dt h eu s eo fc 叫v e n t i o n a lp o i s o u s a n dv 0 1 a t i l co r g a n i cs o l v c n t sl e a d i n gt o 蛆v i r o n m c n t a l l yf r i 如d l y 。g r c e nc h c m i s t r y ”， b u ta l s os a v ct h ee x p e n d i i u r ea df i n dab o r a da p p l i c a t i o ni n0 r g a n j cs y t h e s i s 硕士学位论文 k e yw o r d s ：k n o e v e n a g e lc o n d e n s a t i o n ；3 ，4 ，5 1 t i m e t h o x y c i n n a m i ca c i d ；c i n n a m o n n i t r i l e ；h a1 4 1 ；c o u m a r i n 兰州理工大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所 取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任 何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的 法律后果由本人承担。 作者签名：架亍户良 日期：动辟i 月7 口日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许 论文被查阅和借阅。本人授权兰州理工大学可以将本学位论文的全部或部 分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段 保存和汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文 收录到中国学位论文全文数据库，并通过网络向社会公众提供信息服 务。 作者签名： 导师签 弛- f 发日期跸 日期：年 6 月f o日 月日 硕士学位论文 第一章综述 1 1k n o c v e n a g e l 缩合反应简介 k j l o e v e n a g e l 缩合反应是醛、酮等羰基化合物和活性亚甲基反应脱去一分子水 生成取代亲电烯烃的反应，是有机合成中形成碳碳双键的重要方法。长期以来受到 人们的高度重视和广泛的应用，已成为有机化学中的经典反应 活性亚甲基化合物通常被两个吸电子基团活化，一般是开链的或环状的1 ，3 一 二羰基化合物，如丙二酸二乙酯，乙酰乙酸乙酯，氰乙酸乙酯，丙二氰，乙酸丙 酮，1 ，3 一环己二酮，巴比妥酸，m e l d n l m s 酸，o x a z e p a n e d i o n c ，4 一羟基香豆素( 图 1 1 】等 c 0 2 r c 0 2 r 二 ： ：r ： o 图1 1 一般来讲各种脂肪醛和芳香醛都能发生k n o e v e n a g e i 反应，然而酮因其活性 较低，需要特殊的催化剂作用下才能进行，在该反应中的应用受到了限制。环状 的1 ，3 二羰基化合物由于其k n o c v e n a 窑e l 缩合产物易受第二分子活性亚甲基进攻 而生成m i c h a e l 加成反应，通常难以分离得到纯净的单分子缩合产物，尤其对于达 米尔酮，一般得到的只是m i c h a e l 加成产物【n 在某些情况下，最初生成的口，卢一 不饱和二羰基化合物能互变异构为卢，r 一不饱和二羰基化合物。另外，k n o c v e a g e l 缩合反应具有一定的立体选择性，通常以e 一烯烃为主要产物。 k n o c v c n a g e l 缩合反应通常需要在催化剂作用下才能完成，各类1 0 、2 0 和3 0 加 基于k n o e v e n a g e 】缩台反廊的若干药物中间体的合成 胺及铵盐如醋酸铵f 羽、哌啶醋酸铵【卦、乙二胺二乙酸盐( e d d a ) 【2 “，脯氨酸【2 4 l 等，其 他有机碱如吡啶、哌啶或者两者同时使用都是常用的催化荆【2 1 。k 啊i s 酸如t i c l 4 l ”、 s m l 3 【5 1 、z n c l 2 【6 】、c d l 2 【7 。、i n c l 3 【引l a c l 3 【9 l 等，碱性氧化物如m g o 【10 1 、c a o 、a 1 2 0 3 【1 l 】 等，各类盐如k f 【、l i c l 【1 3 】、l i b r 【1 舢、k 3 p 0 4 【1 5 】也被应用于各类底物的k n o c v e a g e l 缩合反应。还有很多文献报道了催化剂负载在无机固体载体上的固相催化反应， 如舢p 0 4 一a 1 2 0 3 【1 叭、a 1 2 0 3 一k f 【埘、k 1 0 a 1 2 0 3 【1 8 l 、k 1 0 z n c l 2 【1 9 l 、k f 硬 硅钙或浸有叔丁醇钾的硬硅钙1 2 1 1 、n 廿一n a n 0 3 【2 2 】、m g o a 1 2 0 3 【2 3 l 等，通常认 为这些条件下的反应机理和在溶液中类似。各类催化剂作用下的微波辐射1 2 ”、红 外照射【2 5 1 、超声波辐射【2 6 l 和相转移催化技术等在k n o e v c n a g e l 反应中也得到了很多 的应用。此外，带有胺基官能团的硅胶【2 7 1 、哌啶或氨基固载的树脂【2 8 】和以及离子 交换树脂【2 肋m 、分子筛等也可以用于k n o e v e n a g e l 缩合反应近来，文献【h 】还报道 了无溶剂的固态加热或室温研磨下的固态反应，b i 百等则报道了水相中无催化剂作 用下的k n o c v e 蚰g e l 反应【2 9 1 。最近z u o 等还报道了金属羰基配合物r e b r ( c o b 催化下 的k n o e v e 蚰g e l 反应，章明等还报道了无毒无害且能被生物降解的绿色催化剂一壳 聚糖能高效地催化此缩合反应【3 0 】。 一关于k n o e v c 髓g e l 反应的反应机理解释甚多，主要是有两种【3 1 l 。一种是羰基化 合物在伯胺、仲胺或胺盐的催化下形成亚胺过渡态，然后与活泼亚甲基的碳负离 子加成。( 图1 2 ) 。 + n h 宇一：r 一2 0 h 2 c ：一e 塑乡 ： 硫芝h 2 曼硫2 州 一= + n f 图1 2k o c v e 眦g c l 反应机理 2 硕士学位论文 另一种机理是在碱催化剂的存在下作用时，活性亚甲基形成碳负离子，然后 与醛、酮缩合( 图1 3 ) 。 b + h 筘 # 一。h c c = 。一c 善h 一：岁 麓+ h c ： 0 h ：帮一 = 譬一+ b h i o h + n h ， 图1 3k n o e v e n a g e l 反应机理 k o e v c n a g c l 缩合反应是脱去一分子水的反应，所以要共沸分水或用分子筛、 无水硫酸钠等除去反应生成的水。t i c l 4 和3 0 胺在四氢呋哺、二氧六环等中能有效 的催化k n o c v e n a g e i 缩合反应，该体系一般在较低的温度下反应，因此可用于含有 对热敏感的官能团的化合物的合成【3 2 1 ，如下面的反应( 图1 4 ) 就难以在传统的 k n o e v e n a 舻1 缩合反应条件下进行。 h + c 叩h 3 兰哩 x = c 0 2 c h 3 。c n 8 3 9 6 图1 4 k n o c v c 舵g e l 缩合反应是高度溶剂依赖性的，在第一步由1 ，3 一二羰基化合物形 成烯醇盐中及其对羰基或亚胺的加成，强极性溶剂可以加速反应的进行；而第二步 1 。2 一消除可被质子性溶剂所禁阻，因此象d m f ，d m s 0 等极性非质子溶剂常被用于 k n o e v e 船g e l 缩合反应。 3 p 洲 吣一 。淤 r c 基于k n o e v e n a g c l 缩合反应的若干药物中间体的合成 1 2 硒o e v e n a g e l 缩合反应在有机合成中的应用 k j l o e v e n a g e l 缩合反应由于其反应条件温和、操作简单、底物的适用范围广而 成为有机合成化学中应用最广泛的基本反应之一，它可以形成缺电子的碳碳双键 实现碳链增长，而且其缩合产物具有较高的反应活性，可以进行各种化学转化， 成为有机合成中的一个重要反应。 k n o c v e n a g e l 缩合反应在精细化工中有许多用途，周智吲”l 以糠醛和丙二酸二 乙酯为原料，经k j l o e v e n a g e l 缩合，r a e y n i 催化加氢，酯交换，烷基化和水解脱 羧合成了具有血管扩张作用的蔡吠胺酯；张强等人【3 4 】以丙二酸和异丁醛为起始原 料，通过k c v e 蚰g e l 缩合，再经异构化和内酯化反应合成了，一甲基一1 ，4 一戊内 酯，总收率5 3 ，一甲基一l ，4 一戊内酯为黄量从三尖杉酯碱合成具有抗肿瘤作用 的三尖杉碱母核的重要中问体：杨桂春等人【3 5 】用t e c l 4 催化含有活泼亚甲基的羰基 化合物与醛的k o e v c n a g e l 反应，合成了一系列重要的有机合成中间体口，卢一不 饱和酮或酯，收率最高达9 5 ；b o s cd s 等人【3 6 】以苯基三乙胺氯化物为脑文格缩合 的催化剂合成了用以治疗疟疾以及呼吸道或尿道感染的抗菌素一甲氧苄基嘧啶； s i 曲kn 等人【3 7 j 利用脑文格缩合反应电合成了一种有效的鳞翅类东方蚜虫性信 息素( e ) 一1 1t e t r a d e c e n a l 。y umm 等人1 3 8 】利用k n o c v c n a g e l 缩合反应合成多种抗 糖尿病p i o g i i t 缸o n c 的类似物，取得了良好的效果。 此外k n o e v e n a g e l 缩合反应在杂环化合物的合成中应用也特别广泛【1 1 。如6 ，8 一 二氢轮烯的合成( 图1 5 ) ，就是k n o e v c a g e l 缩合产物在醋酸铜催化下经氧化偶连而 得【3 引。 m 。o 芦、j l ，c o 捌m 毒 图1 5 亚苄基丙二氰在浓硫酸作用下环合成稠环化合物【4 0 】( 图1 6 ) i j c o n c h 2 s o l h 2 0 - - - _ _ - _ _ - - - - _ - _ _ _ - 卜 图1 1 6 4 n h 2 硕士学位论文 4 一黄酮及其硫的类似物与丙二氰的k n o e v e n a g e l 缩合产物在和另一分子的丙二 氰加成环合后水解，可得稠合的杂环化合物【4 1 】( 图1 7 ) c h 2 ( c n 2 ) n c 、洲n 瞰卧器哎蜒。 图1 7 醛p h o t o c i t r a l a 和氰乙酸乙酯k n o e v e n a g e l 缩合产物经过一个包括s n c l 4 弓 发的p r i n s 反应的过程( 图1 8 ) 得到倍半萜k c s s a n o 【4 2 1 。 图1 _ 8 5 h 乏 基于k n o c v e g e l 缩合反应的若干药物中间体的合成 第二章3 ，4 ，5 一三甲氧基肉桂酸的合成研究 2 1 引言 肉桂酸，又名桂皮酸、b 苯基丙烯酸，英文名c i n n a m i ca c i d ，外观为白色或淡黄 色微细针状结晶性粉末，具有肉桂气味。肉桂酸溶于热水、乙醇、乙醚、丙酮、氯 仿、冰醋酸和大多数非挥发性油类，其天然品存在于苏合香脂、桂小油、罗勒油等 香料植物中。肉桂酸及其系列产品是十分重要的有机合成中间体，已被广泛应用 于医药、农药、塑料、感光树脂、食品添加帮和香精香料等领域，研究这些化合 物的合成具有十分重要的意义。随着市场需求的不断扩大，科学技术的发展，肉 桂酸应用领域不断延伸，其衍生物得到不断开发，肉桂酸必定会得到更进一步的 重视和更加深入的研究。 在医药行业，肉桂酸用作冠心病药物可心定的中间体，还可用于制造局部麻 醉荆、杀菌剂、止血药、抗痊疮剂、抗癌、抗炎、抗传染、免疫药、血管扩张剂、 抗溃疡剂、祛痰剂、止痛药和低血糖药等的制备。在农药行业，肉桂酸可用于植 物生长促进剂、长效杀菌剂、果蔬保鲜防腐剂和除草剂的制备。在感光树腊方面， 肉桂酸至今仍是负片型感光树腊最重要的合成原料：在塑料加工中肉桂酸常用做 p v c 的热稳定剂，多氨基甲酸酯的交联剂和已内酞胺的阻燃剂：同时肉桂酸还可用 作镀锌铁板的缓蚀剂。在香料行业，肉挂酸羧酸类香料，有良好的保香作用。香 料工业上。通常作为配香原料，可使主香料的香气更加清香透发。肉桂酸的各种 酯如甲、乙、丙、丁等都可用作定香剂，被广泛应用于饮料、糖果、酒类以及各 种食品。在日化行业，肉桂酸用于配制香皂和日用化妆品用香精。由于其沸点较 分子量相近的其他有机物高，因此常被作为香料中的定香剂使用。此外，由于肉 桂酸分子中存在烯类双键，因而可形成多种聚合物，且所形成的聚合物有耐热、 耐冲击、耐溶剂、耐化学性、防水性、高分解温度、导电性、透明性、光敏性、 抗光蚀等特点，是优良的涂层材料。 此外，随着甜味剂l 一天冬氨酞一l 苯丙氨酸( a s p a n a m c ) 甲酯的开发生产， 给肉桂酸市场注入了活力，肉桂酸的市场需求量成倍增长，导致开发出更多的肉 桂酸衍生产品进入市场。如肉桂酸酯类香料。 3 ，4 ，5 一三甲氧基肉桂酸是肉桂酸的一种甲氧基同系物，也是一种重要的有机 合成中间体，其在医药、食品、高分子材料中有十分重要的用途，可用于合成血 管扩张药桂哌齐特( c i n e p a z i d e ) 刚( 图2 1 ) 。桂哌齐特( c i n e p a z i d e ) 化学名为l 一( ( 1 一四氢吡咯羰基) 甲基】一4 一( 3 ，4 ，5 一三甲氧基肉桂酰基) 哌嗪顺丁烯二酸盐，商 6 硕士学位论文 品名为v a s o d i s t a l ，是钙通道阻滞剂，能阻止c a 2 + 跨膜进入血管平滑肌细胞而引起 平滑肌松弛，使血管扩张，缓解血管痉挛，使血管阻力下降，脑及心脏血流量增加；增 强腺苷和环磷腺苷的作用；提高红细胞的柔韧性和变形通过毛细管能力，改善微循 环；降低血液黏度，对缺血的器官有保护作用。 图2 1 桂哌齐特 综上所述，肉桂酸及其系列产品具有广泛的用途，其市场前景十分看好，因 而它的研究具有非常重要的意义 2 2 肉桂酸合成研究概况 迄今为止，p e f k i n 反应仍然是国内外工业化制备肉桂酸普遍采用的方法。该法 发展历史较长，工艺较成熟，但该法反应温度高、能耗大、产率低，原料价格高， 虽然对催化剂进行了筛选和改进，但收率提高不大，所以研究肉桂酸的新工艺、 提高效率、降低成本具有重要的实际意义，也是国内外研究的热点。 肉桂酸的衍生物肉桂醛和肉桂酸酯存在于一些天然植物中，是重要的香料品 种，广泛应用于食品和化妆品行业。目前，国内外生产厂家仍多以苯甲醛和乙酸 酐为主要原料，通过p c r k i n 反应制备肉桂酸，而其他的合成路线如：脑文格法、苯 甲醛一酮缩合法、苯基二氯甲烷一无水醋酸钠法、苯乙烯一一氧化碳法、苯乙烯 一二氧化碳法等方法都已被淘汰或将要被淘汰。 1 。p e r k i n 法 芳香醛和酸酐在相同羧酸的碱金属盐存在下。发生类似醇醛缩合反应得到a ， b 一不饱和芳香酸，这个反应用于合成肉桂酸及其同系物，称为铂金醇醛缩合反应 i “钉】。工业中p c r k i n 法( 图2 2 ) 合成肉桂酸的原料是苯甲醛和酸酐，催化剂常用的是 醋酸钾，收率5 4 6 0 ；醋酸钠也可用作催化剂，但收率较低3 8 4 5 ，反应时间 也较长：用醋酸钯作催化剂也有报道1 4 6 j ，但是成本很高。反应式为： 7 茎二墅些! ! ! 壁! 堡垒星窒塑董王堑塑主望竺塑立盛 9 + 一沙啦h 一舶z h 这类反应可用下列通式表示： 0 1 刚 ， 图2 2 2 k n v e n a g e l 反应制备法 醛类或酮类和a c h 2 一a ，或a c h r a ，类型的活泼亚甲基化合物在少量弱 碱性催化( 氨，一级或二级胺，毗啶和氮杂环己烷或喹噼) 存在下缩合生成口口一 不饱和酸或酯等化合物的反应称为k n o c v c n a g c l 醇醛缩合作用【4 7 1 。 一k n o e v c n a g e l 法制各肉桂酸使用丙二酸与苯甲醛为原料，反应条件温和，收率 也高，可达到8 5 ，但生产成本过高，没有工业应用价值。具体反应式为( 图2 3 ) ： 3 苯甲醛一丙酮法 合成路线如下( 图2 4 ) ： 叮 n a c i o - - _ - - _ - - 图2 3 n a o h +c h 3 c o c h 3 + 叮悱洲。 9 淋刚僦 图2 4 这条合成路线曾用于工业合成，但由于工艺流程长，操作复杂，能耗大，转 化率和产率低等问题而被淘汰【枷。 4 苯甲醛一乙烯酮法 苯甲醛和乙烯酮在锌盐和c n l 8 脂肪族羧酸催化下于1 0 0 1 2 5 反应可以制 8 硕士学位论文 得肉桂酸，当锌盐为2 一乙基已醇时，收率可达8 7 【4 9 l ，乙烯酮是剧毒气体，化学 性质活泼，反应条件不易控制，副产物多，因而此法不适于工业化生产。 5 苯甲醛一醋酸法 这是一个气相反应合成的方法，催化剂是将碱性催化剂固载于铝硅酸盐、 s i 0 2 - a 1 2 0 3 或者硅胶等上制得。将苯甲醛和6 0 醋酸予3 5 0 气化通过装有催化剂 的反应器，空速3 0 0 h 苯甲醛的转化率为4 9 ，对肉桂酸的选择性7 3 1 5 们 6 苄叉二氯一无水醋酸钠法 反应式如下r 图2 5 ) ： 叮c 洲a 筹 c h = c h c 0 0 h + n a c i + c h 3 c 0 0 h 图2 5 该法副产物多，产率低美国专利报道了以二氯苄和醋酸钾为原料、毗啶为溶 剂制备肉桂酸，收率为4 5 。二氯苄可作为苯甲醛的前体，该制各方法可认为是 p e f k i n 反应的进一步改进。如果能降低醋酸钠的消耗，进一步提高肉桂酸的收率， 此法具有一定工业化前景。 7 苯乙烯四氯化碳法 苯乙烯四氯化碳法是文献报道最多的合成工艺【n j 。它包括两步工艺：第一步是在 催化剂作用下，四氯化碳和苯乙烯发生自由基加成反应，得中间体1 ，1 ，1 ，3 一四氯苯 基丙烷；第二步是在强酸存在下，生成的中间体发生水解消去反应，得到肉桂酸。 其反应如下( 图2 6 ) ： c h = c h 2 c h = c h c o o h + h a c l l 图2 6 该合成工艺实现了以廉价化工产品为原料，高收率制备肉桂酸。且使用的催 化剂常见、低廉，是最有工业化前景的合成方法。 以上方法是在氧化一还原单电子转移催化剂存在下，以端烯为起始原料，与四 氯化碳、氯仿发生自由基加成反应，所得1 ：l 加成产物再行水解。可制得增加一 个碳原子的口，卢一不饱和羧酸和口，芦一不饱和醛。这可能成为此类名贵香料和 9 基于k n o e v c g e l 缩合反应的若干药物中间体的合成 药物的最简单的合成方法，颇有理论和实用价值。 8 苯乙烯一一氧化碳法 此法是由日本首先开发的一条以苯乙烯为原料的新合成路线( 图2 7 ) 该法原料 价廉。产率较高但反应条件苛刻，所用的钯催化剂昂贵 口悱c h ： p a c 和铁盐 c h 3 0 h + c 0 + 0 2 。 1 0 3 m p a ，1 9 洲h + 一 图2 7 3 ，4 ，5 一三甲氧基肉桂酸的合成方法目前大多以3 ，4 ，5 一三甲氧基苯甲醛和乙酸 酐为主要原料，通过p e r k i n 反应来制备，但由于3 ，4 ，5 一三甲氧基苯甲醛原料价格较 高，所以研究3 ，4 ，5 一三甲氧基肉桂酸的新工艺、提高效率、降低成本具有重要的 实际意义，也是国内外研究的热点。 2 33 ，4 ，5 三甲氧基肉桂酸的新的合成方法的研究 2 3 1 立题的依据和课题设计 综上所述，通过对肉桂酸的不同合成路线的研究来看，多数方法以3 ，4 ，5 一三 甲氧基苯甲醛为原料! 咒j 3 】然西原享季3 ，4 ，5 一三甲氧基苯甲醛价格比较赛，成本较高。 使得该法工业化生产受到限制。3 ，4 ，5 一三甲氧基苯甲醛也是重要的有机合成中间 体，广泛应用于医药甲氧苄啶、三甲氧基肉桂酰胺、鬼臼毒素等多种药物的合成， 目前工业生产所采用的主要方法有如下几种：( 1 ) 以没食子酸为原料，经甲酯化、高 铁氰化钾氧化而得；( 2 ) 以单宁酸为原料，经氨解、甲基化脱水还原而得；( 3 ) 以香 兰醛为原料，经溴化、水解、甲基化而得：( 4 ) 以2 ，6 一二溴苯酚为原料，经甲氧 基化、醛基化而得1 5 ”。以上几种方法中，前两种由于是半合成工艺，其所用原料 受到天然资源的限制，满足不了医药生产的需求，后两种方法由于成本较高，工 艺复杂，没有形成大的生产能力。 本论文设计了新的合成路线：以廉价易得连三苯酚为原料，经过甲基化、 v j 】s m e i e r 反应制得重要的医药中闻体3 ，4 ，5 一三甲氧基苯甲醛，再经过k n o e v c 丑a g e l 缩合得到3 ，4 ，5 一三甲氧基肉桂酸。本试验简单方便，反应条件温和，工艺易控制， 硕士学位论文 优化了操作工艺，为其工业化提供了参考，有利于大规模生产，具有重要的应用 价值。 2 3 23 ，4 ，5 一三甲氧基肉桂酸的新的合成路线 根据反合成分析，本研究用新的合成路线，以连苯三酚为起始原料，经甲基 化、v i l s m e i e r 反应制得3 ，4 ，5 一三甲氧基苯甲醛4 ，再经过k n o c v e 船g e l 缩台反应得 到3 ，4 ，5 一三甲氧基肉桂酸l 。合成路线如下( 图2 ，8 ) ： 2 4 结果与讨论 2 ( m e ) 2 s 0 4 图2 8l 的合成路线 以下讨论了几个主要因素变化对产搴的影唪l 。 2 4 1 甲基化 d m f 3 p o c l 38 7 l i 加科方式对l ，2 ，3 一苯三甲醚 在合成1 ，2 ，3 一苯三甲醚时考察了加料方式对其收率的影响。首先将连苯三 l l 叫 舡洲 v 基于l 沁o w 曲a 驿l 缩台反应的若干药物中间体的合成 酚、硫酸二甲酯及丙酮一次加入，搅拌溶解后加入无水碳酸钾，但总有5 以上的 甲基化不彻底产物，需要进一步分离提纯。采取分批多次滴加硫酸二甲酯的方法， 收率高达9 8 ，产物的纯度好，无须精制就可以进行下步反应。 2 反应时间对收率的影响 反应条件：连苯三酚( 1 2 6 9 ，o 1 m 0 1 ) ，k 2 c 0 3 ( 4 1 4 9 ，o 3 m 0 1 ) ，硫酸二甲酯 ( 2 8 5 m l ，o 3 m 0 1 ) ，丙酮1 5 0 m l 。反应温度为回流温度，反应结果见图2 9 o123 5， 反应对同脚 图2 9 反应时间对反应收率的影响 由图2 9 看出：反应时间为3 h 时，收率达9 8 ，再增加反应时间收率无明显增加， 教反应时间选择为3 h 3 硫酸二甲酯用量对收率的影响 反应条件：连苯三酚( 1 2 6 9 ，0 1 m 0 1 ) ，k 2 c 0 3 ( 4 1 4 9 ，0 3 m 0 1 ) ，丙酮1 5 0 m l ，反应温 度为回流温度，反应时间为3 h ，反应结果见图2 1 0 由图2 1 0 看出：当硫酸二甲酯用量为o 3 m o l 时，收率最高达9 8 ，减少硫酸二甲 酯用量收率明显下降，增加硫酸二甲酯用量收率无明显增加，故选择硫酸二甲酯 用量为o 3 m o l 。 出现以上现象的原因在于：按照理论值，当n ( 硫酸二甲酯) n ( 连苯三酚) 妻 1 5 时，连三苯酚就能反应完全，然而实际上当n ( 硫酸二甲酯) n ( 连苯三酚) 至3 才能达到充分甲基化目的。这是因为硫酸二甲酯中只有一个甲基活泼能进行甲基 化反应，硫酸二甲酯的第一个甲基参与反应后，第二个甲基参与反应就比较困难， 只有在较高温度长时间反应，硫酸二甲酯的两个甲基才能都参与反应所以当n ( 硫 酸二甲酯) n ( 连苯三酚) ：h ( n a c l ) = l ：3 ，在1 7 0 加热回流5 h ，产率可达8 0 。 硕士学位论文 第四章无溶剂条件下k n o e v e n a g e l 缩合和m i c h a e l 加成 4 1 引言 的三组分串联反应 近年来。由于生产发展以及人口增加、人类活动的加剧，地球的生态环境受 到的污染日益严重其中，在有机合成中和化学工业中大量使用的有毒有害溶剂也 对水质、空气以及人们的身体健康和生活环境造成了很大的危害其次，从经济 方面考虑，溶剂的使用不仅增加了生产成本，同时溶剂的处理也给整个反应过程 增加了不必要的麻烦。2 0 世纪9 0 年代兴起的绿色化学力图克服在生产和使用化学 物质的过程中对环境造成的污染。各国化学家研究出了许多取代传统有机溶剂的 绿色化学方法。如以水为反应介质，以超临界流体( 如c 0 2 ) 为反应溶剂，或以室温 离子液体为反应溶剂的方法。而有科学家曾说过：”n os o l v c n li st h eb e s ts ol v e n t ”，毫 无疑问，最彻底的方法是完全不用溶剂的无溶剂合成方法。相比较而言，无溶剂 反应因为避免了大量有毒有害、易挥发的有机溶剂( v o c ) 的使用不仅减少了污染， 简化了反应操作和后处理过程，缩短了反应时间，降低了生产成本，而且往往具 有收率高i 选择性强等优点。更为重要的是，它符合。绿色化学”的基本要求， 力求从根本上消除污染，保护环境，实现可持续发展。因此，研究无溶剂条件下 的有机合成反应具有重要的理论意义和广泛的应用前景。 鉴于此，近年来人们对无溶剂合成进行了深入的研究和探讨，冲破了传统的化 学反应方法上的束缚，使无溶剂合成获得了不断的发展，为有机合成方法学增添 了崭新的一页。下面就近年来无溶剂合成方法在有机化学反应中的应用作一简要 总结。 1 加成反应 c a v e 等【。m l 报道，取代苯甲醛a 与毗啶乙酮b 在无溶剂条件下研磨形成口。芦一 不饱和酮c 后，继续在无溶剂条件下以固体氢氧化钠为催化剂进行研磨，即可获得 m i c h a e l 加成产物d 一1 ，5 一二酮化合物，并可通过它来迸一步合成吡啶化合物e 。 收率达8 0 以上。 基于k n o c v e n a g e i 缩合反应的若干药物中间体的合成 h + 矿争 r d r 1 。5 一二羰基化合物是有机合成化学中极为重要的一类中间体，其合成方法通 常有：灿d o l m i c h a c l 加成、活泼亚甲基与不饱和酮的加成、酮的烯醇盐与甲基酮 的m a n n i c h 缩合、烯醇硅醚与a ，芦一不饱和酮的共扼加成。这些方法虽已得到广 泛应用，却存在着某些不足，常需要在碱的醇溶液中回流才能反应，并使用大量 挥发性溶剂。无溶剂条件下进行的m i c h a e l 加成却较之简捷迅速。 兰州大学的马永样等【7 1 l 报道了以二茂铁取代的乜，芦一不饱和酮和苯乙酮为 起始原料，在固体氢氧化钠催化下，4 5 固相研磨反应混和物并放置1 1 5 小时， 合成了一系列二茂铁取代的1 。5 一二羰基化合物，方法简单有效，收率最高可达 9 2 0 。从，p 。尺兰蟛、+ p 。人= 2 缩合反应 羟醛缩合反应也能在无溶剂条件下进行1 7 2 1 ，而且研究表明，该条件下反应具 有好的选择性，产率往往比溶剂中的要高。当r 基团为p m e c 4 h 6 时，与n a 0 h 在室 温下用研钵研磨5 分钟，反应初的液体最终转变为淡黄色的固体粉末，经简单的加 水过滤去除碱性物质，就能以9 7 的高产率选择性得到产物通过对多个不同底 物的研究表明，多数情况下无溶剂要比5 0 的乙醇水溶液中的反应收率高。近年 来也有以蒙脱土k s f 为促进剂，固相无溶剂条件下，加热到1 3 0 反应1 8 小时得到 查尔酮的报道【7 3 1 。 硕士学位论文 o u r 贝h + 0 人 + o 二茂铁取代的查尔酮是一类重要的化合物，通常是按照经典方法，通过乙酰基 二茂铁或二茂铁甲醛与芳香醛或芳香酮在乙醇溶液中进行羟醛缩合反应得到的 【7 4 1 。存在着收率不高，反应时间长，溶剂用量大的缺点已经有多篇文献报道1 7 5 j ， 使用固体氢氧化钠或氢氧化钾为促进剂，该反应也能在无溶剂条件下顺利进行， 以较短的反应时间，较高的产率以及简单的实验操作得到目标产物。其中l u 等r ”l 报道了使用k f a 1 2 0 3 伪为固体碱催化剂，固相无溶剂条件下经微波辐射合成二茂 铁取代的口，一一不饱和酮化合物，产率9 0 9 8 。该方法大大缩短了反应时间， 简化反应操作。并且产物纯度高，产率高，同时催化剂可重复使用。 j h + 大等j 八 其它一些缩合反应，如k 皿o c v c n a g e l 反应【7 7 1 ，d i e c k m a n n 缩合反应【7 8 】等也都有固 相无溶剂条件下的报道 3 偶联反应 醛酮的偶联反应需要在活泼金属存在的条件下，在惰性气体中低温下进行， 反应条件苛刻，同时重金属盐的使用也会不可避免的带来环境污染。而在无溶剂 条件下，使用z n z n c l 2 代替活泼金属，偶联反应能在室温下的空气中有效的进行， 而且产率比在溶剂中有明显的提高【7 9 】 r h 夤旷渊+ rm r 4 重排反应 片呐醇重排反应通常是在硫酸存在下加热进行的。而该反应在固相无溶剂条 件下也能高效率、有选择性的进行。比如，当r 为p m e o c 6 h 4 时，在无溶剂h c l 气 糕 等k 基于k n o c v e n a g e l 缩合反应的若干药物中间体的合成 体存在条件下，7 0 反应3 小时得到8 5 的目标产物：而在固体b r o n s t e d 酸t s 0 h 存 在的条件下，6 0 反应2 小时，得到8 9 的目标产物；而在硫酸( 水溶液) 中，还发现 有副产物的生成。 h c i 哪! s o h 二苯基乙二酮的重排反应通常是在碱性有机溶剂中加热进行的。而在固相无 溶剂条件下，在8 0 加热二苯基乙二酮和氢氧化钠的固体混和物1 2 分钟，就能以9 0 的产率得到目标产物二苯基乙醇酸，反应时间短，产率高，操作简单。 5 氧化反应 1 9 8 8 年，日本学者f t 0 d a 在固态无溶剂条件下，使用间氯过氧苯甲酸( m c p b a ) 作为氧化剂，对酮的氧化反应进行了研究。研究结果表明，圃相无溶剂条件下的 反应比溶液中的反应速度快，产率高。同时，反应结束后只要水洗除去过量的 脚一c p b a 即可得到目标产物，操作简单。 o u r 1 八r 2 m c p b a 、a t i v en | - 1 彳 o u r 1 八r 2 6 还原反应 、 硼氢化钠的还原反应通常是在水和醇中进行的。而将固体酮和硼氢化钠粉末 研磨混和充分，然后在室温下放置5 天，酮也会被还原成醇，产率有的达到1 0 0 。 n a b h k 0 h i r ，r 2 如果将酮和手性主体化合物制成结晶性包合物，以硼烷和乙二胺在固相无溶剂 条件下进行还原反应，就可以得到具有旋光活性的醇。 带 。几 r 硕士学位论文 b h 3 ，n h 2 c h 2 n h 3甲h 面丽而矗一 r 。一m e m es o n t - 嘶 矗 7 取代反应 在无溶剂条件下，使用n b s 为溴化试剂，酚的溴化反应很容易进行，如在固 相无溶剂条件下，将3 ，5 一二甲苯酚和3 当量的n b s 在研钵中研磨1 分钟，得到4 5 的3 ，5 一二甲基一2 ，4 ，6 一三溴苯酚。丽在溶液中却得到了一溴代、二溴代和三溴代 的混和产物。 m e n b s s o i y e m 币 b