（应用化学专业论文）嘌呤衍生物的合成.pdf

摘要 嘌呤衍生物是一类重要的医药中间体。在嘌呤环的2 ，6 或8 位碳原予上引 入某些取代基团所得的衍生物具有抗病毒、抗癌和降血压等重要的生物医学活 性，因此对瞟呤衍生物的研究具有重要意义。 论文以鸟嘌呤为原料乙酐为酰化剂，在乙酸中酰化制得n 2 ，9 - - - - 乙酰基鸟 嘌呤，实验得到反应的工艺条件为：反应温度为1 3 5 c ，乙酸和乙酐的体积比为 2 ：1 ，反应时间缩短到7 5 h ，产率9 5 ，比文献收率高1 9 。以n 2 ，9 - - 7 _ 乙酰 基鸟嘌呤为原料，加入相转移催化剂t e m a c ，经氯化、水解制得2 一氨基一6 一氯嘌 呤，反应的工艺条件为：反应时间为6 h ，n ( n 2 ，9 一二乙酰基鸟嘌呤) ：n ( 兰氯氧 磷) = 1 ：3 5 ，反应温度为8 0 ，产率8 5 。以2 一氨基6 氯嘿呤为原料，以丙酮为 溶剂，加入碘化钾制得2 氮基一6 一碘嘌呤，反应的工艺条件为：1 1 ( 2 - 氨基一6 一氯嘌 呤) ：i 1 ( 碘化钾) = 1 ：6 ，反应时间为2 h ，反应温度为3 5 ，产率达9 3 5 。 关键词：嘌呤n 2 ，9 - - - - - z , 酰基鸟嘌呤2 一氨基一6 一氯嘌呤2 一氨基一6 一碘嘌呤 会成 a b s t r a c t p u r i n ed e r i v a t i v ei sa ni m p o r t a n tp h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t eo fe x t e n s i v ef u n t i o n t h ed e r i v a t i v eo fa d d i n gs u b s t i t u t i o ng r o u p si np u r i n er i n gs2o r6o r8a t o m sa r e i m p o r t a n to r g a n i s mm e d i c i n ea c t i v a t i n g s u b s t a n c e su s e f u l a sa r ia n t i v i r a l 。a n t i c a n c e r , a n dh y p o t e n s o rd r u g s s os t u d yo f p u r i n ed e r i v a t i v eh a si m p o r t a n tm e a n i n g g u a n i n ei sa c e t y l a l e dw i t ha c e t i ca n h y d r i d ei na c e t i ca c i dt og iv en 2 , 9 - d i a c e t y l - 一g u a n i n e t h eo p t i n i z e df a c t o r s ：r e a c t i o nt e m p e r a t u r e i s1 3 5 ，v ( a c e t i ca c i d ) ： v ( a c e t i ea n h y d r i d e ) = 2 ：1 ，r e a c t i o nt i m ei s7 5 h t h er a t i oo fy i e l dc a nb er e a c h e d9 5 t h e nn 2 , 9 - d i a c e t y l g u a n i n eo f a d d i n gp h a s et r a n s f e rc a t a l y s i st e m a c w a sc h l o r i z e d 、 h y d r o l y s e dt og i v e2 - a m i n o 一6 一c h l o r o p u r i n e t h eo p t i n i z e df a c t o r s ：r e a c t i o nt i m ei s6 h ， n ( n 2 , 9 d i a c e t y l g u a n i n e ) ：n ( p o c l 3 ) = 1 ：3 5 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s8 0 ( 2 t h er a t i oo f y i e l dc a nb er e a c h e d8 5 a tl a s t ，2 - a m i n o 一6 一c h l o r o p u r i n ew a si o d i z a t e dt og i v e2 - a m i n o 一 一6 - i o d o p u r i n e t h eo p t i n i z e df a c t o r s ：n ( 2 一a m i n o - 6 一c h l o r o p u r i n e ) ：n ( i o d i z a t i n ga g e n t ) = 1 ：6 ，r e a c t i o nt i m ei s2 h ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s3 5 c t h er a t i oo fy i e l dc a nb er e a c h e d 9 35 k e y w o r d s ：p u r i n en 2 , 9 d i a c e t y l g u a n i n e2 - a m i n o 一6 - c h l o r o p u r i n e 2 - a m i n o 6 i o d o p u r i n es y n t h s i s i i 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本 学位论文中，除了加以标注和致谓| 的部分外，不包含其他人已经发表或 公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使 用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文 中作了明确的说明。 研究生签名： 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或 上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送交并 授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对于保密 论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：垒鱼庭蘑汹乒年月狮日 南京理工大学硕士论文嘌岭衍生物的台成 1 引言 1 1 嘌呤化合物及其应用 嘌呤是由一个嘧啶环和一个咪唑环稠含而成的，为无色晶体，熔点2 1 6 2 1 7 c ， 易溶于水，其水溶液呈中性，能与酸和碱生成盐。嘌呤本身不存在于自然晃中，但其 衍生物( 也常称为嘌呤碱) 在自然界分布很广，如腺嘌呤和鸟嘌呤是核酸的组成部分。 嘌呤体系【l 】包括天然和合成两大类物质，其中最常见的嘌呤衍生物有咖啡碱、茶碱、 腺嘌呤、鸟嘌呤、2 ，6 - - - 氮基嘌呤、6 一巯基嘌呤、2 一氨基6 一氯嘌呤、2 ，6 - - - 氯嘌 呤等。随着近年来全世界制药工业前所未有的发展，与之相关的医药中间体的研究开 发任务艰巨。有资料报道【2 】：为了满足国内化学原料生产的需要，每年我国需花费3 0 0 0 万美元进口各种中间体5 0 0 0 t 以上，医药中间体不仅在国内有广阔的应用前景，且在 国外也有潜在的市场。近年来在国外开发的一些高效、性能好的医药、农药新品种， 大都引进了杂环结构，其生物活性或性能明显提高，主要杂环有咪唑、噻唑、吡啶、 三唑、嘧啶和嘌呤等。同时，由于嘌呤在生物学上的重要性和药物化学家对抗肿瘤和 抗病毒( 尤其是抗艾滋病) 药剂的研制研究，嘌呤化学发展迅速，因此嘌呤类衍生物 是一种应用广泛的重要的医药中间体。在嘌呤环的2 ，6 或8 位碳原子上引入某些取 代基团所得的衍生物具有抗病毒、抗癌和降血压等重要的生物医学活性1 3 - 6 。 嘌呤衍生物是一类很重要的抗病毒药物中间体，其中以鸟嘌呤衍生物为医药中问 体制得的药物对癌症、艾滋病、自衄病等具有特殊的功效，从最早出现的阿昔洛韦， 到后来陆续出现的更昔洛韦、法昔洛韦、缬更昔洛韦、阿巴卡韦、氟达拉宾等药物在 临床上都有广泛的应用。其中，2 氨基6 卤代嘌呤即属于此类中间体，具有重要的应 用价值和工业价值，在其基础上可以合成其它应用广泛的嘌呤类衍生物【7 j ，其中主要 是以萁为原料合成核苷类药物。即2 一氨基一6 一卤代嘌呤作为种医药中间体来应用博 9 1 ，它主要用以合成具有抗病毒、挠癌、消炎和降血压性能的药物，如更昔洛韦、阿 昔洛韦等【l ol i 】。其应用主要表现在以下几个方面： 合成新型核苷类抗病毒剂。大多数病毒是由核酸和蛋白质外壳构成的。核昔衍生 物是核酸的前体，能进入病毒感染细胞的核酸代谢系统，通过阻碍核酸的合成而发挥 抗病毒的作用【1 2 1 。如已用于临床的碘昔、阿糖胞昔、阿糖腺昔、开环鸟苷、三氨唑核 苷( 病毒唑) 等都具有抗病毒性能。由2 氨基一6 卤代嘌呤可以合成多种新型核苷类抗病 毒剂，如由2 氨基6 氯嘌呤合成的核苷类药物( 如p e n c i c l o v i r 和f a m c i c l o v i o 可以抗多 种病掣乃】如核佩斯病毒包括单纯疤疹病毒( h s v ：i ，h s v ，2 ) 、水痘带状疤疹病毒 ( y z v ) 、爱泼斯坦巴尔病毒( e b v ) 、乙肝病毒( h b v ) 和鸭乙肝病毒( d h b v ) 等，并具有 效力持久稳定的特点。口服药f a m c i c l o v i r 还具有口感好、易吸收的优点。2 氨基6 1 南京理工大学硕士论文 骤呤衍生物的合成 卤代嘌岭与c i ( c h 2 ) 2 0 c h 2 p o ( o c h 2 c f 3 ) 2 及e t s n a 反应得到磷酸化核苷酸化合物。 它可以抗h i v 、h s v 、h b v ，还可以用作抗肿瘤剂。它抗h b v d a n 的中等致死浓 度i c 5 0 为0 0 6 u m o l l 1 1 4 1 。另据报导【1 5 】，由2 氨基6 氯嘌呤合成的嘌呤和嘧啶碱的衍 生物( p m p ) 表现出极高的抗逆转录病毒性能。 用来合成抗癌药物，据报导i l 酗，如由2 氨基一6 - 卤代嘌岭参与合成的5 - 卡硼烷2 脱氧脲苷( c d l ) 和5 - 0 卡硼烷1 - ( 2 - 脱氧氟b d 邛可拉伯呋喃) 脲嘧啶( c f a u ) 核苷 和低聚核苷酸，特别适于用硼中子伏获疗法( b n c t ) 治疗泌尿生殖系统癌症。由2 氨 基。6 卤代嘌呤合成的嘌呤衍生物可以用作抗癌、抗细胞增生异常，并能抑制白血病 i ”1 。由2 - 氨基6 卤代嘌呤参与合成的3 氨基3 脱氧嘌呤核苷是一种抗癌药，它在 活体内试验表明能抗k 5 6 2 细胞增生，i c 5 0 为5 2 m g m l i l ”。 用于合成消炎药物如由2 氨基6 卤代嘌呤参与合成的n 取代( 二羟基硼烷基) 烷基瞟呤衍生物p ( c h 2 ) 。b ( 0 r 1 ) ( o r 2 ) 限1 、r 2 代表氢或丙烯基、p 代表嘌岭、n 等于2 6 ) 。可用于抑制细胞浆液移动炎症，如恶质病、类风湿关节炎、肠炎、细胞壁硬化及 异源人工受精和脓毒性的休克疗法时产生的炎症【l 钉。由2 - 氨基6 卤代嘌呤参与合成 的毗咯烷单体和低聚物可治疗炎症疾病 2 0 1 ，如肠炎和特应性皮炎，还可以用作磷脂酶 的抑制荆。 用于合成血管紧缩素i v 受体兴奋剂，据报导【2 l 】，由2 一氨基一6 卤代嘌呤参与合成 的氨基酸衍生物酪氨酸酰胺的盐酸盐，可以治疗各种因携带血管紧张素i v 所引发的 疾病，如可用作肾或大脑血管扩张剂、抗增生剂等，在试验测试中i c 5 0 为0 5 9 u m o l l 。 除此之外，由2 氨基6 卤代嘌呤经一系列反应合成的疏水鸟瞟岭二聚物可以制 备超分子离子槽 2 2 1 。 由于2 一氮基一6 一卤代嘌呤重要的应用价值，本论文以其为主要的研究内容。 1 2 嗓岭化合物的结构 嘌呤分子中，嘧啶环从眯唑环得到一些电子云，因此，处于咪唑环上的8 位碳上 的氢原子比处于嘧啶环上的6 位和2 位碳上的氢原予活泼【2 3 1 。因此，在鸟嘌呤的6 位上引入取代基较困难，因此以鸟嘌呤为原料，在其6 位上引入取代基制各的2 一氨 基一6 一卤代瞟呤合成较困难。 嘌呤本身是无色固体，分子中含有三个三级氮原子，一个二级氮原子。这个二级 氮原子的位置，理论上有四种可能性，如下式所示【2 4 j ： 南京理工大学硕士论文嗓岭衍生物的合成 q j f 一脚h h 众j 9 h 嘌呤 h 3 h 嘌呤 1 h 嘌呤 但是，实际上，9 h 嘌呤是最主要的。1 h 嘌呤和3 h 嘌呤现在还没有直接鉴定它们的 存在【2 ”。也就是说，在嘌呤分子中，氮原子上的一个质子是在“眯哗环部分”的，但 是由于受到分子中“嘧啶环部分”的影响( 吸电子作用) 。这个质子所表现出来的酸 性，要比单咪唑环中的质子的酸性大。相反，嘌呤的碱性应该比咪唑弱，但比嘧啶要 强。 嘌呤，也可以看成是一种多氮杂茚，它的环氮原子和环碳原子上的p 电子也有相 当大的离域性，也像茚和吲哚一样，是具有芳香性的稠环体系。x 衍射法测定嘌呤分 子中的键长键角数值也表明，分子中的碳一碳键和碳一氮键的键长都相对地平均化 了，即在1 3 0 a 一1 4 0 a 之间。在这个芳香环系中，由于含有多个强电负性的环氮原 子，所以在环碳原子上很难( 尚未见到) 发生芳香环的特征性反应。如与亲电试剂的 取代反应。但是，嘌呤是具有一定的酸性的分子，其酸性比苯酚还要强些，失去质子 后的嘌呤负离子有下列共振结构式： q j i 一一暾_ ! i i 一暾卜 一 实验证明，在这个共振杂化体中，贡献最大的是负电荷在9 位氮原子上的共振结构体， 比如，在甲基化反应中，主要产物是9 甲基嘌呤： 呤 州一 唰广 m引r棚u 旷k 南京理工丈学硕士论文嘌呤衍生物的台成 ( c h 3 ) 2 s o , i l 丽 引 酗 n a o h 声 一n 2 l l c h 3 n 夕 j c h 3 般地说，嘌呤环上的羟基增加酸性，而氨基增加碱性。瞟呤p k a 2 4 ，6 - 羟基嘌 岭p 磁2 0 ，鸟嘌呤p 磁3 ：3 。嘌呤环上的氨基可发生一般氨基的反应。如与亚硝酸反 应转化为羟基。鸟嘌呤的氨基受两个环氮原子影响，可在高温酸催化下，直接水解为 羟基得黄嘌呤1 2 6 】： h 2 h c i - h 2 0 1 6 0 0 c 由上可知：嘌呤环上最活泼的应该是9 位的h 。采用鸟嘌呤为原料制备2 - 氨基一6 一 。 ， 卤代嘌呤应首先取代9 位上的活泼h 和保护2 位上的氨基。 l 32 赢基6 卤代嘌呤的研究现状 2 氨基6 - 卤代瞟呤中应用较广泛的主要包括2 氨基6 氯瞟呤、2 一氨基6 一溴嘌呤、 2 氨基6 碘嗓岭。其中，2 氨基6 氯瞟呤的应用最广泛。 ( 1 ) 通过对乌嘌呤进行保护氨基的反应可首先制得n 2 ，9 - - 乙酰基鸟嘌呤( n 2 ， 9 - d i a c e t y l g u a n i n e ) ，其分子式c ，9 h g n 5 0 3 ，分子量为2 3 5 2 ，白色粉末状固体，不溶 于水，易溶于碱性溶剂如氢氧化钠溶液。由于鸟嘌呤分子中2 号位和9 号位存在着活 泼的氨基为了在引入基团的同时不破坏嘌呤的分子结构，在引入基团之前对氨基进 行保护就显得尤为重要。据报道，n 2 ，9 一二乙酰基鸟嘌呤是一种很重要的药物中间体， 以其为原料可制各如阿昔洛韦等高效广普抗病毒药，其报道的制备方法较为成熟，但 主要存在着以下两个问题：首先是反应时间太长，目前的合成工艺一般需要2 0 3 0 h 2 7 2 8 1 ，且产率不高，为7 6 左右【2 9 1 。本实验采用以鸟嘌呤为原料首先制得奸， 9 二乙酰基鸟嘌呤，再以其为原料来制备2 一氨基6 氯嘌呤。 n i 一 ( h n h 州人 + 州 h n i 南京理工大学硕士论文嘌呤衍生物的合成 ( 2 ) 2 - 氨基6 氯嘌呤( 2 a m i n o 6 c h l o r o p u r i n e ) ，又名6 氯鸟嘌呤，分子式为 c s h 4 c l n 5 ，分子量为1 6 9 6 ，白色粉末状固体，不溶于水，难溶于有机溶剂，易溶于 氢氧化钠溶液，熔点大于3 5 0 c ，是一种重要的医药中间体【3 0 】。国外对2 氨基6 氯嘌 呤的研究开始较早，可查得最早制备2 氨基6 氯嘌呤的文献报导见于1 9 6 0 1 3 1 1 年，但 一直未有突破。较成熟的制各方法报道于9 0 年代早期，之后对2 氨基6 一氯嘌呤的研 究异常活跃。国内对2 。氨基一6 氯嘌呤的研究起步较晚，近几年已有的报道方法与国 外的类似1 3 2 1 。 主要有两条合成路线： 以嘧啶衍生物为原料的合成路线【3 33 4 】： 2 ，5 二氨基4 ，6 - 二氯嘧啶与氨水作用或2 4 ，5 三氨基6 羟基嘧啶在相转移 催化剂存在下与氯化剂反应，生成中间产物2 ，4 ，5 - 三氨基6 氯嘧啶后，再与原甲 酸三乙酯或二乙氧基乙酸甲酯环合制成2 氨基，6 一氯嘌呤。此合成方法原料易得，反 应温度不高。两步合成，工艺简单，合成时间较长，产物收率较低，为6 0 7 0 。 其合成路线如下： c i h ( e t o ) 2 c h o c o c h 3 面琢赢而面h 2 c h n 以鸟嘌呤为原料的合成路线： 鸟嘌呤用氯气喷雾法，鸟嘌呤与五硫化磷反应，在嘌呤环的第六位上引入巯基， 再用氯气喷雾，使得到2 氨基6 氯嘌呤。或者使已引入巯基的鸟嘌呤( 2 凄【基6 巯基 嘌呤) 先与甲基碘反应得到6 甲硫基衍生物后再用氯气喷雾即得2 一氨基6 - 氯嘌呤。这 是最早的合成方法。所使用的五硫化磷的分解产物会产生强烈气味，污染环境，且因 硫代鸟嘌呤不稳定，较危险【3 5 】。其合成路线如下： 南京理工大学硕士论文嘌呤衍生物的合成 h 2 n h 鸟嘌呤直接氯化法3 7 1 ，鸟嘌呤与磷酰氯在相转移催化剂( 如季胺盐) 存在下反应， 将反应混合物用氢氧化钠溶液中和，再用乙酸乙酯萃取制备2 氨基6 氯嘌岭。这种 合成方法工艺简单，操作方便，反应时间较短，一般为l 6 h ，未反应的物料可以回 收利用。但因鸟嘌呤的低溶解性使产物的收率较低，仅为3 0 4 2 。其合成路线 如下： h 2 n h p o c l 3 n a o h _ 季胺盘c h 3 c o o c h 2 c h 3 - h 2 n c l h 鸟嘌呤先经氨基保护再氯化3 8 1 ，鸟嘌呤与n ，n 二甲基甲酰胺或n ，n 二乙基苯 胺在氯化剂存在下反应得到中间产物后再经水解便得2 氨基6 氯嘌呤。此种方法收 率相对较高，但此种一步反应产生较多杂质难以分离。或以- - 7 , 酰基鸟嘌呤为原料。 与氯化荆在相转移催化剂存在下氯化，再水解脱掉酰基制得。其合成路线如下： h 2 n h p o c l 3 ( c h 3 ) 2 n c h o c璧nch：ch 1 一 a c o h o = c n h 4 0 h - h 2 n h ，n a o h n | h 南京理工大学硕士论文嗓畸衍生物的台成 以上传统制备2 ，氨基一6 氯嘌呤的合成方法存在一定的缺陷。n 2 ，9 二乙酰基鸟 嘌呤是固体，固液两相反应产率不高，且由于嘌呤6 位上的不活泼性，反应难以进行。 文献报道的方法中，采用的氯化剂通常是磷酰氯，毒性较大。传统方法制各的2 氨基 一6 - 氯嘌呤为不定型体结构，抽滤所需时间长，烘干时容易凝结，不利于工业生产【3 9 1 。 产率不够高，致使产品成本偏高价格较贵。 ( 3 ) 2 - 氨基- 6 - 溴嘌呤的制备与2 氨基6 氯嘌呤类似。目前，国内还没有对2 氨 基一6 碘瞟呤合成方法的报道，这是由于碘化剂价格较昂贵且不稳定。国外制备2 氨 基6 碘嘌呤已有的方法是采用以2 氨基6 氯嘌呤为原料，用氢碘酸在有机溶剂中进 行亲核取代反应制得h o ! ，成本较高，产率最高为8 5 。 1 4 本论文的研究内容 传统的制备n 2 ，9 二乙酰基鸟嘌呤的方法通常采用鸟嘌呤为原料，乙酰为酰化 剂，冰醋酸为溶剂来合成。目前制备方法中存在的问题主要有：首先是反应时间太长， 其次是酰化剂的用量问题，理论所需要的摩尔比例为r l ( 鸟嘌呤) ：n ( 酰化剂) = 1 ：2 ， 而在目前的合成生产中的比例一般为1 ：1 8 左右，且产率不高。我们在对反应动力学 进行初步探讨的情况下对生产工艺进行了改进，有效的解决了这两个问题。同时提高 了收率。 本论文采用保护氨基再氯化的方法来制备2 。氨基，6 氯嘌岭 4 1 - 4 3 】。鸟嘌岭先与乙 酐在冰醋酸存在下酰化制得n 2 ，9 - 二酰基鸟嘌呤，水洗干燥后与磷酰氯在相转移催 化斋存在下反应，再通过水解脱掉酰基，过滤水洗干燥便提2 氨基一6 氯嘌岭，这种 合成方法工艺简单，反应时间短。本论文主要解决2 氨基6 氯嘌呤制备过程中的以 下方面： n 2 ，9 二乙酰基鸟嘌呤的氯化。嘌岭分子中，嘧啶环从咪唑环得到一些电子云， 因此，处于眯唑环上的8 位碳上的氢原子比处于嘧啶环上的6 位和2 位碳上的氢原子 活泼。因此，在嘌呤环的6 位上引入取代基较困难，则n 2 ，9 二乙酰基鸟嘌呤为原 料在其6 位上引入取代基制备2 氨基6 氯嘌岭的合成较困难，实验中需确定合适 的氯化剂及其用量嗍。常用的氯化剂有p o c l 3 、p c i 5 、p c i 3 、亚硫酰氯、亚硫酰二 氯、光气及双光气等。其中，由于p o c l 3 反应速度较快，是最常用的氯化剂，但其 毒性较大，可尝试使用其它的氯化剂。 有机惰性溶剂及相转移催化和的选择。由于n 2 ，9 二乙酰基鸟嘌呤是固体， 反应为两相反应，则要寻找合适的惰性溶剂，使两相反应容易进行。同时采用合适的 南京理工大学硕士论文嘌呤衍生物的台成 相转移催化剂以便于反应的进行，本实验尝试使用季铵盐类催化荆。 制各2 - 氨基一6 氯嘌呤晶体。由于传统方法制得的2 氨基6 氯嘌呤不定型体存 在抽滤时间长，干燥时易聚结等缺点，尝试制备2 氨基6 氯嘌呤晶体有利于工业 生产。 在合成2 - 氨基一6 一氯嘌呤的基础上，本论文对2 氨基6 碘嘌呤合成进行了探讨。 目前，对2 一氨基- 6 一碘嘌呤合成方法只在国外专利报道中查得，所用氢碘酸价格较高， 产率较低。本实验通过对不同碘化剂的讨论，确定了成本较低的碘化剂，并通过单因 素实验得到优化反应条件，提高产率。 综上所述，本论文是以鸟嘌呤为原料，采用不同的酰化剂和溶剂，首先制得n 2 ， 9 - 二乙酰鸟嘌呤，再将其氯化得到2 氨基6 氯嘌呤，然后以2 氨基6 氯嘌呤为原料 亲核取代制得2 氨基6 碘嘌呤。总的合成路线如下： ， h 2 o 鸟嘌呤 h 相转移催化剂 - - - - - - - - - + p o c l 3 h 3 c 0 h ，c 八讯 o n 2 ，9 一二乙酰基鸟嘌呤盟 2 氨基，6 碘嘌呤 o n a o h h 2 n c h 3 c h 3 h 2 一氨基一6 - 氯嘌呤 南京理工大学硕士论文嘌呤衍生物的合成 2n 2 ，9 。二乙酰基鸟嘌呤的合成 2 1 实验部分 2 。1 。1 实验所用主要仪器和原料 原料：鸟嘌呤工业品常州康丽制药有限公司，纯度高于9 9 5 乙酸 c p 上海凌峰化学试剂有限公司 乙酐 c p 上海凌峰化学试剂有限公司 仪器：2 5 0 m l 三口圆底烧瓶、直形冷凝管、球形冷凝管、克氏蒸馏头、5 0 m l 磨砂锥 形瓶、量筒( 1 0 0 m l 、5 0 m l 、1 0 m l ) 、2 5 0 m l 三角烧瓶、漏斗、托盘天平、 电子天平 w m n k4 0 1 型电子继电器上海医用仪器厂 7 9 - 1 磁力加热搅拌器江苏金坛市奥瑞电器厂 j b 5 0 一d 型增力电动搅拌机上海标本模型厂 s h z d ( i i i ) 循环水式真空泵巩义市英峪予华仪器厂 h g l 0 1 1 ( 1 a l a d ) d g 热鼓风干燥箱南京盈鑫实验仪器有限公司 z f - i 型三用紫外分析仪上海顾村电光仪器厂 加拿大b o m e m 公司的m b l 5 4 s 型红外光谱仪 y a n s c o 显微熔点仪，温度计未校正 b r u k e r - a v a n c ed p x3 0 0m h z 核磁共振仪 f i r m i g a n 公司u l t r aa mt s qq u n t i u m 型高分辨质谱仪 2 1 2 样品的制备 在三口烧瓶中加入一定量的鸟嘌呤，乙酐、乙酸，油浴加热，搅拌下升温回流反 应，至反应液澄清结束。趁热过滤，除去少量杂质，所得的滤液冷却后，减压蒸出乙 酸和未反应的乙酐，可回收套用。同时，降温后滤液中析出淡黄色固体，过滤，将滤 饼用去离子水洗至中性，干燥，此时得到粗品。精制时将粗品、乙酸和活性炭加热搅 拌，趁热过滤，滤液冷却析出固体，过滤烘干，得到细粉状白色晶体，检测得到目标 产物n 2 ，9 - z 乙酰基鸟嘌呤，计算收率。 其合成工艺简图所示： 南京理工大学硕士论文嘌呤衍生物的合成 溶剂和未反应的乙酐( 回收利用) 产品( 粗品) 乙酸和活性炭圆一圈一区硇 y 滤饼( 杂质) 骂圈一产品 乙酸 图2 1 2n 2 ，9 - - - & 酰基鸟嘌呤合成工艺流程简图 2 2 结果与讨论 2 2 1 酰化反应机理 本实验加入乙酐与鸟嘌岭反应，其作用是为了保护氨基，以便进行下一步反应。 其反应的实质是氨基上的酰化反应。 在有机化合物分子中的碳、氮、氧、硫等原子上引入脂肪族或芳香族酰基的反应 称为酰化反应。酰基是指从含氧的无机酸、有机羧酸或磺酸等分子中除去羟基后所剩 余的基团。酰化反应可用下列通式表示： 宁宁 | | 0 r c z + g h叫 r c g + h z 上式中的r c o z 为酰化剂，z 代表x 、o c o r 、o h 、o r 。、n h r 等。o h 为被酰化物， g 代表a r n h 、r 1 n h 、r 。o 、a r 等。 n 酰化是胺类化合物与酰化剂反应，在氨基的氮原子上引入酰基而成为酰胺衍生 物，是有机合成中一种常用的方法。胺类化合物可以是脂肪族或芳香族胺类。常用的 酰化剂有羧酸、羧酸酐、酰氯、酯、以及烯酮类化合物。胺类的酰化反应有两种目的： 一种是将酰基保留在最终产物中，如活性染料、冰染色酚等，以赋予染料或其他有机 化合物某些新的性能。另一种是为了保护氨基，亦即在氨基上暂时引入一个酰基，然 后再进行其他有机合成反应，最后再水解脱除原先引入的酰基。后一种酰化的特点是 利用酰氨基比氨基稳定，不易氧化，又不能发生重氮化反应。但从反应的基本原理及 甲 南京理工大学硕士论文嘌呤衍生物的合成 甲矿 rr i 霄i i 一i ：+ 宁一r 一| a r _ 眇- c rl 9 i 芦a r - - n h - - c i i r r 净一 尹奄 r 飞u ir - 站c 。一旷c 步- - r 2 5 0 ( 2 ，熔程为2 5 1 2 5 6 c 。 ( 2 ) 产品的红外吸收光谱测定 南京理工大学硕士论文嘌畸衔生物的合成 图3 4 1 产品的红外谱图 产品的红外谱图解析结果如下： 表3 4 1 产品的红外谱图检测结果 吸收位置c m _ 。峰的归属 3 2 0 0 1 6 8 0 1 5 3 0 仲酰胺的n h 键的伸缩振动 仲酰胺的c = o 键的伸缩振动 仲酰胺的n h 键面内弯曲振动 ( 3 ) 产品的质谱检测结果如下所示： n g z ：2 3 4 0 9 2 3 ( m _ ) ，1 9 2 1 2 0 4 ，1 5 0 0 7 6 4 面i 蕊1 辐丽再丽略雨i r 丽1 5w t 丽l2 厩一。 t ：p m 。 肿f u l l m s 2 2 “0 0 0 1 0 0 0 l 观o 弧删 1 肿“ 2 “趋 ，樯能i ，。船略t 7 4 ；0 。0 1。曙。：托娜i。，：荀，：，。：。删： 南京理工大学硕士论文嘌畸衍生物的合成 ( 4 ) 产品的核磁检测结果 产品的核磁谱图如下：原图见附录a 。 n j 几 j 、j u l 一一且一一，+ 虬一一，一一一，8 随一一一一 产品核磁谱图解析结果如下： 1 h n m r ( d m s o ，3 0 0 m h z ) ：2 1 6 ( m ，3 h ) 2 位酰基上的甲基h ，2 5 0 ( m ，3 h ) 9 位酰 基上的甲基h ，8 1 0 ( b r ，2 h ) 2 位氨基上的h 和8 位叔甲基上的h ，1 1 5 6 ( s ，1 h ) 6 位羟基上的h 。 2 4 合成n 2 ，9 一二乙酰基鸟嘌呤的优化工艺条件 本章通过以鸟嘌呤为原料，乙酐为酰化剂，冰醋酸为溶剂反应，制得高纯度的 n 2 ，9 一二乙酰基鸟嘌呤：通过对其合成反应的动力学分析，得出影响反应的几个因素： 反应温度、反应时间、溶剂用量和乙酐用量；通过进行各个影响因素的单因素实验， 得到n 2 ，9 一二乙酰基鸟嘌呤合成反应的最佳工艺条件为：反应温度为1 3 5 ，v ( 乙 酸) ：v ( 乙酐) = 2 ：l ，收率可达到9 5 2 ，反应时间缩短到7 5 h 。 南京理工大学硕士论文嘌呤衍生物的合成 32 一氨基一6 一氯嘌呤的合成 3 1 实验部分 3 1 1 实验所用主要仪器和原料 原料：n 2 ，9 一二乙酰基鸟嘌呤自制 三氯氧磷 一a r 中国亭新化工试剂厂上海 1 ，2 二氯乙烷 a r 上海凌峰化学试剂有限公司 甲苯a r上海凌峰化学试剂有限公司 二氯甲烷a r上海凌峰化学试剂有限公司 氯仿a r上海凌峰化学试剂有限公司 乙腈 a r 上海凌峰化学试剂有限公司 五氯化磷a r中国亭新化工试剂厂上海 三氯化磷a r中国亭新化工试剂厂上海 亚硫酰氯a r中国亭新化工试剂厂上海 n ，n 二甲基甲酰胺a r中国医药( 集团) 上海化学试剂公司 二甲亚砜a r上海凌峰化学试剂有限公司 氢氧化钠c p南京化学试剂一厂 乙酸c p上海凌峰化学试剂有限公司 相转移催化剂a r中国医药集团上海化学试剂公司 仪器：2 5 0 m l 三口烧瓶、量筒( 1 0 0 m l 、5 0 m l ) 、球形冷凝管、直形冷凝管、克氏蒸 馏头、1 0 0 m l 磨砂锥形瓶、1 0 0 m l 恒压滴液漏斗、烧杯( 5 0 0 m l 、2 5 0 m l 、5 0 m l ) 、 滴定管、托盘天平、电子天平 w m n k4 0 1 型电子继电器上海医用仪器厂 7 9 一l 磁力加热搅拌器江苏金坛市奥瑞电器厂 j b 5 0 d 型增力电动搅拌机上海标本模型厂 s h z ：d ( i i i ) 循环水式真空泵巩义市英峪予华仪器厂 h g l 0 1 i ( 1 a 1 a d ) 电热鼓风干燥箱 南京盈鑫实验仪器有限公司 y a r t s e o 显微熔点仪，温度计未校正 加拿大b o m e m 公司的m b l 5 4 s 型红外光谱仪 b r u k e r - a v r n c cd p x3 0 0m h z 核磁共振仪 f i n n i g a n 公司u l t r aa mt s qq u n t i u m 型高分辨质谱仪 3 1 2 样品的制各 2 一氨基- 6 - 氯嘌呤的合成有两条合成路线：以鸟嘌呤为原料，宣接加入酰化剂及 - 1 8 南京理工大学硕士论文瞟岭衍生物的合成 氯化剂进行反应。之后水解得到产品；或以n 2 ，9 一二乙酰基鸟嘌呤为原料，与氯化 剂在相转移催化剂存在下反应，再通过水解脱掉酰基，过滤水洗干燥得产品。 本论文以n 2 ，9 - - - 乙酰基鸟嘌呤为原料进行反应。将n 2 ，9 一二乙酰基鸟嘌呤及 相转移催化剂投入有机溶剂中，搅拌加热，固体随即溶解，升温至约6 5 后用恒压 滴液漏斗逐滴滴入氯化剂，滴加过程中又有固体产生，继续升温至8 0 c 。搅拌反应。 完毕后蒸馏回收有机溶剂以便回收利用。之后将反应液冷却至3 0 以下，析出固体， 滴加一定量的n a o h 溶液，直至固体溶解，加热搅拌。反应完毕后降温至2 5 以下， 搅拌下用稀盐酸中和得到淡黄色或白色稀薄状固体，继续搅拌1 5 3 0 m i n s ，此时得 到的应该是2 一氨基一6 一氯嘌呤的不定型体。再将其加热至8 5 ，然后骤冷至5 0 以 下，通常需静置一段时间以便形成晶体结构，然后再进行水洗抽滤，烘干。最后进行 产品的提纯，据文献报道【4 6 i ，可采用两种互溶溶剂竞争的方法进行提纯。先选择一种 溶解性强的溶剂溶解粗品，实验中选择d m s 0 为溶剂，将粗品溶解于d m s 0 中，搅拌 半小时，过滤后得到透明溶液，再将此溶液逐滴滴入大量的冷水中，2 一氨基- 6 - 氯嘌 呤随即析出。应特别注意加入冷水的量要够多，以便使2 一氨基一6 一氯嘌呤能较完全的 析出。其合成工艺流程筒图如下所示： n ! 黑卤骂固一圈 _ + i 搅拌i 型i 氯化i l 蒸馏i 1 ，2 - 二氯乙烷t e m a c 一一一 渣趔! 过选回蝗型旦2l 型螂匾一圈一甲慧回 l 一除去固体杂质 一圊一圆一园一圃一圈 巡圈一产品 3 i 3 有机溶剂的回收及产品提纯 本反应需加入大量的有机惰性溶剂，考虑降低成本的要求，须回收有机溶剂。反 应完毕降温后有固体析出，随即进行常压蒸馏，在7 0 c 左右开始有溶剂蒸出，但只 能回收约6 0 7 0 的1 ，2 - 二氯乙烷。 南京理工大学硕士论文嘌呤衍生物的台成 产品的提纯采用极性很大的d m s 0 做溶剂，产品在少量的d m s 0 中即可溶解。搅拌 之后将溶液逐滴滴入大量的冷水中，通常按v ( d m s 0 ) ：v ( 冷水) = l ：3 0 加入。由于d m s 0 与水良好的互溶性，产品随即析出。粗品颜色偏黄，这主要是由于其中含有未蒸干的 有机溶剂及调节p h 时加入过量的盐酸所致。与粗品相比，提纯后的产品颜色更白， 呈细细的粉末状。 3 2 结果与讨论 本论文以n 2 ，9 - - - 7 , 酰基鸟嘌呤为原料，并讨论了有机溶剂、氯化剂及相转移 催化剂的选择，反应时间、反应温度等其他条件。 3 2 1 有机溶剂的选择 许多有机化学反应是在溶剂存在下进行的。溶剂的作用不只是使反应物溶解，更 重要的是溶剂分子可以与反应物分子发生各种相互作用。选择合适的溶剂可以使主反 应明显加速，并且能有效地抑制副反应。n 2 ，9 一二乙酰基鸟嘌呤是固体，通过合适的 惰性溶剂，使其溶解或处于良好的分散润湿状态，以便反应顺利进行。常用的有机惰 性溶剂有二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯及氯仿等。此时需注意 控制反应温度稳定在有机溶剂的近沸点处使其回流，同时考虑到体系的热稳定性要 求，反应温度不能超过1 2 0 。不同溶剂对反应影响的结果见表3 2 1 ： 表3 2 1 不同溶剂对反应时间及收率的影响 由于反应在回流条件下进行，则采用不同的有机溶剂，反应温度均控制为各种溶 剂的近沸点处。由上表可得：由于二氯甲烷沸点较低，反应体系控制温度较低，所需 反应时间也较长，产率不高；甲苯为溶剂时，所需反应时间较短，但甲苯沸点较高， 回收时与水容易同时蒸出，不宜回收；同时，本实验使用季铵盐型相转移催化剂，在 t b a b 、t c m a c 等相转移催化剂中，二氯甲烷和氯仿等溶剂更有利于离子进入有机 南京理工大学硕士论文嘿岭衍生物的合成 相，使反应速度加快。但是，由于本反应之后要加入氢氧化钠水溶液，就不应使用氯 仿，因为会发生卡宾副反应【4 1 ”。1 ，2 - - 氯乙烷与乙腈的效果较好，根据溶剂的分类 方法，有机溶剂一般是根据溶剂能否提供质子而形成氢键的性质分类，把溶剂分为质 子传递溶剂和非质子传递溶剂两大类。另外，介电常数大于1 5 2 0 或偶极矩大于2 5 d 的溶剂列为极性溶剂，介电常数小于1 5 2 0 或偶极矩小于2 5 d 的溶剂列为非极性溶 剂。根据以上分类，乙腈属于非质子传递极性溶剂，1 ，2 - - - - - 氯乙烷属于非质子传递 非极性溶剂，根据溶剂效应，在本实验中，溶剂极性增大对反应速率的增加影响不大， 所以选用1 ，2 - 二氯乙烷为反应溶剂。 3 2 2d m f 用量对反应收率的影响 在本实验中，如果不加入相转移催化剂，n 2 ，9 - - - 7 , 酰基鸟嘌呤为固体，与p o c l 3 难以处于同相中，这种双分子反应的反应物分子之间彼此接触碰撞的机会少，反应难 以进行。传统的方法是加入使两种反应物都能溶解的极性非质子溶剂如d m f 、 d m s o 、h m p a ，在这些溶剂中，无机盐的水溶性可以得到改善 4 8 】。本实验尝试采用 d m f 与有机惰性溶剂复配使用，以便增加反应物的溶解性，使得反应更易进行。 取0 0 3 m o l n 2 ，9 - - - - 乙酰基鸟嘌呤，在n 2 ，9 一二乙酰基鸟嘌呤与p o c l 3 投料比为 1 ：3 5 ，反应温度为8 0 ，加入5 0 m l l ，2 - 二氯乙烷的条件下，研究d m f 用量对产率 的影响。其结果见表3 2 2 ： 3 2 2d m f 用量对反应收率的影响 由上表可以得出：随着d m f 的加入，产率开始会逐渐提高，但效果并不明显， 若加入过多的d m f ，产率反而下降的很快。这是由于产物往往在这种极性非质子溶剂 中溶解性太强，难以结晶析出，分离困难，得率较低。同时，这些溶剂的价格昂贵， 工业生产中往往使成本增加，又由于沸点较高，反应后溶剂回收困难，因此，本实验 采用相转移催化法来代替d m f ，提高反应产率。 南京理工大学硕士论文嗓呤衍生物的合成 3 2 3 相转移催化剂的使用对反应收率的影响 本实验中，氯化剂p o c l 3 与n 2 ，9 一二乙酰基鸟嘌呤反应，两者难以在同相中反 应，因此采用相转移催化剂进行反应。 相转移催化法( p h a s et r a n s f e rc a t a l y s i s ) 可以简写为p t c ，是2 0 世纪6 0 7 0 年 代发展起来的有机合成新方法。有许多反应，如果没有这种催化剂，则反应速度慢， 得率较低，甚至完全不能反应。相转移催化作用能使离子化合物与不溶于水的有机物 质在弱极性溶剂中进行，或加速这些反应。这种相转移催化荆一般是成本较低的籀盐 或某些金属离子的络合剂，其基本作用是将作为反应物的盐类中的阴离予以离子对的 形式转移到有机介质中，由于这些阴离子未被溶赉u 化，因而具有较强的活性。相转移 催化的概念是在1 9 6 8 年s t a r k s 首先提出的 4 9 1 ，下面以 q + x 表示，q + 代表相转移催 化荆盼阳离子，x 代表相转移催化剂明离子，其反应过程如下： 有机相r x + q + y 。；= = ：r y + q + x 。 ( 反应物) t ( 产物) l 界面一| - _ 一卜一 无机相x + q + y ；= 兰y 。+ q + x ( 反应物) ( 催化剂) 大多数相转移催化反应要求将负离子转移到有机相，最常用的相转移催化剂是季铵盐 q * x 。为了使口+ 既具有较好的亲油性，又具有较好的亲水性，q + 中的四个烷基的总 碳原子数一般以1 2 2 5 为宣。为了提高亲核试剂y 。的反应活性，离子对在有机相中 应该容易分开，即q + 与y - 2 _ 问的中心距离应该尽可能大一些。因此四个烷基最好 是相同的。季铵盐q + x - 6 0 的阴离子x 通常是c l 。因为季铵盐酸盐的制备最容易，价 格最低。此外，季磷盐、季砷盐、季锑盐和季锍盐等镶盐也可以用作相转移催化剂， 但制各困难、价格昂贵，目前只用于实验室研究。 另一类负离子相转移催化剂是聚醚，其中主要是链状聚乙二醇、它的单烷基醚和 环状冠醚。这类催化剂的特点是能与正离子配合形成( 伪) 有机正离子。这类相转移 催化剂不仅可以将水相中的离子对转移到有机相，而且可以在无水状态或者在微量水 存在下将固态的离子对转移到有机相。开链聚醚价廉、易得、耐热性好、使用方便， 是一类有发展前途的相转移催化剂。冠醚的催化效果非常好，但制各困难、价格贵， 只有在高温相转移反应中季铵盐不稳定时，才考虑使用冠醚。 具有工业使用价值的相转移催化剂必须具备以下条件： ( 1 ) 用量少、效率高，自身不易发生不可逆的反应而消耗掉，或者在过程中失 去转移特定离子的能力； ( 2 ) 制备不太困难、价格合适； 南京理工大学硕士论文嘌畸衍生物的台成 ( 3 ) 毒性小，可用于多种反应。 同时，p t c 的使用也要注意：催化剂的使用并没有普遍规律，对于某一反应应该 选择何种催化剂比较理想，其用量应是多少，均需要通过大量的实验来确定。催化剂 的使用对于反应条件也有比较严格的要求，比如反应温度、加水量、搅拌速度等都需 要通过大量的实验来确定。 本实验是在无水条件下进行的，这是由于p o c l 3 在水中极易水解，生成磷酸而失 去其氯化作用。通过实验验证，加入相转移催化荆确实可以促进反应的进行，使反应 速度大大加快。这是由于氯化剂提供c l 的速度较慢，且只有第一个氯原子的置换能 力最大，以后逐步递减，而相转移催化剂可以首先很容易提供出c i ，促进反应的进 行。并且在反应体系中只要能使有机反应物和目的产物部分溶解，处于良好的分散润 湿状