（有机化学专业论文）手性硫脲催化βγ不饱和α酮酸酯的不对称迈克尔加成反应研究.pdf

摘要 摘要 本论文主要论述了设计、合成一系列手性硫脲小分子催化剂及其催化量， y 一不饱和一q 一酮酸酯的不对称m i c h a e 加成反应中的应用。论文主要包括以下二 部分内容： 1 主要基于廉价、易得的天然氨基酸，设计、合成了一系列的结构多样性的手 性硫脲小分子催化剂；使用环己二胺、奎宁及氨基酸衍生的硫脲催化丙二腈与 j 9 ，y 一不饱和一a 一酮酸酯的不对称m i c h a e l 加成反应进行研究。研究结果表明： 使用环己二胺类t a k e m o t o 硫脲催化剂5m 0 1 用量以中等的产率和对映选择性得 到2 一酯基4 h - h ：喃类化合物。 2 使用氨基酸类硫脲催化剂对氰基苯乙酮类化合物与骨，y 一不饱和一口一酮酸 酯的不对称m i c h a e l 加成反应进行详细研究。研究结果表明：苄基保护的酪氨酸 衍生的硫脲催化剂能在较低催化剂用量( 2m 0 1 的催化量) ，在温和的条件下以较 高的产率和对映选择性得到3 ，4 一二氢2 一羟基- 2 - 酯基一2 肝毗喃类化合物，同时 对该反应产物进行了有关化学转化，也取得了较好的结果。 关键词 有机催化，硫脲，对映选择性，m i c h a e l 加成 a b s t r a c t a b s t r a c t t h i sm s d i s s e r t a t i o nd e a l sw i t hd e s i g n i n ga n ds y n t h e s i so fn e wc h i r a lt h i o u r e a s d e r i v e df r o mt h e0 c - a m i n oa c i d s t h em a i nw o r kp r e s e n t e di nt h i sd i s s e r t a t i o ni s f o c u s e do nt h ea s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o nr e a c t i o nc a t a l y z e db yt h ec h i r a lt h i o u r e a s t h ec o n t e n t sa r el i s t e da st h ef o l l o w i n g ： 1 w i t ht h ei d e ao ff i n et u r n i n gc a t a l y s ts t r u c t u r e s ，as e r i e so ft h i o u r e a sw e r e p r e p a r e df r o m0 【一a m i n oa c i d sa ss t a r t i n gm a t e r i a l t h e s ec a t a l y s t sw e r ee m p l o y e dt o c a t a l y z e t h e a s y m m e t r i o m i c h a e la d d i t i o nr e a c t i o no fm a l o n o n i t r i l et o a ， 1 3 - u n s a t u r a t e d a k e t o e s t e rp r o d u c i n gt h em u l t i f u n c t i o n a l i z e d4 h - p y r a n s u n d e rm i l d c o n d i t i o n sa n dl o w e rc a t a l y s t l o a d i n g ( 5m 0 1 ) ，m o d e r a t ey i e l da n dg o o d e n a n t i o s l e c t i v i t yh a v eb e e na c h i e v e d 2 t h ef i r s ta s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o no fa - s u b s t i t u t e dc y a n o k e t o n e st op ， y - u n s a t u r a t e d - a - k e t oe s t e r sc a t a l y z e db yn o v e lt h i o u r e a - t e r t i a r y a m i n ed e r i v e df r o m t h ec t a m i n oa c i d sh a sb e e nd e v e l o p e d u s i n gl o wc a t a l y t i cl o a d i n g ( 2m 0 1 ) ， e x c e l l e n ty i e l d ( u pt o9 6 ) a n de n a n t i o s e l e c t i v i t y ( u pt o9 6 e e ) w e r eo b t a i n e d f i n a l l y , t h es y n t h e s i z e dc o r r e s p o n d i n gp r o d u c tw a sf u r t h e rt r a n s f o r m e di n t ot h e i n t e r e s t i n g a n d i m p o r t a n t b i o a c t i v e c o m p o u n d o f 4 - a r y l s u b s t i t u t e d 1 ， 4 - d i h y d r o p y r i d i n ei ns h o r t e rs e q u e n c e s 【k e yw o r d s l o r g a n o c a t a l y s t ，t h i o u r e a s ，e n a n t i o s e t e r o s e l e c t i v i t y , m i c h a e la d d i t i o n i i 中国科学技术大学学位论文原创性声明 本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的成 果。除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或撰写 过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了明确 的说明。 作者签名：签字日期： 中国科学技术大学学位论文授权使用声明 作为申请学位的条件之一，学位论文著作权拥有者授权中国科学技术大学拥 有学位论文的部分使用权，即：学校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交 论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入有关数据 库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人 提交的电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。 。 保密的学位论文在解密后也遵守此规定。 签字日期： 导师签名： 签字日期：釜鲻卑0 五k 一 第l 章前言 第1 章前言 1 1 手性及其意义 手性是自然界的本质属性之一【1 1 。对于一个宏观世界的物体来说，如果该物 体不能与其镜像相重合，我们就称该物体具有手性( c h i r a l i t y 或h a n d e d n e s s ) 。人们 日常生活中遇到的手性例子不胜枚举【2 1 ，而随着人们对自然认识的深入，特别是 生命科学的发展，对手性的探究也进一步微观化。比如作为生命活动重要物质基 础的生物大分子，如蛋白质、多糖等都具有手性，且几乎都只以单一构型存在。 再比如与人类遗传机制有关的d n a 是双螺旋结构而且是右旋的，天然存在的糖 大多数为d 型，而天然氨基酸多为l 型等等。总的来说，手性对于自然界的生 命来说是极为重要的。 对于生物体来说，无论是高级生物还是低级生物，在大多数情况下，它们对 一个进入生命体的手性化合物不同对映体的作用也是不同的。具有手性中心的一 对对映体在非手性环境中性质几乎完全相同，但对于生物体，它们往往表现出不 同甚至完全相反的生命活性。如( r ) 噻吗洛尔( t i m o l 0 1 ) 可以用作肾上腺素阻断剂， 而一构型则不具备该活性；- 天冬酰胺( a s p a r a g i n e ) 是苦味的，而( r ) 一天冬酰胺 却是甜味的。上世纪六十年代发生在欧洲的“沙利度安( t h a l i d o m i d e ) ”悲剧，就是 由于人们对手性药物不同对映体在非手性环境下性质的差别认识不够： 俾) t h a l i d o m i d e 具有镇静和止痛作用，而( 研t h a l i d l m i d e 却具有强烈的致畸作用， 从而导致不少孕妇在服用了外消旋的沙利度安后产下了畸形婴儿( s c h e m e 1 1 ) 【3 1 。因此美国f d a 在1 9 9 2 年公布了名为“新立体异构药物开发政策声明”的 手性药物法规，明确要求生产者提供消旋体新药所含对映体各自药理作用、毒性 和临床结果的报告。因此，研究手性化合物性质及合成对于科学研究以及人类健 康有着重要意义，而适应这一需要的手性技术( c h i r o t e c h n o l o g ) ，) 便悄然兴起【4 1 。 第1 章前言 o _ 2 n 砺h ( s ) 一天冬酰胺，苦味 o ( s ) - t h a l i d o m i d e ，致畸 o h 2 n 耐。h s c h e m e1 - 1 o ( 尺) 一t h a l i d o m i d e ，镇静止吐 1 2 不对称有机催化 人们对于手性化合物需求的不断增加，促使了不对称合成方法学的研究及其 迅猛发展。通常获得手性化合物的方法有三种【5 】：是利用酶或者化学的方法对 外消旋体进行拆分，这是目前最常见也是最经典的方法；二是利用天然手性化合 物如糖、萜类和氨基酸等作为起始原料和手性砌块进行不对称合成新的手性化合 物；三是不对称合成，即在手性物质的影响下以潜手性化合物为原料立体选择性 的建立一个甚至多个手性中心的过程。这其中的手性物质包括手性辅基、手性 试剂、手性配体和手性催化剂。而在催化量的手性催化剂或者配体作用下的不对 称合成的研究无疑是最吸引人的研究领域之一。到目前为止，应用于对映选择性 的合成有机化合物的催化剂主要分成两大类：过渡金属配合物和酶。介于过渡金 属催化和酶转化之间，只用有机小分子催化合成对映异构体纯的有机化合物的方 法已经慢慢崭露头角，这就是所谓的第三种方法：有机催化。有机催化所使用的 催化剂是纯粹的有机小分子，不含钯、铑、镍等金属元素，而主要由碳、氢、氮、 氧、硫和磷等一些非金属元素组成【6 】，因而有机催化是环境友好型的，极具发展 潜力的一种不对称催化反应方法。 1 2 1 不对称有机催化剂的起源和主要类型 有机催化的根源可以追溯到上世纪2 0 年代科学家们使用小分子化合物来了 解和模仿酶的催化活性以及立体选择性的研究。到了2 0 世纪七、八十年代，在 对映选择性方面取得了进一步的突破。如l 脯氨酸a l 催化分子内非手性三酮的 不对称a l d o l 环化脱水反应形成不饱和的w i e l a n d m i e s c h e r 酮。而 w i e l a n d m i e s c h e r 酮是甾体类化合物合成的重要中间体( s c h e m e1 - 2 ) 。 2 第1 章前言 h 3 o a 1 ( 3 4 7m 0 1 ) 乙腈 o 8 3 定量 7 1 9 3 e e s c h e m e1 - 2i7 j 但是1 9 9 0 年以前，有机催化中对不对称合成有意义的反应寥寥无几。直到 2 0 0 0 年b a r b a s 和l i s t 等人报道了关于分子间a l d o l 反应的开拓性研究f 。如丙 酮对一系列醛加成，获得了相应的高产率和高对映选择性的a l d o l 反应产物 ( s c h e m e1 3 ) 。b a r b a s 和l i s t 报道的显著的化学和对映选择性激发了脯氨酸催化 的一系列a l d o l ，m a n n i c h ，m i c h a e l 及相关反应的研究。同年，m a c m i l l a n 等人也 报道了苯基丙氨酸衍生的仲胺a 2 催化q ，d 不饱和醛的d i e l s a l d e r 反应，可得到 9 4 的e e 值9 1 ( s c h e m e1 - 4 ) ，随后许多反应进一步应用到与此相关的催化剂。 邺八o 吼+ h 呲器邺麟吼h 3 c 八c h 3 一h 洲3 焉孑h 3 c 八洲3 o h 3 c h 3 9 7 ，9 6 e e 5 m 0 1 ( k 2 ) 2 3 o c h o 8 2 。9 4 e e ( e n d o l e x o1 4 ：1 ) s c h e m e1 4 【1 e l 经典的有机催化剂见s c h e m e1 - 5 。l 脯氨酸( a 1 ) 是天然氨基酸，通过烯胺或 亚胺中间体的途径可催化a l d o l 以及相关的反应【8 】。同时脯氨酸作为一种高效的 催化剂也被应用到不对称m a n n i c h 反应【1 1 1 ，m i c h e a l 反应【1 2 】，仅，氨基化反应【1 3 】， d i e l s - a l d e r 反应【1 4 】等中。金鸡钠碱类衍生物如奎宁) ，多被用作手性碱或者 作为手性亲核催化剂，应用到酰化反应【1 5 1 、m i c h a e l 加成反应等等；同时金鸡 钠碱衍生的相转移催化剂如( a 4 ) 可以高对映选择性的催化甲酮亚胺基乙酸酯与 。p吼 第1 章前言 烷基卤代物的不对称烷基化反应【1 7 】等。s c h a u s 等人报道的b i n o l 衍生的 b r o n s t e d 酸( a 5 ) 在催化不对称m o r i t a - b a y l i s h i l l m a n 反应中得到了不错的结果 【埘。而比b i n o l 衍生的b r o n s t e d 酸酸性更强一些的手性膦酸( a 6 ) 在不称m a n n i c h 反应 1 9 1 ，亚胺与呋喃的不对称f r i e d e l c r a r s 类型反应【2 0 】，不对称a z a d i e l s a l d e r 反应【2 l 】中都显出较高的催化活性。龚流柱研究小组【2 2 l 贝, t j 把手性膦酸的用途进一 步扩大，在多种类型的反应中都得到较好的结果。 氨基酸衍生的有机催化剂，如j a c o b s e n 等人发展的手性硫脲( a 7 ) 或 m a c m i l l a n 等人提出的嗯唑烷酮( a 2 ) ，在对亚胺的氢氰化反应 2 3 a - 1 1 和伊不饱和 醛的d i e l s a l d e r 反应中有非常好的对映选择性。r a w a l 等人在报道氢键促进的不 活泼醛与l ，3 一胺二烯的h e t e r o d i e l s a l d e r 反应的基础上进一步发现t a d d o l ( a s ) 是一个催化不对称h e t e r o d i e l s - a l d e r 反应的高效催化剂【2 3 。1 。s h i 等人报道的手性 酮( a 9 ) 是从d 果糖衍生的，使用过硫酸盐作为氧化源，催化一系列稀烃的不对 称环氧化。除上述几类催化剂外，还有如多肽类，平面手性的d m a p 衍生物等 等，这些催化剂大多要么本身是手性源化合物，或者就是通过易得的手性源经几 步合成就可以方便得到。 4 晰0 0 h l 脯氨酸a 1 阶n 挚c h 3 g h 3ho 卜 奎宁a 3 第1 章前言 s c h e m e1 5 1 2 2 脲和硫脲小分子催化剂在有机合成中的应用 在分子的相互作用中氢键是相对比较弱的，但其往往在分子的构像和物理化 学性质方面起着非常重要的作用，因而利用氢键作用的小分子催化荆在不对称催 化的应用方面近年来得到了极大的重视和发展。 同时含有两个氢键供体，无论在酶或催化合成体系中都被证明对于羰基、亚 胺等亲电体的亲电活化方面发挥着关键性的作用。硫脲就是由于具有这类特点， 近几年来才在不对称催化反应方面得到广泛研究和应用，下面我们对其发展状况 作详细的介绍。 1 2 2 1 脲和硫脲小分子催化剂 1 9 9 8 年由j a c o b s e n 等首次发现和应用的席夫碱a 7 a c 催化剂，适用于很广范 围的不同类亚胺底物的不对称氢化氰化反应，这预示着手性脲和硫脲衍生物能够 很好的控制着底物以较高的对映选择性转化( s c h e m e l 6 ) 【2 3 删。这一研究也为后 来脲和硫脲类催化剂的进一步发展提供了一个很好的开端。 n a r r l r 。= p h ，c h = c h 2 1 ：二竺呈! ! ! 竺! ! 竺f 3 c o c , n r a 7 c ( 2m 是) r 人c n t0 1 ，- 7 0o c “ 2 t f m a 7 a ：r 1 = b n ，r 2 = h ，r 3 = o m e ，x = s a 7 b ：r 1 = b n ，r 2 = h ，r 3 = o c o t b u 。x = o a 7 c ：r 1 = r 2 = m e ，r 3 = o c o t b u 。x = s a 7 d ：r 1 = b n 。r ? = m e ，r 3 = t b u ，x = s s c h e m e1 6 5 第1 章前言 这些化合物最初是被设计成作路易斯酸的金属潜在配体，通过实验发现，在 没有金属添加物的存在下，单独使用这些配体也能取得了出乎意料的高的对映 选择性。催化剂中的弱酸性的n h 质子和亚胺的孤电子对之间可形成两个氢键 从而活化了亲电试剂近而易于被氰化物进攻。这类催化剂活化亚胺的机理通过结 构优化、n m r 、动力学和计算化学研究【2 4 】等途径已被证实。 c u r r a n 研究小组发现了缺电子的二芳基脲a i o 催化的烯丙基乙稀基醚的 c l a i s e n 重排反应【2 5 】。随后，研究发现二芳基硫脲a l l 可催化口，伊不饱和碳基 化合物d i e l s - a l d e r 和偶极环加成反应( s c h e m e1 7 ) 2 6 j 。 r c a t a l y s ta io ( 10 - 10 0m 0 1 o c h 3 c s d s ，8 0o c | 夕r o c h 3 h c 8 h f 7 0 2 o n 儿n hh a 1 0 0 0 2 0 8 h t 7 c a t a l y s ta 11 ( 10 - 10 0m o l t o ) s o l v e n t 2 0o c f 3 c o f 3 s c h ：矗e1 - 7 同样，手性硫脲催化的亚胺类反应制备的p 氨基酸衍生物的研究取得了很 大的成功。硫脲a 7 d 催化s t r e c k e r 这类反应获得很高的e e 值，尽管底物有不 同的空间和电子效应，如：n b o c 亚胺、n 苄基和n 丙烯基( s c h e m e1 8 ) 鲫。 乙烯型的不对称曼尼希反应同样也可以使用催化剂a 7 d 催化，该反应提供了一 条合成6 氨基碳基化合物的有效途径，同时6 氨基碳基化合物也是一类制备含 氮杂环的有用中间体。然而，催化剂的环己二胺衍生的希夫碱部分在高度的选择 性的曼尼希反应中并不是必要的，这部分可以被简单的苯基所代替( 如催化剂 6 q q 一 n h 1 s = 6 6 c o e w ， b o c - n h 囝2 c h 3 9 3 e e 6 ：1d r ， 9 5 y i e l d d a b c o 。 n s 、 a 7 d ( 1 0m 0 1 ) x y l e n e s 4o c n ho p 删3 9 5 e e 4 9 y i e l d s c h e m e1 8 1 2 2 2 双官能团硫脲衍生物 硫脲骨架中引入酸性或碱性官能团的催化剂化合物已被设计与合成，源于其 官能团的高度适应性和异硫氰酸酯的反应易于制备这类化合物。双官能团催化的 亲电试剂的对映选择性反应，揭示该反应过程是个双氢键活化过程。t a k e m o t o 小 7 hco o 产 第1 章前言 组首先报道了催化剂a 1 4 a ，该催化剂含有一个碱性的二甲基氨基官能团，被用 于催化丙二酸二甲酯与硝基烯的对映选择性的迈克尔加成反应( s c h e m e1 - 9 ) 3 1 j 。 该催化剂还进一步被用于取代的酮酸酯的立体和对映选择性的加成反应和，乒 不饱和的p 酮酸酯的双迈克尔加成反应【3 2 】。 h 3 c 0 2 c , , c 0 2 c h 3 p h 式2 + h 3 c 。2 c 入c 。2 c h 3 蕊a 1 4 丽( 1 0m o l 。猹) p h l n 0 2 9 3 e e 8 6 y i e l d n ，p ( o ) p a 1 4 ( 1 0m o i ) p i + c h 3 n 0 2 t翔oluene,23。c s c h e m e1 9 p h 2 ( o ) p 、n h p n 0 2 6 7 e e 8 7 y i e l d 随后，t a k e m o t o 催化剂的应用范围进一步扩大，包括的反应中无论是亲核 试剂还是亲电试剂都不同于最初所发展的。如：催化剂a 1 4 催化的n 膦酰基亚 胺与硝基烷烃的反应以中等的对映选择性得到氮杂h e n r y 反应产物( s c h e m e 1 - 9 ) 3 3 】。硝基烷烃在反应中充当了亲核试剂而不是亲电试剂，这与其在迈克尔加 成中被立体诱导的机理完全不同。c h e n 小组报道的催化剂a 1 4 催化的芳基硫酚 与2 环己烯酮和a ，3 - 不饱和的n 苯甲酰亚胺的共轭加成反应研究，显示出羰 基官能团无论是酮羰基还是酰亚胺官能团都可以被这类催化剂所活化( s c h e m e 一 1 1 0 ) p 引。研究表明此类双官能团硫脲催化剂可能很有利于碳基化合物的共轭加 成。如：t a k e m o t o 小组报道了催化剂a 1 4 催化的丙二腈与a ，p 不饱和酰亚胺 的迈克尔加成反应【3 5 1 。同时，一种新型的含有碱性官能团的二氢化奎宁衍生物 硫脲a 1 5 被发现能催化硝基甲烷与查耳酮类的不对称共轭加成【3 引。 8 第1 章前言 o + p h s h o o n p r 姒n j 【、p h + p h s h h c 叁! 塑q 翌21 1 垒1 4 a m s c h 2 c 1 2 ，0o c a 1 4 ( 1 0m 0 1 ) 4 a m s c h 2 c 1 2 。- 4 0o c 也c o 鬯冬o + n c v c n l o o s p h 8 5 e e 9 7 y i e l d s p ho o 门p r 入少n 儿p h h 7 7 e e 9 5 y i e l d a t 4 ( 1 0m 0 1 ) t o u l e n e 。2 3o c s c h e m e1 1 0 ) c c n 9 3 e e 8 6 y i e l d o 0 9 5 e e 9 4 y i e l d p h 实验进一步发现含有双硫脲双官能团的催化剂同样表现出较高的催化活性。 如双硫脲催化剂a 1 6 能调节催化环己烯酮与醛在n ，n 二甲基氨基吡啶或咪唑 存在下的对映选择性的b a y l i s h i l l m a n 反应( s c h e m e1 - 1 i ) 【3 7 】。 9 第1 章前言 d m a p = 4 - d i m e t h y l a - m i n o p y r i d i n e s c h e m e1 1 1 最近，j a c o b s e n 合成了含二苯基膦的硫脲催化齐u a l 7 ，并将其运用于催化亚胺 与联烯的【3 + 2 】不对称环加成反应中，取得了很好的对映选择性( s c h e m e 1 1 2 ) f 3 8 】。 a 1 7 ( 1 0m 0 1 ) 一、。e t + a r 公n 7 0 坼罴h 2 0 2 0m o (i ) s ： s c h e m e1 - 1 2 随着对反应机理理解的不断加深，许多新型的硫脲催化剂也正在不断的被合 成出来并应用于不对称催化反应。 2 0 0 7 年，w a n g 研究小组利用很容易得到的生物碱类催化剂a 1 8 ，以i m 0 1 的催化量，高达9 9 的对映选择性、9 7 的产率以及大于2 0 ：1 的非对映选择性 得到串联的m i c h a e l - a l d o l 反应产物( s c h e m e1 1 3 ) 【3 9 】，从而再一次验证了双官能 团硫脲催化剂的高催化活性及效率。 1 0 第1 章前言 o o ho f 3 u p t 0 9 9 e e u p t 0 9 7 y i e l d s c h e m el - 1 3 光学活性的硫醇或含硫化合物在生物化合物【4 0 1 、金属催化剂配体h 1 1 、有机催 化剂【4 2 1 、和手性辅基【4 3 1 等方面具有广泛的应用。高对映选择性的脂肪族的硫醇 对0 【，p 不饱和醛酮的不对称m i c h a e l 加成通过亚胺催化剂可以得到。而邓研究小 组，用奎宁定衍生的硫脲催化剂a 1 9 ，以1 0m 0 1 的催化量，在2 0o c 的条件下 可以以9 9 的产率、9 6 的对映选择性得到芳香类硫醇化合物对促伊不饱和 酰基嗯唑啉酮类的m i c h a e l 加成产物( s c h e m e1 1 4 ) ，一举打破了只能通过手性辅 基引导才能得到的具有官能团的含硫手性化合物的局限洲。 r 姒叩s h 面a 1 9 ( 10 m 0 1 ) l r 姒w i n v6 r 人八n 足 s c h e m e1 1 4 随着硫脲催化的发展，氨基酸这类廉价易得的化合物也得到了重视。2 0 0 8 年r a f a e lp e d r o s a 研究小组，利用不同的氨基酸合成了一系列硫脲类催化剂， 在丙二酸脂类化合物对硝基苯乙烯的加成应用中显示了很好的催化活性【4 5 1 。 。6 一j 荣 。火。6 q 一 第1 章前言 r 2 r ，。c 人c 。r ， a 2 0 ( 10 m 0 1 ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一i b c h l o r o f o r m - 18 0 c r 1 0 c 妙r 2c o r lr 1 0 c 妙 1 9 2 9 9 y i e l d 9 9 e e 除了以上的曼尼希、c l a i s e n 重排、s t r e c k e r 、m i c h a e l 加成、氮杂h e n r y 和 b a y l i s - h i l l m a n 反应外，硫脲及其衍生物在其它反应中也表现了良好的催化效 果。例如：在羰基的硅化氰化晰】、a c y l p i c t e t s p e n g l e rr e a c t i o n 4 r l 和傅一克m 8 】等 反应中，都可以看到它们的应用。 1 3 历产不饱和一仅酮酸酯 届) ，一不饱和a 酮酸酯作为一类重要的有机中间体近几年来在有机合成中得 到了广泛的应用和发展，特别是其参与的不对称a l d o l 反应【4 9 】和【4 + 2 】环加成 反应【5 明中都取得了很好的结果。屈尹不饱和吨酮酸酯由于其结构特点，可作为一 类活泼的亲电给体参与迈克尔加成反应或傅克烷基化反应的研究最近也取得了 一定的发展【5 l 】。如：o n a l e r o g l u d , 组发现路易斯酸y ( o t i ) 3 可很好的催化手性毗咯 化合物与屈) ，不饱和。口酮酸酯的傅克化反应，并取得了很好的结果( s c h e m e 1 1 3 1 【5 l d l 。 一。删。晋r 1 9 1 洲3 s c h e m e1 - 1 3 2 0 0 3 年，j e r g e n s e n ，k a 小组发现c u ( i i ) 与有机小分子的配合物可不对称催 化香豆素或吲哚类与屈弘不饱和a 一酮酸酯的迈克尔加成反应或傅一克烷基化反 应，并且都取得了很好的对映选择性( s c h e m e1 1 4 ) 【5 1 b 5 1 e l 。 1 2 印小 第1 章前言 o h o + p h 吣八c o o m e o hp h0 u p t 0 9 8 e e _ - - - _ _ _ _ _ _ 一 c o o m e 一 ( s 卜f - b u - b o x - c u ( o t f ) 2 ( 1 0m 0 1 ) s c h e m e1 - 1 4 近几年，有机小分子催化的不对称反应作为一类有机合成方法的研究得到快 速的发展。硫脲作为一类小分子催化剂对) ，一二羰基类底物具有很好的活化作 用已有大量报道，而其对屈) ，不饱和反一酮酸酯的催化活化作用鲜有报道。2 0 0 7 年f e m _ ：i n d e z 等首次报道了小分子硫脲a 2 1 催化的磊) 不饱和酮酸酯参与的麦 迈克尔加成反应，反应的对映选择性可达到8 0 ( s c h e m e1 1 5 ) f 5 引。 曰，、，。 a 2 1 ( 1 0m o i ) r 氐眶詈 o e eu p t 0 8 0 e t s c h e m e1 1 5 我们小组对屈少不饱和酮酸酯的有关反应做了尝试并得到了较好的结果 5 3 1 。王海峰同学，在研究层p 不饱和酮酸酯的反应过程中，意外发现了一个不同 寻常的重排反应。而且反应的对映选择性也可达到8 2 e e ( s c h e m e1 1 6 ) 【5 。 。0 r “弧2 + o o h r 从c 。 c o o r 4 r 4 q u i n i e ( 2 0t 0 0 1 ) c c l 4 r t s c h e m e1 1 6 郑昌武博士，以4 位羟基保护的l 脯氨酸催化剂a 2 2 ，室温下，在水相中几 d h ， 、z = h w 一。 第1 章前言 乎以单一构型实现了环己酮及其类似物对层) ，不饱和a 酮酸酯的a l d o l 反应【5 圳。 叶0or+aa弋22(15m01)o r = a l k y i r - r = 一c h 2 c h 2 一c h 2 c h 2 c h 2 。c h 2 0 c h 2 。_ 。c h 2 s c h 2 - - c u r l 2 n b o c c h ：广 另外，王孝生同学以t a k a m o t o 硫脲催化剂实现了伊萘酚对尼) ，- 不饱和一口一酮酸 酯的不对称加成，经过简单处理后可得到2 酯基萘并吡喃类化合物。反应的对映 选择性最好可达到9 0 ( s c h e m e1 17 ) t 5 。 p 心眠+ 。丽h 1 ) a 1 4 , d c m c o o r l s c h e m e1 - 1 7 + 在充分理解了小分子硫脲催化机理及有关届y - 不饱和一a - 酮酸酯的反应特性 的前提下、本小组实际研究情况的基础上，本论文进一步合成了一系列硫脲催化 剂( 如：环己二胺类、生物碱类、氨基酸类及具有c 2 对称性的一类等) 并研究 了他们在催化丙二腈及氰基苯乙酮类化合物与屈y - 不饱和酮酸酯的有关反应中 的催化活性，取得了良好的结果。 1 4 参考文献： l i 戴立信，陆熙炎，朱光美化专等通报，1 9 9 5 ，瓯1 5 2 f e r i n g a , b l ；v a nd e l d e n ，r a a n g e w c h e m i n t e d 1 9 9 9 ，3 8 , 3 418 3 林国强，李月明，陈耀全，陈新滋，手性合成一不对称反应及其应用，科学出版社，北 京，2 0 0 5 ，pl 5 4 n o z a k i ，h ；m o r i u t i ，s ；t a k a y a , h ；n o y o r i ，r t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 6 6 ，5 2 3 9 5 ( a ) c o l i n e s ，a n ；s h e l d r a k e ，g n ；g r o s b y , j c h i r a l i t yi ni n d u s t r y ：t h ec o m m e r c i a l m a n u f a c t u r ea n da p p l i c a t i o n so fo p a c a l l ya c t i v ec o m p o u n d s ，w i l e y , c h i e h e s t e r , 1 9 9 2 ( b ) c o l i n e s ，a n ；s h e l d r a k e ，q n ；g r o s b y , j c h i r a l i t yi ni n d u s t r y 肪t h ec o m m e r c i a l 1 4 第1 章前言 m a n u f a c t u r ea n da p p l i c a t i o n so fo p t i c a l l ya c t i v ec o m p o u n d s ，w i l e y , c h i c h e s t e r , 1 9 9 7 ( c ) s h e l d o n , ra c h i r o t e c h n o l o g y ：i n d u s t r i a ls y n t h e s i so f o p t i c a l l ya c t i v ec o m p o u n d s , d e k k e r , n e wy o r k , 1 9 9 3 ( d ) s t i n s o r , s c c h e m e n g n e w s1 9 9 9 ，7 7 , 1 0 1 ( e ) s t i n s o n ，s ，c c h e m e n g n e w s2 0 0 0 ，7 8 ，5 5 6 b e r k e s s e l ，a ；g r f g e r , h ( 原著) ；赵刚( 译) ，荣国斌( 校) ，不对称有机催化一 从生物 模拟到不对称合成的应用，华东理工大学出版社，上海，2 0 0 6 ，1 7 h a j o s ，z g ；p a r d s h , d 1 lzo r g c h e m 1 9 7 4 ，3 9 ，1 6 1 5 一 8 l i s t , b ；l e m e r , ra ；b a r b a si i i ，c eza m c h e m s o c 2 0 0 0 ，j 2 2 ，2 3 9 5 9 a h r e n d t ，k a ；b o n h s ，c j ；m a c m i l l a n ，d w ：c za m c h e m s o c 2 0 0 0 ，1 2 2 ，4 2 4 3 10 l i s t , b t e t r a h e d r o n2 0 0 2 ，5 8 ，5 5 7 3 11 ( a ) l i s t b za m c h e m s o c 2 0 0 0 ，琵9 3 3 6 ( b ) l i 瓯b ；p o j a r l i e v , p ；b i l l e r , w t ；m a r t i n ， h j za m c h e m s o c 2 0 0 2 ，1 2 4 , 8 2 7 ( c ) n o t z , w ：；s a k t h i v e l ，k ；b u i ，t ；z h o n g , g ； b a r b a si i i ，c f t e t r a h e d r o nl e t t 2 0 0 1 ，4 2 ，2 4 2 3 ( d ) c 6 r d o v a , a 。；n o t z , w ：；z h o n g , g ； b e t a n c o r t ，j m ；b a r b a si i i ，c eza m c h e m s o c 2 0 0 2 ，1 2 4 ，18 4 2 12 y a m a g u c h i ，m ；s h i r a i s h i , t ；h i r a m a , m a n g e w c h e m ，i n t e d z n 9 1 1 9 9 3 ，3 2 ，117 6 1 3 ( a ) l i s t b za m c h e m s o c 2 0 0 2 ，1 2 4 ，5 6 5 6 c o ) b o g e v i g , a ；j u h l ，k ；k u m a r a g u r u b a r a r t , n ；z h u a n g ，w ：；j b r g e n s e n ，k a a n g e w c h e m ，i n t e d e n 9 1 2 0 0 2 ，4 1 ，17 9 0 1 4 a s a t o ，a e ；w a t a n a b e ，c ；l i ，x y ；l i u ，r s h t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 9 2 ，3 331 0 5 1 5 m i z u t a , s 4s a d a m o r i ，m ；f u j i m o t o ，t ；y a m a m o t o ，i a n g e w c h e m ，i n t e d 2 0 0 3 ，4 2 , 3 3 8 3 1 6 ( a ) l i ，h ；w a n g ，b ；d e n g ，l za m c h e m s o c 2 0 0 6 ，1 2 8 , 7 3 2 ( b ) w a n g ，j ；l i ，h ；z u , l ； j i a n g ，w ：；w a n g ，w a d v s y n t h c a t a l 2 0 0 6 ，3 4 8 , 2 0 4 7 1 7 ( a ) c o r e y , e j ；x u , f ；n o e ，m c za m c h e m s o c 1 9 9 7 ，1 1 9 ，1 2 4 1 4 ( b ) j e w ，s s ；y o o ， m s ；j e o n g , b s ；p a r k , i yc 晦l e t t 2 0 0 2 ，t4 2 4 5 ( c ) j e w , s s ；j e o n g ，b s ；y o o ，m s ； h u h ，h ；p a r k , h gc h e m c o m m u n 2 0 0 1 ，1 2 4 4 ( d ) p a r k , h q ；j e o n g , b s ；y o o ，m s ； l e e ，j h ；p a r k , m k ；l e e ，y j ；k i m ，m j ；j e w , s s a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 2 ，4 1 ，3 0 3 6 ( e ) p a r k , h g ；j e o n g ，b s ；y o o ，m 。s ；p a r k ，m k ；h u h ，h ；j e w , s s t e t r a h e d r o nl e t t 2 0 0 1 ，4 2 ，4 6 4 5 18 ( a ) m c d o u g a l ，n t ；s c h a u s ，s e za m c h e m s o c 2 0 0 3 ，1 2 5 ，12 0 9 4 c o ) m c d o u g a l ，n t ； t r e v e l l i n i ，w l ；r o d g e n ，s a ；k l i m a n ，l t 。；s c h a u s ，s e a d v s y n t h c a t a l2 0 0 4 ，3 4 6 , 1 2 3 1 1 5 第1 章前言 1 9 a k i y a m a , t ；i t o h ，j ；y o k o t a , k ；f u c h i b e ，k a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 4 ，