（生物医学工程专业论文）温敏型聚吡咯药物自动释放体系的制备与性能研究.pdf

摘要 系释放a t p 的机理：室温条件下二十烷呈固态，二十烷印l l a 共混物将金属钛 与释放介质隔绝，无法构成原电池，a t p 仅存在自释放过程；当释放温度从室温 升高到体温时，二十烷熔化，金属钛、p p y a t p 膜以及释放介质组成原电池，负 极金属钛失电子被氧化成钛离子，失去的电子通过钛基底材料传递到正极 p r y a t p 膜上，p p ) ，被还原，a t p 被释放出来。 四、通过理论计算构建体系的释药模型。由药物通量与聚吡咯膜中的电场、 释放介质中的药物浓度的关系得出药物的释放速率与时间的平方根成正比并随 时间呈指数形式逐渐衰减。 五、通过m t t 实验考察体系的细胞相容性。结果表明体系具有良好的细胞 相容性。 关键词：钛：聚吡咯；自动释放；二十烷 a b s t r a c t a b s t r a c t i n h e r e n t l yc o n d u c t i n gp o l y m e r s ( i c p s ) s u c ha sp o l y p y r r o l e ( p p y ) h a v ep r o v e nt o b es u i t a b l er e s e r v o i r sf o ra c c o m m o d a t i n ga c t i v es p e c i e sf o rc o n t r o l l e dr e l e a s ed u et o t h e i ru n i q u er e d o xp r o p e r t i e sw h i c hi n v o l v i n gt h ee n t r yo fa n i o n sd u r i n go x i d a t i o n a n de x p u l s i o nd u r i n gr e d u c t i o n t od a t e ，t h e r ea r eg e n e r a l l yt w ot y p e so fc o n t r o l l e d r e l e a s es y s t e m sb a s e do nt h ei c p s t h ef i r s tt y p es u p p l i e sc h e m i c a l so rd r u g sb y a p p l y i n gan e g a t i v ep o t e n t i a lt or e d u c et h ei c p s ，w h i c ho f f e r st h ep o s s i b i l i t yo f c o n t r o l l a b l ed r u ga d m i n i s t r a t i o nt h r o u g he l e c t r i c a ls t i m u l a t i o nb u th a sl i m i t a t i o no f r e q u i r i n ge x t e r n a lp o w e rs o u r c e t h es e c o n dt y p ei sc o n s t r u c t e db a s e do nt h eg a l v a n i c c e l lm e c h a n i s ma n dt h et r i g g e r e dr e l e a s eo c c u r sb yc o n n e c t i n gt h e d o p a n t i n c o r p o r a t e di c p se l e c t r o d e ( c a t h o d e ) t oam e t a lc o u n t e re l e c t r o d e 晰t l ll o wa n o d i c p o t e n t i a l ( a n o d e ) i na ne l e c t r o l y t e t h i ss y s t e mr e q u i r e sn oe x t e m a lp o w e rs u p p l y ，a n d ar a n g eo fb i o d e g r a d a b l ep o l y m e rc o a t i n go nt h em e t a la n o d eu s e dt oc o n t r o lt h er a t e o fd r u gr e l e a s e h o w e v e r ，i ti sd i f f i c u l tt om a n a g et h er e l e a s ep r o c e s so nd e m a n d b e c a u s et h eo n s e to fr e l e a s ei sd e p e n d e n to nt h ee x t e r n a lc o n n e c t i o no ft h ei c p s c a t h o d et ot h em e t a la n o d e i ti so b v i o u st h a tt h et w os e p a r a t e de l e c t r o d e sa l s om a k e t h es y s t e mi n c o n v e n i e n tt oo p e r a t ea n de s p e c i a l l yu n s u i t a b l ef o rt h ea p p l i c a t i o ni n s u c ha r e aa si m p l a n t a b l ed r u g d e l i v e r ys y s t e m s i n t h i s p a p e r , w ed e v e l o pa c o n v e n i e n tm e t h o df o rt h ef a b r i c a t i o no fan e wd r u gd e l i v e r ys y s t e mb a s e do nt h e g a l v a n i cc e l lm e c h a n i s mb ys i m p l ye l e c t r o d e p o s i t i o no ft h ed r u gi n c o r p o r a t e dp p y d i r e c t l yo nt h eo n es u r f a c eo fat i t a n i u ms h e e t a f t e re l e c t r o d e p o s i t i o no fa t p - d o p e d p p y ( p p ) r a t p ) o no n es i d eo ft i t a n i u ms h e e t , a l le i c o s a n e p o l y ( l l a c t i ca c i d ) t h i n f i l mw a sc o a t e de v e n l yo nt h eo p p o s i t es i d et oc o v e rt h en a k e dt i t a n i u mc o m p l e t e l y a s e l f - p o w e r e d ，t h e r m a l l yr e s p o n s i v e ，e a s yo p e r a t e d ，a n ds t r u c t u r es i m p l ed r u gd e l i v e r y s y s t e mw a sf a b r i c a t e da n dh a sag o o da p p l i c a t i o np r o s p e c t si nt h ef i e l do fd r u g d e l i v e r y t h em a i nw o r ka n dr e s u l t si n c l u d e da sf o l l o w i n g ： i i i 1 ) p p y a t pf i l mw a se l e c t r o c h e m i c a l l yp o l y m e r i z e da tac o n s t a n tc u r r e n t d e n s i t yo nt h eo n es u r f a c eo fat i t a n i u ms h e e t , ag a l v a n i cc e l lc o n t a i n i n gp p y a t p c a t h o d ea n dt i t a n i u ma n o d ei np b sw a sf a b r i c a t e da f t e rt h eo p p o s i t et i t a n i u mw a s e x p o s e d i tw a sf o u n dt h a t ：l a r g eq u a n t i t yo fa t pw a sr e l e a s e du n d e rt h ec o n t r o lo f e l e c t r o m o t i v ef o r c e ，a n dm o r ea c t i v em e t a l s ，m o r ep o r o u sp p yf i l ma n dh i g h e r t e m p e r a t u r er e s u l ti nt h ei n c r e a s i n go f a t p r e l e a s er a t e 2 ) a ne i c o s a n e p o l y ( l - l a c t i ca c i d ) t h i nf i l mw a sc o a t e do nt h ee x p o s e d t i t a n i u m , at h e r m a l l yr e s p o n s i v ea n da u t o m a t i cd r u gd e l i v e r ys y s t e mb a s e do np p y w a sf a b r i c a t e d i tw a sf o u n dt h a t ：a t pw a sr e l e a s e dl i t t l ea tr o o mt e m p e r a t u r ew h i l e l a r g eq u a n t i t ya tb o d yt e m p e r a t u r e 3 ) a t pr e l e a s em e c h a n i s m w a sd e m o n s t r a t e db yd e t e c t i n gt h er e l e a s e dt i t a n i u m i o i l sa n dt h ee l e c t r o m o t i v ef o r c e i tw a sf o u n dt h a t ：e i c o s a n e p l l at h i nf i l mw a s i n s u l a t o ra n da b l et oi s o l a t et h et i t a n i u mf r o mt h es u r r o u n d i n ge l e c t r o l y t i cs o l u t i o n a s ar e s u l t ，n oc u r r e n tf l o w e di nt h es y s t e ma n dt h u sa t pc o u l dn o tb er e l e a s e d h o w e v e r b e c a u s et h em e l t i n gp o i n to fe i c o s a n ew a s3 6 8 ，a st h et e m p e r a t u r er o s et ot h eb o d y t e m p e r a t u r e ( 3 7 5 ) ，e i c o s a n em e l t e da n dt h et i t a n u i mu n d e r n e a t hw a se x p o s e d ， a l l o w i n gt h er e d o xr e a c t i o nt ob ei n i t i a t e da n da c c o m p a n i e dw i t i lt h er e l e a s eo f a t p 4 ) ad r u gr e l e a s em o d e lw a sc o n s t r u c t e db yt h e o r e t i c a lc a l c u l a t i o n s i tw a s l f o u n dt h a t ：t h er e l e a s er a t evh a dad i r e c tp r o p o t i o nr e l a t i o n s h i pw i t ht ie x p ( - a ) 5 ) t h ec y t o c o m p a t i b i l i t yo fa t p r e l e a s es y s t e mw a se v a l u a t e db ym t t a s s a y i t w a sf o u n dt h a tt h ea t pr e l e a s es y s t e mh a dag o o dc y t o c o m p a t i b i l i t y k e yw o r d s ：t i t a n i u m ，p o l y p y r r o l e ，a u t o m a t i cr e l e a s e ，e i c o s a n e i v 厦门大学学位论文原创性声明 本人呈交的学位论文是本人在导师指导下，独立完成的研究成 果。本人在论文写作中参考其他个人或集体已经发表的研究成果，均 在文中以适当方式明确标明，并符合法律规范和厦门大学研究生学 术活动规范( 试行) 。 另外，该学位论文为() 课题( 组) 的研究成果，获得() 课题( 组) 经费或实验室的 资助，在() 实验室完成。( 请在以上括号内填写课 题或课题组负责人或实验室名称，未有此项声明内容的，可以不作特 别声明。) 声明人( 签名) ： 加气 f 胍赦时 年易月，乡日 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人同意厦门大学根据中华人民共和国学位条例暂行实施办 法等规定保留和使用此学位论文，并向主管部门或其指定机构送交 学位论文( 包括纸质版和电子版) ，允许学位论文进入厦门大学图书 馆及其数据库被查阅、借阅。本人同意厦门大学将学位论文加入全国 博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索，将学位论文的标题和 摘要汇编出版，采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位论文。 本学位论文属于： () 1 经厦门大学保密委员会审查核定的保密学位论文， 于年月日解密，解密后适用上述授权。 ( ) 2 不保密，适用上述授权。 ( 请在以上相应括号内打“ 或填上相应内容。保密学位论文 应是已经厦门大学保密委员会审定过的学位论文，未经厦门大学保密 委员会审定的学位论文均为公开学位论文。此声明栏不填写的，默认 为公开学位论文，均适用上述授权。) 耐汨斛 _ 一 儿 年 签7 “ 咿 人 矽 旺 占 第一章绪论 引言 第一章绪论 智能给药系统是一种类似生物体反馈系统的控释给药系统，它能够利用体内 的信息反馈控制药物的释放。智能给药系统的控制信号不仅局限于体内信号，还 包括外部刺激如p h 值、温度、电场、磁场等。智能型聚合物的出现和发展为智 能给药系统提供了研究和应用的基础。以导电聚合物作为药物释放的载体，利用 导电聚合物的掺杂脱掺杂特性，实现药物的控制释放智能化，已成为药物控制 释放领域的研究热点之一。 1 1 智能给药系统 1 1 1 概述 长期以来，有关控释给药系统的研究集中于药物在体内的缓慢恒速释放，以 便延长药物的作用时间，减少给药次数，产生稳定的血药浓度，但药物的持续高 浓度会造成受体敏感性降低和细菌耐药性的产生【1 2 】。同时，随着时辰生物学的 发展，人们发现人体的许多生理功能和生理生化指标，如心率、体温、激素的血 浓度水平等呈生物节律性变化，一些节律性发作的疾病，如哮喘、心绞痛、胃溃 疡、关节炎、牙痛、偏头痛等发作时都呈现出昼夜节律性变化【3 矧。因而要求某 些治疗药物( 如多肽、蛋白质、激素、疫苗等) 的给药模式应与生理节律相协调， 即以一种可调控的方式释药，智能给药系统应运而生。 智能给药系统是一种类似生物体反馈系统的控释给药系统，它能够利用体内 的信息反馈控制药物的释放。理想的智能给药系统应具备以下特点：药物保护 作用和酶抑制作用，即给药系统处于关闭状态时，保证药物不渗漏或不被破坏； 某些情况下还需要有靶向作用；好的药物渗透性及精确的药物控制释放，即 药物释放量、释放速率满足治疗需求【| 7 1 。 智能给药系统能传感病灶信号，根据刺激信号的性质和强弱调整药物的释 温敏型聚吡咯药物自动释放体系的制备与性能研究 放，从而达到治疗效果，一旦身体感知正常则立刻终止药物的释放，从而实现药 物释放的反馈调节。根据刺激信号的不同，智能给药系统可以分为化学刺激响应 性药物释放系统、物理刺激响应性药物释放系统和生物信号刺激响应性药物释放 系统【8 - 1 0 1 。 1 1 2 智能给药系统 目前，应用于智能给药系统的材料研究的最多的是水凝胶卧1 4 】。 水凝胶( h y d r o g e l ) 为电中性或离子性高分子材料，具有优良的理化性质和生 物学性质。由于凝胶中亲水基团如o h 、c o o h 、c o n h 2 、s 0 3 h 的存在，在 生理条件下凝胶可吸水膨胀1 0 9 8 ，并在骨架中保留相当一部分水分。因此， 水凝胶兼具固液两相的特点，且具有溶胀性、渗透性、表面光学特性和一定的机 械强度。 以亲水凝胶为载体的药物释放体系有其独特的物理、化学和生物学特性，已 被广泛用于药物控制释放系统的研制。根据水凝胶对外界刺激的应答情况，水凝 胶可分为两大类：“传统”水凝胶，这类水凝胶对环境的变化不是特别敏感； “智能 水凝胶，这类水凝胶能感受环境的变化从而诱导自身结构变化，其在 相当广的范围内对于环境微小的物理化学刺激，如温度、电场、磁场、光、p h 、 离子强度、压力以及各种生物因子等都能够感知、处理并可做功来响应外界环境 刺激。 以亲水凝胶为载体的药物控制释放系统主要用于：不溶于水的药物( 如类 固醇) ；大分子药物( 如胰岛素、酶) ；疫苗抗原的控制释放。亲水凝胶包埋药 物的方式主要有三种：将药物与凝胶直接混合；在凝胶的制备过程中，预先 将药物与单体混合，然后通过交联剂交联；凝胶制备好后，浸入药物溶液中， 待吸附饱和后真空干燥。以亲水凝胶为载体的药物控制释放系统可以通过注射、 透皮、口服、鼻腔等途径给药。 1 1 2 1 温度响应给药系统 温敏水凝胶是指水凝胶的吸水( 或溶剂) 量在某一温度有突发性变化，即溶胀 比( 所吸水或溶胀剂的量与干凝胶质量的比) 在某一温度会突然变化，此温度称为 2 第一章绪论 敏感温度【1 5 】。一般可分为高温收缩型和低温收缩型两种，在低温时，高温收缩凝 胶在水中溶胀，大分子链因水合而伸展，当升高至一定温度时，凝胶发生了急剧 的脱水作用，由于疏水性基团的相互吸引，大分子链聚集而收缩【8 】：低温收缩型 凝胶则正好相反【1 6 】。 化学交联的聚n 异丙基丙烯酰胺( p n i p a ) 水凝胶由于侧链中既含有亲水性 的氨基又含有疏水性的异丙基而称为一种典型的温敏水凝胶，属于低温溶胀高温 收缩型，其体积相转变发生于3 2 c 1 7 1 。以n 异丙基丙烯酰胺( n i p a ) 为单体形成 的均聚水凝胶或与其他单体形成的共聚水凝胶可广泛用于药物控制释放、酶的固 定化、化学发动机设计、医疗诊断、化学反应控制、记忆元件开关、传感器和力 化学转换器等 1 8 - 1 9 】。 温度敏感药物释放系统最常用的材料是聚州，n7 二烷基取代丙烯酰胺； p i p a m ) 水凝胶1 2 0 。2 3 1 。最先采用聚( n ，n 二烷基取代丙烯酰胺) 水凝胶控制释放 的药物是维生素b 1 2 。 在某些温敏型药物缓释体系中，亲水性药物被包埋于溶胀的水凝胶之后，当 环境温度低于最低临界相溶温度( l c s t ) 时，由于凝胶内部饱和药物和环境介质之 间的渗透压差，药物能够释放到环境介质中去，表现出f i c k i a n 释放机理，其扩 散速率取决于凝胶的溶胀度和蛋白质药物的扩散路径的难易程度。相反，而在另 一些体系中，亲质子性药物被包埋于溶胀的水凝胶后，在环境温度高于l c s t 时， 水凝胶发生收缩后向外排水，同时将药物排出到环境中，表现为f i c k i a n 扩散机 理。h o f f m a n 等f 2 4 】的研究证实了当温度变化诱发凝胶收缩时，肌球素和低分子质 量溶质的扩散速度发生改变。而在其他的一些温敏型药物缓释体系中，当环境温 度高于其l c s t 时，水凝胶的表面会收缩形成一种薄的致密的皮层，阻止水凝胶 的水分和药物向外释放，即水凝胶处于“关”的状态；当温度低于其l c s t 时， 皮层溶胀消失，水凝胶处于“开的状态，内部的药物以自由扩散的形式向外恒 速释放。这就是所谓的药物释放的“开一关”控制模式。对于生物可降解的温敏 型水凝胶药物缓释受到水凝胶降解方式以及药物在水凝胶中扩散的影响。药物均 匀分散在降解水凝胶中形成的整块系统，在降解速度远小于扩散速度时，药物主 要以扩散方式进行释放；而降解速度远大于扩散速度时，释药速度主要与降解速 温敏型聚吡咯药物自动释放体系的制各与性能研究 度有关。 l i u 等【2 5 1 利用热敏凝胶制成了具有开关转换功能的脉冲释药装置，当温度高 于此聚合物的l c s t 时，由于亲脂链相互作用和分子内的氢键作用形成了聚合物 络合物，凝胶收缩，释放出大量的含药物的水溶液；当温度低于其l c s t 时凝胶 又可重新膨胀。利用这种温度敏感性凝胶可有效控制药物的释放。 w u 等【2 6 1 合成了一种温敏型的纳米级聚n 乙烯基己内酰胺( p v c l ) 控制释放 凝胶。纯p v c l 粒子可在室温水中稳定存在，但超过它的l c s t 时，粒子的尺寸 发生了非连续性的溶胀，此时，凝胶中的水会被大量的排出体外。通过一些药物 的控制释放研究表明，药物的物理化学性质可以影响它与p v c l 粒子间键合，从 而会影响药物释放的效果。 温度响应型药物释放体系在药物控释系统中有广泛的应用前景，如在肿瘤的 靶向治疗上，将载有药物的温敏型材料小型装置植入肿瘤区域，通过局部温度改 变就可以控制药物释放。然而目前这方面的研究主要集中于实验室阶段。 1 1 2 2p h 响应给药系统 药物经口服后要经历不同的p h 环境，消化道的p h 变化依次是酸性一中性 一弱碱性1 2 7 1 。药物同时也会与消化酶和消化道的内容物接触。p h 响应的智能给 药系统特别适合口服药物的控制释放，即采用对p h 值有响应性的凝胶材料作为 药物包埋基质，利用凝胶在不同p h 值下溶胀度、渗透性能的不同来控制药物的 释放。 s i n g h 等【2 8 】将壳聚糖和聚氧化乙烯共混构筑p h 响应半互穿聚合物网络，研 究了阿莫西林和甲硝唑从其释放至无酶模拟胃液和肠液( s g f ) 中的释放行为。结 果表明，在s g f 中2 小时内6 5 以上的阿莫西林和5 9 的甲硝唑由半互穿网络 中释放，说明该载体能使抗生素在胃部酸性环境定位释放。 t a y r o u z 等【2 9 1 利用p h 值的波动和膜扩散之间的偶合作用控制药物释放，无 需使用外界刺激装置，仅通过改变溶液的p h 值使具有不同p k a 值的药物带电或 不带电，不带电的药物可以通过亲脂性膜，后通过l a n d o l d t 反应改变溶液的p h 值，造成溶液p h 值的波动，实现药物的脉冲释放。 l e e 等【3 0 3 1 1 将聚组氨酸聚7 , - - 醇的嵌段共聚物和聚乳酸聚乙二醇的嵌段共 4 第一章绪论 聚物混合制成了纳米胶束，并载有多柔比星，通过不断调节聚组氨酸聚乙二醇 和聚乳酸聚乙二醇的比例，使得多柔比星在p h 6 6 7 2 的环境中集中释放。 此外，p h 响应水凝胶能保护药物不被破坏，并可控制药物释放。k o p e 芒e k 等3 2 】在聚( n ，n 二甲基丙烯酸羟乙酯) 与岩藻糖胺中加入偶氮芳香交联剂，制 备含有5 氨基水杨酸的p h 响应凝胶，避免了药物在胃及小肠中受到破坏，当共 聚物被结肠细菌降解后，5 氨基水杨酸才被释放出来。 1 1 2 3 磁场响应给药系统 磁场响应给药系统由分散于聚合物骨架的药物和磁粒组成，释药速率由外界 震动磁场控制，在外磁场的作用下，磁粒在聚合物骨架内移动并带动附近的药物 一起移动，从而使药物得到释放。l i u 等【3 3 1 利用反复冻融方法制备了由聚乙烯醇 和f e 3 0 4 组成的磁敏感药物控释水凝胶。磁粒f e 3 0 4 的大小对药物的释放影响很 大，较大的f e 3 0 4 磁粒具有更强的饱和磁化强度和较小的抗磁力，释药效果较好； 通过控制开通磁场的时间，可精确控制药物的释放。s a t a r k a r 等【3 4 1 用f e 3 0 4 和聚 n 异丙基丙烯酰胺( p n i p a a m ) 合成纳米复合水凝胶，通过磁场的交变可远程控制 药物的释放。l u 掣3 5 l 采用逐层自组装方法合成了由金包覆钴纳米粒子和聚苯乙 烯磺酸钠聚丙烯胺组成的具有磁性开关的聚电解质微胶囊，通过控制外部交变 磁场，可有效控制药物的释放。 1 1 2 4 生物活性分子响应给药系统 生物活性分子响应型水凝胶是模拟生命活动过程中的分子识别现象，能识别 特定生物分子而产生刺激响应性的智能高分子材料。用它构筑的智能系统类似于 具有反馈和平衡功能的生物系统，在生物工程和生物医学领域有非常诱人的应用 前景，如作为智能给药系统、生物传感器、人工肌肉等等。 殷以华等【3 6 】合成了不同链长的甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸胺及丙烯酸分别与 4 ，47 双( 甲基丙烯酰胺基) 偶氮苯交联共聚的功能凝胶，并在动物结肠位进行药 物释放实验。这种药物释放是基于芳香族偶氮化合物能被主要存在于盲肠内的厌 氧菌分解来得以实现【3 7 1 。l a p e y r e 等【3 引采用沉淀聚合法使n 异丙基丙烯酰胺 ( n i p a m ) 和聚丙烯酸丁酯( p b a ) 共聚形成单分散性很好的微凝胶，微凝胶在生理 5 温敏型聚吡咯药物自动释放体系的制备与性能研究 浓度下对葡萄糖有识别响应性。g e e s t 等【3 9 1 首先合成带苯硼酸基团的聚电解质， 然后在胶体粒子模板存在的情况下通过层层组装( 1 a y e r - b y - l a y e rs e l f - a s s e m b l y ) 形 成核壳结构微球，最后除去模板内核形成含p b a 的聚合物空心微囊。该微囊对 分散介质中的葡萄糖产生识别响应性而发生解离，如果作为胰岛素载体，将起到 响应葡萄糖浓度变化而释放胰岛素的目的。 1 1 2 5 电场响应给药系统 电场敏感水凝胶通常由高分子电解质制得，将药物包埋于水凝胶载体中，在 电场的作用下，水凝胶的体积或形状发生变化( 收缩、膨胀、弯曲) ，从而进行药 物的释放。通过控制电信号开一关控制药物的释放【删。 a d a c h i 等h 1 1 研究发现部分水解的聚丙烯酰胺凝胶浸入水一丙酮溶液中，在 接触电场下，凝胶呈现非连续的体积变化，当撤除电场后，凝胶恢复至初始状态， 从而促进了电场驱动的高分子凝胶的研究。电场驱动的药物释放体系可根据电场 的开关，自动地控制药物释放的通断。载胰岛素的聚甲基丙烯酸甲酉匕( p m m a ) 凝 胶对胰岛素的释放受电场开一关的控制，具有通断特性，这种凝胶可作为一种不 带活动部件的可植入胰岛素泵的基础【4 2 1 。 另外，可用于设计电场响应给药系统的高分子材料及其控制释放的药物如下 表： 表1 - 1 刺激响应释放体系的高分子材料及控制释放药物1 4 3 l t a b l e1 - 1p o l y m e r sa n dd r u g so fs t i m u l i r e s p o n s i v ed r u gd e l i v e r ys y s t e m 控制释放药物高分子材料 谷氨酸盐 谷氨酸盐 多巴氨盐 氯丙嗪、硫利达嗪 酚噻嗪 氯丙嗪 聚吡咯 聚甲氧基噻吩 聚n 甲基吡咯盐聚苯乙烯磺酸盐 聚吡咯黑素 聚吡咯黄素腺嘌呤二核苷酸( f a d ) 聚吡咯f a d 6 第一章绪论 c a r b c c k 等即】利用电敏感的聚合物制备了一种释药系统，在外加电场的刺激 下，可以脉冲地释放药物。将胰岛素埋植在小鼠的皮下，在小鼠的腹部及背部的 皮肤上安装两个电极，通过间断地给予电流刺激，可使小鼠的血浆葡萄糖浓度呈 脉冲式地降低。胰岛素从载体中脉冲释放的机制与外加电场产生的电泳和电渗作 用有关，电泳可使溶质滤出增加，而电渗使溶剂透过膜，同时外加电场会使聚电 解质膜膨胀，使溶解的胰岛素迅速地随溶液的外流而扩散出去，当电场关闭时胰 岛素停止释放，从而达到电“开一关 控制的效果。邵方等【4 5 】采用聚吡咯( p p y ) 修饰铂电极对抗癌药物5 氟尿嘧啶进行电化学控制释放，利用p a y 膜具有可逆 的氧化一还原态，实现对阴离子抗癌药物的电化学控制释放，且释放速度和释放 量可由还原电位和还原电量进行控制。 1 1 3 智能给药系统的问题及展望 智能给药系统利用外界环境的刺激进行自身结构的相应变化，实现药物的控 制释放，智能给药系统是对传统药物剂型的重大突破。在环境复杂、因素众多的 体内要想获得理想的可控性高的药物释放系统是目前药物释放领域的一大挑战， 从某种意义上说更加是对材料性能的一种挑战一材料能否对某种刺激或多种刺 激做出准确而灵敏的响应。进而存在以下问题亟待解决：为什么智能高分子材料 会具有p h 敏感、温度敏感、分子识别等特性? 材料本身必须具有什么样的结构 才能具有以上特性? 能否先通过理论设计，后人工合成具有以上特性的聚合物? 智能高分子材料和人类生命起源有何关系? 等等。总之，研究开发具有优异性能 的智能给药系统是一个富有挑战性的任务，如果能及时总结已有的成果并将其应 用于未来的研究中，制备出一系列具有所期望性能的智能给药系统是有可能的。 1 2 导电聚合物聚吡咯在药物释放领域中的应用 1 2 1 导电聚合物 自从1 9 7 7 年，m c d i a r m i d 、h c e g c r 和白川i 英树共同发现掺杂聚乙炔 ( p o l y a c e t y l c n e ，简称p a ) 呈现金属导电特性以来，新型交叉学科导电高分子诞 生了。它的出现不仅打破了高分子仅为绝缘体的传统观念，而且它的发现和发展 温敏型聚吡咯药物自动释放体系的制备与性能研究 为低维固体电子学，乃至分子电子学的建立和完善作出了重要贡献。由于此项开 创性的工作，三位科学家分享了2 0 0 0 年诺贝尔化学奖。 表1 - 2 典型的导电聚合物 t a b l e1 - 2t y p i c a lc o n d u c t i n gp o l y m e r s 在已有的导电聚合物中，尽管聚乙炔较早被发现，但由于它在空气中不稳定， 并且力学性质也不尽如人意，因此并没有得到实用化。自2 0 世纪8 0 年代初至今， 聚芳杂环类导电聚合物材料聚吡咯、聚噻吩、聚苯胺及其衍生物已成为导电聚合 物中极为重要的一类。目前，导电聚合物材料已从初期的纯实验室研究扩展到应 用研究阶段，如：可充电电池、电解电容、人工肌肉、智能窗口、大面积显示器 等导电聚合物产品已经实现或正在走向实际应用。近年来，导电聚合物材料的功 能化研究、分子设计及材料可控性研究成为关注的热点【4 们。它们作为新型的生物 材料，在生物医学领域也得到了越来越广泛的重视和研究，在生物传感器、神经 再生、组织修补、蛋白质吸附等方面都取得了一定的研究进展【4 7 4 引。 1 2 2 聚吡咯( p p y ) 导电聚合物聚吡咯( p o l y p y r r o l e ，p p ) r ) 是具有共轭兀一键的聚合物，经过化学 8 第一章绪论 或电化学掺杂由绝缘体或半导体转变为导体。它最突出的特点是共轭链结构和共 轭链的p 型掺杂和n 型掺杂特性。p ly 的本征态处于半导体或绝缘体态，p 型或 n 型掺杂后转变为导电态。p p ) ，的p 型掺杂是指其主链失去电子的同时伴随着对 阴离子的嵌入，n 型掺杂时指其主链得到电子的同时伴随对阳离子的嵌入，对离 子的嵌入使p l y 整体呈现电中性。p l y 具有两种掺杂机理一氧化还原掺杂和质子 酸掺杂。氧化还原掺杂是指聚合物膜与金属电极之间发生电荷的传递，聚合物失 去电子变成氧化态；同时，电解液中的电解质掺杂到聚合物膜中，只起保持电中 性的作用，而不影响聚合物的氧化还原状态。电解质可随外界电场的变化通过掺 杂和脱掺杂过程方便地扩散出入聚合膜表面，这是导电聚合物最引人注目的电化 学性能。质子酸掺杂则向绝缘的共轭聚合物链上引入一个质子，使聚合物链上的 电荷分布状态发生改变。质子本来携带的正电荷转移和分散到分子链上，相当于 聚合物链失去一个电子而发生氧化掺杂。导电聚合物的共轭链上每单体单元对应 的对离子数称为掺杂浓度。一般说来，只要有电荷注入导电聚合物主链，都可以 称为掺杂。p l y 的掺杂可通过给体或受体的电荷转移、电化学氧化还原、界面电 荷注入等手段来实现【4 9 。5 0 】。 p p y 具有独特的掺杂( d o p i n g ) 脱掺杂( d e d o p i n g ) 性能，当在氧化态与还 原态之间变化时，会伴随着掺杂离子( d o p a n t ) 进入与离开导电聚合物的过程， 以维持电荷的平衡卧5 3 1 。当掺杂离子为药物时，利用这一原理即可实现药物的存 储与释放，因此导电聚合物可用作药物释放的载体。图1 1 表示聚吡咯的掺杂 脱掺杂过程，a - 代表掺杂阴离子。当对处于氧化态的聚吡咯施加还原电位时，即 聚吡咯得到电子被还原，掺杂的阴离子a 就会释放出来。利用这一原理可进行 药物的释放；而其逆过程就是阴离子a - 掺杂到聚吡咯中，利用此原理可完成药 物的装载。许多科学家利用聚吡咯此独特的性质进行了其在药物控制释放方面的 应用研究。 9 温敏型聚吡咯药物自动释放体系的制备与性能研究 e ，一a 。 一e ，a - a - ：d o p a n t a n i o n 图1 - 1 聚吡咯的掺杂脱掺杂过程 f i g 1 - 1d o p i n g d e d o p i n gp r o c e s so fp o l y p y r r o l e 1 2 3 以聚吡咯为载体进行药物释放的研究 基于聚吡咯的掺杂脱掺杂特性，聚吡咯在药物控释领域展现了广阔的应用 前景。当选用聚吡咯作为载体时，可利用其独特的掺杂方式，通过电化学聚合手 段，将药物分子载入聚吡咯中去。载有药物的聚吡咯体系可通过两种途径实现药 物的释放：采用外部电化学设备，对掺杂有药物的聚吡咯施加还原电位，聚吡 咯被还原，药物作为掺杂离子被释放出来：采用原电池的原理，将活泼性金属 与掺杂有药物的聚吡咯以及相应的释放介质组成原电池，该体系可自给能源，通 过金属的腐蚀即可实现聚吡咯的还原与药物的释放。 1 2 3 1 电控制释放 图1 - 2 电控制释放药物的示意图 。聚吡咯结构中带正电的位点阴离子药物 f i g 1 - 2s c h e m a t i cd i a g r a mo fe l e c t r o c h e m i c a lc o n t r o l l e dr e l e a s e ( op o s i t i v e l yc h a r g e ds i t ei np p y a n i o n i cd r u g ) 聚吡咯氧化的过程中伴随着阴离子药物的掺杂，阴离子药物所带负电荷与聚 1 0 第一章绪论 吡咯骨架结构中所带正电荷的位点以静电力相互作用，以维持聚吡咯骨架结构的 电中性。对聚吡咯膜施加还原电位，聚吡咯脱掺杂，阴离子药物被释放出来，利 用该原理可进行阴离子药物的控制释放【5 4 1 。如图1 2 所示，聚吡咯被还原时，电 子从电极传输到聚吡咯中，聚吡咯骨架结构中带正电的位点被中和，聚吡咯骨架 结构与阴离子药物之间的静电力消失，阴离子药物从聚吡咯膜中以扩散的方式被 释放出来。 m i l l e r 等【5 孓5 6 】人采用恒电位和恒电流的方法，在o 1 mn a c i 溶液中电化学聚 合了掺杂有f e ( c n ) 6 4 。的聚吡咯，采用安培分析法研究了f e ( c n ) 6 4 的固载过程以 及影响f e ( c n ) 6 舢固载的影响因素；然后采用循环伏安法、恒电位法研究了 f e ( c n ) 4 。的释放情况，结果表明改变聚吡咯膜的厚度、改变外加电位均可实现对 f e ( c n ) 6 4 的连续释放和脉冲释放。r e y n o l d s 等【5 刀人将生物活性分子三磷酸腺苷 ( a t p ) 掺杂入聚吡咯膜，对该聚吡咯膜施加不同的还原电位可实现a t p 的不同释 放，当还原电位为0 - - 0 2 v 时，a t p 的释放等同于a t p 的自释放；当还原电位 为0 4 v 时，相同时间内a t p 的释放量虽有所增加但只是少量释放；当还原电位 为0 5 v 时，相同时间内a t p 的释放量明显增多。进而r e y n o l d s 等网人研究了 p p y - a t p 单层膜以及p p y a t p ：p n m p ( 聚n 一甲基吡咯) c l 或p p ) r a t p ：p n m p h p n 双层膜的a t p 释放，p p y a t p 单层膜时，a t p 的自释放1 2 天仅达1 0 ，说明 a t p 的自释放仅是聚吡咯表面吸附的a t p 与释放介质中的离子交换的过程，而 以p p y a t p 为内层膜，以p n m p c i 或p n m p h p n 为外层膜的双层膜体系，a t p 的释放速率与外层膜的组成和厚度有关。e n t e z a m i 等人电化学聚合了以 p p y - s s a ( 磺基水杨酸) 为内层膜，以p n m p p s s ( 聚苯乙烯磺酸) 或p a n i ( 聚苯 胺) p s s 为外层膜的体系，并研究了s s a 的释放情况，结果表明s s a 的释放量 和释放速率均可以通过改变还原电位来控制。 聚吡咯作为药物释放的载体，通过调节外部电压来控制药物释放，再者聚吡 咯本身具有良好的生物相容性，因此聚吡咯在体内药物释放方面具有广阔的应用 前景。c u i 等【6 0 】人将地塞米松掺杂进聚吡咯，采用循环伏安法扫描3 0 圈累计释 放地塞米松1 6 9 9 c m 2 ，体外小鼠神经细胞实验结果表明利用聚吡咯释放的地塞 米松可以有效地增加神经突的形成，该体系可植入体内，用于监控组织的炎症反 温敏弛聚毗咯药物自动释放体系的制备与性能研究 应，适时释放药物。w a l l a c e 等畔1 人将神经营养因子n t - 3 掺杂入聚吡咯中，通过 改变聚合时间来改变n t - 3 的固载量，采用脉冲电压、脉冲电流和循环伏安法研 究了n t - 3 的释放情况，结果表明聚合时间越长，n t - 3 的释放量越小；前2 4 小 时内释放量较多，后6 天里可缓慢释放n t - 3 该体系释放的n t - 3 足以使受损的 神经细胞再生和增殖，有望应用于神经治疗。l a n g e r 等【6 2 】人将生物素掺杂进聚 吡咯，利用抗生物素蛋白识别聚吡咯膜表面的生物素受体位点，将生长因子偶联 到聚吡咯膜表面，然后对聚毗咯膜施加还原电位，将掺杂的生物素释放出来，同 时与其偶联的生长因子也就释放出来了，由此大大扩展了掺杂药物的选择范围。 利用外加电刺激来控制药物的释放，可以实现药物的连续或脉冲释放，药物 的释放过程可以通过调节外加电刺激来调控，但是这种释放体系存在着加工复 杂、损耗外来能源、不便应用于临床的缺点。 1 2 32 原电池原理释放 鉴于电控制释放存在着上述不足，w a l l a c e 等人将活泼金属、掺杂有阴离子 药物的聚吡咯膜以及电解质溶液三者组成简单的原电池。利用原电池原理控制阴 离子药物释放时，金属负极失电子被氧化，电子传递到掺杂有阴离子药物的聚吡 咯膜上，聚毗咯得电子被还原，阴离子药物被释放出来州，如图l 一3 所示。 蜗晶i 第一章绪论 以金属锌为负极，以掺杂酚红的聚吡咯膜为正极，在o 1 m 十二烷基苯磺酸钠 ( s d s ) q b 研究了酚红的释放。组成原电池之后，金属锌失电子被氧化为z n 2 + ，失 去的电子通过外连电路传递到聚吡咯膜上，聚吡咯被还原，掺杂的酚红被释放出 来。该原电池的初始电动势为1 2 0 v ，6 0 分钟内体系释放酚红达6 7 。原电池 的控制“开关 ，采用冰冻解冻电解质的方法来实现，当电解质被冰冻时，原电 池被关闭，没有酚红的释放发生，当电解质被解冻时，原电池被开启，酚红陆续 释放出来。