特发性肺纤维化IPF药物治疗选择课件.ppt

特发性肺纤维化(IPF)药物治疗选择,1,目录,2,IPF药物治疗选择,03,ILD/DPLD概念,间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD）：也称为弥漫性实质性肺病（Diffuseparenchymallungdisease，DPLD），是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。特发性间质性肺炎（idiopathicinterstitialpneumonias，IIPs）：即目前病因不明的间质性肺炎，属于ILD疾病谱的一组疾病。,已知病因或相关因素：结缔组织病职业因素药物副作用,特发性间质性肺炎,肉芽肿性：肉状瘤病过敏性肺泡炎感染,其他类型，例如：淋巴管平滑肌增多症组织细胞增生症X,ILD,特发性肺纤维化,急性间质性肺炎,隐源性机化性肺炎,呼吸性细支气管炎伴ILD,脱屑性间质性肺炎,非特异性间质性肺炎,特发性淋巴细胞性间质性肺炎,主要的,不能分类的,罕见的,特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症,慢性纤维性,吸烟相关,急性和亚急性,ATSandERS.AmJRespirCritCareMed2002;165:277304;ATSandERS.AmJRespirCritCareMed2013;188:733748.,间质性肺部疾病（ILD）,IPF的概念需要与ILD和IIP进行区分,间质性肺疾病(ILD),是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称,特发性间质性肺炎(IIP),是一种病因不明的间质性肺炎，属于ILD疾病谱的一组疾病,IPF,IIP分为主要的IIP、罕见的IIP和未分类的IIPIPF是主要的IIP中最为重要的一种类型,中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2016;39(6)427-432.,间质性肺病(ILD)-ILD-包含200多种疾病,*Notanestablishedclinicaldiagnosis.1.ATS/ERS.AmJRespirCritCareMed2002;165:277-304.2.TravisWDetal.AmJRespirCritCareMed2013;188:733-48.,特发性间质性肺炎(IIPs)1,2,特发性肺纤维化(IPF),特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP),呼吸性细支气管炎-伴间质性肺病（RB-ILD）,脱屑性间质性肺炎（DIP）,隐原性机化性肺炎（COP）,急性间质性肺炎（AIP）,过敏性肺泡炎(HP),自身免疫ILDs（AI-ILD）,类风湿性关节炎ILD(RA-ILD),干燥综合征ILD,系统性红斑狼疮（SLE）ILD,多发性肌炎和皮肌炎（PM/DM）ILD,混合性结缔组织病（MCTD）ILD,系统性硬化症（SSc）ILD(SSc-ILD),其他结缔组织病（CTD）ILDs,结节病,其他ILDs,ILD,特发性淋巴性间质性肺炎（iLIP）,特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症,未分类的IIPs,具有自身免疫特征的特发性肺炎(IPAF)*,淋巴管肌瘤病(LAM)朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)药物相关ILD其他暴露性ILDs血管炎和肉芽肿性ILDs其他罕见ILDs,IPF的定义,7,“IPF是一种呈特定形式的原因不明的、慢性、进行性、纤维化性成人间质性肺炎”1,ATS/ERS/JRS/ALAT2015年特发性肺纤维化声明：诊断和管理询证指南,RaghuGetal,AmJRespCritCareMed2015,2016最新版急性加重定义及诊断标准,急性加重,1,3,2,4,既往或当前诊断为IPF(与2007版标准一致),多为1个月内出现急性恶化或进展的呼吸困难，无论是否不明原因,诊断标准,定义,急性、呼吸系统症状明显恶化，伴新出现的广泛肺泡异常,HRCT表现为UIP型的基础上，出现新的两肺磨玻璃影和(或)实变影,恶化不能完全用心力衰竭或液体负荷过多解释,CollardHR,etal.AmJRespirCritCareMed.2016Aug1;194(3):265-75.,发病机制:损伤后伤口的异常愈合,AEC损伤和激活,生长因子分泌；多种炎症反应、信号通路和修复通路激活,EBM/AEC凋亡破坏,成纤维细胞迁移和增殖,AEC：肺泡上皮细胞；EBM：上皮基底膜；ECM：细胞外基质。KingTE,etal.Lancet2011;378:19491961;SelmanM,etal.AnnInternMed2001;134:136151.,成纤维细胞病灶形成（聚集体）；凋亡抵抗,成纤维细胞向肌成纤维细胞转化；上皮间充质化,ECM积聚（瘢痕形成）,纤维化,急性/慢性因素共同促进IPF急性加重发生,CollardHR,etal.AmJRespirCritCareMed.2016Aug1;194(3):265-75.,遗传、环境及行为因素共同促进纤维化，表现为细胞外基质沉积、实质疤痕形成、肺重构,慢性因素，如潜在的上皮细胞功能障碍、纤维母细胞累积及激活等促进纤维化形成,急性加重主要有急性事件(感染、微量误吸及机械牵张)诱导，促进广泛的肺损伤(表现为早期透明膜形成、间质水肿),特发性肺纤维化(IPF)的流行情况,11,1.NalysnykL,etal.Eur.Respir.Rev.2012;21(126):355-361.2.LaiCC,etal.RespiratoryMedicine.2012;106(11):1566.,1.一项系统综述，纳入1990-2011年间的15项研究，综合评估全球及美洲、欧洲、亚洲各地区IPF的患病率及发病率2.一项回顾性队列研究，纳入台湾卫生机构和政府的抽样数据(1:3.4)进行二次分析，共调查约260多万人，评估台湾IPF的发病情况,患病率(人/每100000人),流行病学特征：患者在IPF诊断后的平均存活时间约为2-3年1,2,1.LeyB,etal.AmJRespirCritCareMed2011;183:431440;2.RaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed2011;183:788824;3.KingTE,etal.AmJRespirCritCareMed2001;164:11711181.4.Natsuizaka,etal.:EpidemiologicSurveyofIPFinJapan,初诊,出现症状,IPF患者存活率的Kaplan-Meier图（n=238）3,月,存活率,日本IPF生存率研究4(中位生存时间：35个月),美国IPF前瞻性研究3(中位生存时间：2.9年),对238例IPF患者进行了前瞻性分析，发现从初诊算起，患者的中位存活时间为2.9年。,流行病学特征：死亡率高于很多癌症，5年生存率10%,华法林和安慰剂比较全因死亡,华法林和安慰剂比较全因死亡+住院,多中心、随机、双盲RCT研究，共119病人应用伊马替尼或安慰剂96周，超过96周随访，主要终点：疾病进展或死亡时间结果显示：伊马替尼和安慰剂相比没有统计学差异。,DanielsCE,AmJRespirCritCareMed2010;181:604610.,2010年临床研究报道伊马替尼对IPF肺功能无改善,2013年安贝生坦IPF研究入组492例患者中期分析估计达到预估可能性小，提前终止实验,RaghuG,etal.;AnnInternMed2013;158:641649,主要终点：疾病进展时间（包括死亡、住院、肺功能下降）中期分析显示：安贝生坦组较安慰剂组更多出现疾病进展(9027.4%vs.2817.2%P=0.010;hazardratio,1.7495%CI,1.14to2.66),2010年西地那非IPFRCT研究显示没有明显改善肺功能,ZismanDA;NEnglJMed2010;363:620628.,随机、双盲、安慰剂对照研究，分为2阶段，共180病人入组。第一个阶段，西地那非与安慰剂对照12周双盲研究；第二阶段，所有患者进行12周接受西地那非的开放标签研究。主要终点：6分钟步行距离增加20%患者比例次要终点：氧合、呼吸困难评分、生活质量评分等结果显示：主要终点没有统计学差异，次要终点显示较小但是有统计学意义差别。,2007年BUILD-1研究，波生坦和安慰剂比较在主要终点：6分钟步行距离未显示明显改善,KingTEJr,BehrJ,BrownKK,AmJRespirCritCareMed2008;177:7581.,2005-2010年期间，多项研究多以失败告终,37,2005-2010年期间，多项研究评估了华法林、波生坦、西地那非、伊马替尼等药物治疗IPF的疗效，但多以失败告终，该结果也与当前指南推荐一致,SergewA,etal.ExpertOpinEmergDrugs.2015;20(4)537-52.,2005年，IFIGENIA研究报道N-乙酰半胱氨酸延缓IPF肺功能下降趋势,38,IFIGENIA是一项双盲、多中心、随机安慰剂对照研究，纳入182例IPF患者，在标准泼尼松+硫唑嘌呤的基础上随机接受乙酰半胱氨酸或安慰剂治疗，主要终点为12个月时肺活量(VC)改变结果显示，治疗12个月后，2组VC改变的绝对差异为0.18(P=0.02),DemedtsM,etal.NEnglJMed.2005Nov24;353(21):2229-42.,2012年，PANTHER研究结果否定了PRED/AZA/NAC三联方案,39,Dec2009,Oct2011,Jan2012,安慰剂/安慰剂/NAC,安慰剂,安慰剂/安慰剂/安慰剂,NAC,PRED/AZA/NAC,stop,死亡率(11%vs1%)住院率(29%vs8%),WellsAU,etal.EurRespirJ.2012Apr;39(4):805-6,2014年，乙酰半胱氨酸与安慰剂比较主要终点FVC无显著改善,40,两组死亡率相似：NAC组4.9%；安慰剂组2.5%（P=0.30）,MartinezFJ,etal.NEnglJMed.2014May29;370(22):2093-101.,两组FVC下降相似P=0.77,两组急性加重发生率相似均为2.3%（P0.99）,1960,1970,1990,1980,Today,2000,2014年，PANTHER研究的发表，就结果而言：三联疗法死亡率及不良事件发生率高，在研究中期即被停止；与安慰剂组相比，单用NAC组FVC的变化与之无显著差异，两组间的死亡率和急性加重率也无显著差异；第60周时，单用NAC组，预警前精神状态、预警前ICECAP评分均优于安慰剂组，且具有统计学差异；,N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC)治疗特发性肺纤维化的临床研究历程,70年代，发现NAC发挥直接和间接抗氧化作用，可用于治疗肺纤维化,2005年，IFIGENIA研究发表于新英格兰杂志：是第一个大规模安慰剂对照的国际多中心IPF临床试验；是第一个结果显示肺功能改善的试验；证实了NAC在肺泡水平的抗氧化效果以及治疗IPF的有效性；同时指出NAC对于氧化应激导致的病理性改变的呼吸系统疾病，特别是慢阻肺，具有重要的意义；,2015年12月，PANTHER后续基因型研究发表于美国呼吸和重症监护医学杂志：IPF领域，第一个应用药物基因学进行的研究；至少1/4的TT型IPF患者被证实应用现有廉价的富露施可有效治疗IPF；,2015/2016年国内外指南共识一致推荐尼达尼布/吡非尼酮用于IPF治疗,42,推荐使用的药物包括：尼达尼布吡非尼酮抗酸药物,特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识(2016版),ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺纤维化指南(2015版),RaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed.2015Jul15;192(2):e3-19.中华医学会呼吸病学分会问质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2016;39(6):427-432.,多项研究证明，抗酸治疗与减缓FVC下降相关，这些发现支持了胃食管返流异常假说。,1.LeeJS,CollardHR,LancetRespirMed2013;1:369376.2.LeeJS,RyuJH,AmJRespirCritCareMed2011;184:13901394.3.RaghuG.AmJRespirCritCareMed2011;184:13301332.,抗酸治疗与减缓FVC下降相关,44,PIPF-004,PIPF-006,合并研究,NoblePW.etal.,Lancet2011;377:176069.,A:004研究,72周自基线改变，吡非尼酮（2403mg/d)组比安慰剂组显著减少了FVC%的下降（p=0.001）。,B：006研究，72周自基线改变，吡非尼酮（2403mg/d)与安慰剂组FVC%无显著差异（p=0.501）。,C：合并分析，72周自基线改变，吡非尼酮组比安慰剂组显著减少了FVC%的下降（p=0.005）。,吡非尼酮CAPACITYIII期临床研究主要终点：对FVC%预计值的影响,Kaplan-Meier分析A:004研究，吡非尼酮（2403mg/d）组延长无进展生存期，死亡或疾病进展的风险下降了36%（p=0.023）；B：006研究，吡非尼酮组和安慰剂组无进展生存期没有差异（p=0.355）；C：合并分析，吡非尼酮组比安慰剂组延长无进展生存期达26%（p=0.025)。,NoblePW.etal.,Lancet2011;377:176069.,合并研究,PIPF-004,PIPF-006,次要终点：吡非尼酮对无进展生存期的影响,46,31.8%,22.7%,-235ml,-428ml,治疗52周后:主要终点吡非尼酮治疗组FVC较基数平均降低235ml，安慰剂组平均降低428ml。治疗组较安慰剂组FVC下降平均减少45.1%（p0.001）,KingTE.etal.,NEnglJMed2014;370:2083-92.,吡非尼酮ASCENDIII期临床研究与安慰剂相比，延缓FVC下降,45%,47,吡非尼酮ASCENDIII期临床研究次要研究终点：6MWD和PFS,6MWD下降大于50米以上的患者数量，吡非尼酮组较安慰剂组减少27.5%(p=0.0360).（治疗组72例，25.9%；安慰剂组99例，35.7%）,死亡或者疾病进展风险，吡非尼酮组较安慰剂组降低43%(HazardRatioHR=0.57;95%confidenceinterval,0.43-0.77;p=0.0001),27.5%,TalmadgeE.King,Jr.,M.D.etal.,NEGM2014,吡非尼酮ASCENDIII期临床研究探索性研究终点：死亡率,汇总分析CAPACITY试验和ASCEND试验共1,247例IPF患者，吡非尼酮组全因死亡风险比安慰剂组降低48%(HR=0.52,p=0.0107)吡非尼酮组IPF相关死亡风险比安慰剂组降低68%(HR=0.32,p=0.006),TalmadgeE.King,Jr.,M.D.etal.,NEGM2014,尼达尼布：抑制纤维化形成过程的生长因子,抑制纤维化形成过程的生长因子可延缓IPF疾病的进展1-FGF和PDGF参与成纤维细胞增殖及细胞外基质沉积2,3-PDGF参与成纤维细胞向成肌纤维细胞分化4-VEGF参与纤维化形成过程，VEGF信号传导与新生血管形成机理研究中5尼达尼布通过阻断受体胞内ATP结合位点发挥抑制信号转导的效果,49,GrimmingerFetal.NatRevDrugDiscov2010;9:956-970.InoueYetal.AmJRespirCritCareMed2002;166:765-773.,CaoBetal.ChinMedJ2000;113:776-782.LeaskA.FibrogenesisTissueRepair2010;3:8.;KingTetal.Lancet2011;378:194961.07;29:976-985.,FGF:成纤维细胞生长因子PDGF:血小板源性生长因子VEGF:血管内皮生长因子TKI：酪氨酸激酶抑制剂,针对IPF研发的强效小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抑制细胞内酪氨酸激酶受体，其中包括FGFR、PDGFR、VEGFR。,尼达尼布INPULSISIII期临床研究INPULSIS主要终点：FVC的年下降率,50,125.3mL/年(95%CI:77.7,172.8)P值0.0001,93.7mL/年(95%CI:44.8,142.7)P值=0.0002,INPULSIS-1,INPULSIS-2,校正的FVC年下降率（SE）（mL/年）,RicheldiL,etal.NEnglJMed2014;370:2071-2082,INPULSIS：FVC的年下降率(汇总分析)尼达尼布显著降低FVC年下降率约50%,51,校正的FVC年下降率（mL/年）,109.9mL/年(95%CI:75.9,144.0)P值0.0001,RicheldiL,etal.NEnglJMed2014;370:2071-2082,50%,INPULSIS：中国患者的FVC年下降率,52,调整后的FVC年下降率(mL/年),治疗集(观察病例);所显示的数据是调整率(SEM).bid,每日两次;CI,置信区间;FVC,用力肺活量,中国亚组分析结果与全球、东亚数据结果一致：尼达尼布治疗组FVC年下降率低于安慰剂组，中国患者，两组数据差异为103.39ml/年,2016中华医学会呼吸分会年会,INPULSIS研究中FVC（mL）随时间变化相较于基线期的改变：汇总数据,第52周时，相较于安慰剂的调整后平均差异MaherTetal.presentedatATSInternationalConference,SanFrancisco,California,USA,1318May2016,p=0.6577,p=0.3