（生物医学工程专业论文）多羟基吲哚衍生物的水相电化学合成研究.pdf

独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不 包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得北京工业大学或 其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究 所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 i 签名： 盈盔约日期：丝乜垒亟园! 因 关于论文使用授权的说明 本人完全了解北京工业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校 有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅：学校可以公布论文的 全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名：导师签名：趁日期：丝! 翌鱼笸国 亟 i一 摘要 摘要 吲哚衍生物是自然界中普遍存在的杂环化合物之一，被广泛应用于医药、 农药、染料、香料等领域。许多具有多羟基吲哚母体结构化合物具有广泛的生 物或药物活性，例如：抗雌激素、镇痛剂、安定剂以及抗h i v 活性等。现有的 多羟基吲哚衍生物的合成方法存在反应条件苛刻、选择性差、步骤繁琐、污染 环境等不足。本文针对上述问题，设计了以邻苯二酚类化合物与杂环烯酮缩胺 为底物电化学合成多羟基吲哚衍生物的研究目标和研究路线。 为了研究多羟基吲哚衍生物的电化学合成方法，本文首先以苯乙酮类化合 物为原料经两步反应成功合成了8 个肛杂环烯酮缩胺和6 个= d - 杂环烯酮缩 胺，并经过1 hn m r 的表征。 在成功合成杂环烯酮缩胺之后，本文研究了- 烯酮缩胺衍生物与邻苯二 酚类化合物的电化学反应。采用循环伏安法考察了肛烯酮缩胺衍生物与邻苯 二酚类化合物的电化学性质。以邻苯二酚和烯酮缩胺为底物选择性的合成 了仿芳基化单取代产物。并通过对电解方式、电解池类型、电解质体系、反应 底物投料量、反应电流强度、通电量等反应条件和后处理方法进行优化，成功 合成了2 9 个单取代产物，产物经1 hn m r 、1 3 cn m r 、i r 、m s 表征。通过对反 应过程和结果的分析，推断单取代反应机理为e c 机理。 在此基础上，采用相似的实验条件研究了d 烯酮缩胺衍生物与邻苯二酚 类化合物的电化学反应。在实验过程中不仅合成了9 个单取代产物，还成功合成 了5 种多羟基吲哚衍生物，并经过1 hn m r 、1 3 cn m r 、i r 、m s 表征。通过对反 应过程和化合物结构的分析，推断其多羟基吲哚衍生物可能结构和反应机理， 并初步分析了烯酮缩胺结构对其与邻苯二酚类化合物电化学反应的影响。 关键词：多羟基吲哚；电化学合成；杂环烯酮缩胺；邻苯二酚 北京工业大学工学硕士学位论文 a b s t r a c t 皇曼曼皇曼曼鼍曼皇皇曼曼! 曼曼曼曼曼曼皇皇曼詈曼鼍皇皇i i ；i 舅曼量曼曼皇曼皇曼! 曼曼蔓曼舅曼曼皇曼曼曼曼曼曼鼍曼! 曼曼曼皇鼍皇曼曼篁 a b s t r a c t t h ei n d o l er i n gs y s t e mi so n eo ft h em o s tw i d e l yd i s t r i b u t e dh e t e r o c y c l ef o u n d i nn a t u r e ，w h i c ha r ei n t e r m e d i a t e so fm e d i c i n e s ，a g r o c h e m i c a l s ，d y e s t u f f sa n do t h e r f i n ec h e m i c a l s p o l y h y d r o x y l a t e di n d o l ed e r i v a t i v e sa r ec e n t r a ls t r u c t u r a ls c a f f o l d si n m a n yp h a r m a c o l o g i c a l l yi m p o r t a n t a n db i o a c t i v em o l e c u l e s ，w h i c he x h i b i t a n t i e s t r o g e n ,a n a l g e s i c ，n e u r o l e p t i c ，a n t i a l l e r g y a n da n t i - h i v - 1 a c t i v i t y m a n y p r o c e d u r e sh a v eb e e nd e v e l o p e df o rb u i l d i n gt h ei n d o l ef r a m e w o r k ，w h e r e a st h e r e a r es o m ed e f e c t si nc o n v e n t i o n a lw a y so fs y n t h e s i z i n gp o l y h y d r o x y l a t e di n d o l e s ， s u c ha sr i g o r o u sc o n d i t i o n s ，l o ws e l e c t i v i t y , c o m p l i c a t e dp r o c e d u r e sa n dh e a v y p o l l u t i o nd u r i n gt h er e a c t i o np r o c e s s i nr e g a r dt ot h es h o r t c o m i n g so f t h et r a d i t i o n a l m e t h o d s ，an o v e le f f e c t i v e ，e n v i r o n m e n t a lb e n i g n ，e l e c t r o c h e m i c a la p p r o a c hh a v e b e e nd e v e l o p e df o rt h es y n t h e s i so fp o l y h y d r o x y l a t e di n d o l ed e r i v a t i v e sf r o m c a t e c h o l sa n dh e t e r o c y c l i ck e t e n ea c e t a l s f o ri n v e s t i g a t i n gt h em e t h o do fs y n t h e s i z i n gp o l y h y d r o x y l a t e d i n d o l e d e r i v a t i v e s ，e i g h ta - o x o h e t e r o c y c l i ck e t e n en , n - a c e t a l sa n ds i xa - o x o h e t e r o c y c l i c k e t e n en , 0 一a c e t a l sa l ep r e p a r e df r o mb e n z o y l m e t h a n eb yt w os t e p sc h e m i c a l r e a c t i o n s a l lt h eh e t e r o c y c l i ck e t e n ea c e t a l sh a v e b e e nc h a r a c t e r i z e db y1 hn m r a f t e rh e t e r o c y c l i ck e t e n ea c e t a l sh a db e e np r e p a r e d ，t h ee l e c t r o c h e m i c a l r e a c t i o n so fc a t e c h o l sa n da o x o h e t e r o c y c l i ck e t e n en , n - a c e t a l sa r er e s e a r c h e d f i r s t l y , t h ee l e c t r o c h e m i c a lb e h a v i o r so f t h es t a r t i n gm a t e r i a l sw e r es t u d i e db yc y c l i c v o l t a m m e t r y s e c o n d l y , t h e r e a c t i o n so fc a t e c h o l si n t h e p r e s e n c e o f a - o x o h e t e r o c y c l i ck e t e n en , n - a c e t a l sp r o v i d e a na l t e r n a t i v ea c c e s st oa - a r y l a o x o h e t e r o c y c l i ck e t e n e n - a c e t a l sc o n t a i n i n gac a t e c h o ls u b u n i t f o ri m p r o v i n g t h ee x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n ，t h ee l e c t r o l y t i ci n f l u e n c i n gf a c t o r s a r es t u d i e ds u c h 弱 m o d eo fe l e c t r o l y s i s ，t y p e so fc e l l ，s u p p o r t i n ge l e c t r o l y t e s ，s o l v e n t s ，q u a n t i t yo f e l e c t r i cc h a r g ec o n s u m e da n di n t e n s i t yo fc u r r e n t b yu s i n gt h eo p t i m i z e dp r o c e d u r e ， t w e n t y - n i n e6 t - a r y lp r o d u c t sh a v eb e e ns y n t h e s i z e da n dc h a r a c t e r i z e db y1 hn m r , 1 3 cn m r , i r e s i m s o nt h eb a s i so ft h ea b o v er e s u l t sa l le cm e c h a n i s mc a nb e s p e c u l a t e df o rt h ef o r m a t i o no fa a r y lp r o d u c t s s u b s e q u e n t l y , t h ee 1 e c t r o c h e m i c a lr e a c t i o n so fc a t e c h o l sa n da - o x o h e t e r o c y c l i c k e t e n en , 0 - a c e t a l sa r ei n v e s t i g a t e du s i n gt h es i m i l a rc o n d i t i o n s t h er e a c t i o n so f c a t e c h o l si nt h ep r e s e n c eo fa - o x o h e t e r o c y c l i ck e t e n e 0 a c e t a l sa r ec o n d u c t e dt o i i i i v 目录 目三置 目冰 第1 章绪论1 1 1吲哚衍生物的研究进展1 1 1 1 吲哚类化合物的概念及其应用1 1 1 2 吲哚类化合物的合成方法研究进展3 1 2 苯并杂环类化合物的有机电化学合成概述8 1 2 1 有机电化学合成的概念与特点8 1 2 2 多羟基苯并呋喃衍生物的水相电化学合成9 1 3极化烯胺衍生物的研究进展1 1 1 3 1 极化烯胺衍生物的结构特性与反应活性1 1 1 3 2 极化烯胺衍生物反应实例1 2 1 4 研究内容1 4 1 5 本章小结1 5 第2 章烯酮缩胺衍生物的制备1 7 2 1 实验试剂与仪器1 7 2 1 1 实验试剂与溶剂。l7 2 1 2 实验仪器18 2 1 3 测试仪器18 2 2 3 ，3 二甲硫基2 苯丙烯1 酮化合物( 1 0 ) 的制备1 9 2 2 1 制备方法1 9 2 2 2 结果与讨论1 9 2 3 n - 杂环烯酮缩胺( 1 1 ) 和( 1 2 ) 的制备2 0 2 3 1 2 ( 咪唑啉2 一烯基) 1 苯乙酮类化合物( 1 1 ) 的合成2 0 2 3 22 ( 四氢吡啶2 ( 1 劢烯基) 1 苯乙酮类化合物( 1 2 ) 的合成2 1 2 4 d - 杂环烯酮缩胺( 13 ) 和( 1 4 ) 的制备2 2 2 4 1 ( d 2 ( 嗯唑啉2 烯基) 1 苯乙酮类化合物( 1 3 ) 的合成2 2 2 4 2 2 ( 1 ，3 嗯嗪烷2 烯基) 1 苯乙酮类化合物( 1 4 ) 的合成。2 3 2 5 本章小结2 4 第3 章形胪烯酮缩胺与邻苯二酚的电化学反应2 5 3 1实验试剂与装置2 5 3 1 1 实验试剂与溶剂2 5 3 1 2 实验仪器2 6 3 1 3电化学实验装置2 6 3 2 含咪唑啉基的烯酮缩胺与邻苯二酚的电化学反应研究2 8 3 2 1 化合物( 1 1 ) 与邻苯二酚( 1 5 ) 的电化学性质研究2 8 3 2 2 化合物( 1 1 ) 与邻苯二酚( 1 5 ) 的电化学反应研究3 2 3 2 3 反应条件与后处理过程的优化。3 2 3 2 4 化合物( 1 6 ) 的结构鉴定3 7 3 3含四氢嘧啶基的烯酮缩胺与邻苯二酚的电化学反应研究3 8 3 3 1 化合物( 1 2 ) 与邻苯二酚( 1 5 ) 的电化学性质研究3 8 ttt i ： 要lcarts 摘舳， 北京工业大学工学硕士学位论文 3 3 2 化合物( 1 2 ) 与邻苯二酚( 1 5 ) 的电化学反应研究4 0 3 3 3 反应条件与后处理过程的优化4 1 3 3 4 化合物( 1 7 ) 的结构鉴定4 5 3 4 化合物( 1 6 ) 和( 1 7 ) 的稳定性4 6 3 5 反应机理的推断4 8 3 6 实验部分4 9 3 6 1 循环伏安曲线测定方法4 9 3 6 2 化合物( 1 6 ) 的合成与表征4 9 3 6 3 化合物( 17 ) 的合成与表征5 6 3 7 本章小结6 2 第4 章形俨烯酮缩胺衍生物与邻苯二酚的电化学反应6 3 4 1实验试剂与装置6 3 4 2 含嗯唑啉基的烯酮缩胺与邻苯二酚的电化学反应研究6 3 4 2 1 化合物( 1 3 ) 与邻苯二酚( 1 5 ) 的电化学性质研究6 3 4 2 2 化合物( 1 3 ) 与4 甲基邻苯二酚的电化学反应一6 5 4 2 3 化合物( 1 3 ) 与4 叔丁基邻苯二酚的电化学反应6 6 4 2 4 化合物( 1 3 ) 与3 甲氧基邻苯二酚的电化学反应6 7 4 2 5 单取代产物( 2 0 ) 的结构鉴定与反应机理6 9 4 3 含嗯嗪烷基的烯酮缩胺与邻苯二酚的电化学反应研究7 4 4 3 1 化合物( 1 4 ) 与邻苯二酚( 1 5 ) 的电化学性质研究7 4 4 3 2 化合物( 1 4 ) 与4 甲基邻苯二酚的电化学反应研究。7 5 4 3 3 化合物( 1 4 ) 与3 甲氧基邻苯二酚的电化学反应研究7 5 4 3 4 单取代产物的结构鉴定与反应机理7 8 4 3 5 多羟基吲哚衍生物的结构鉴定与反应机理8 0 4 4 实验部分8 2 4 4 1循环伏安曲线测定方法8 2 4 4 2 化合物( 2 0 2 2 ) 的合成与表征8 2 4 4 3 化合物( 2 3 2 5 ) 的合成与表征8 7 4 5 烯酮缩胺结构对电化学反应性的影响。9 1 4 6 本章小结9 2 结论9 4 参考文献。9 7 附录10 1 攻读学位期间发表的学术论文11 9 致谢1 2 1 第l 章绪论 第l 章绪论 1 1 吲哚衍生物的研究进展 1 1 1吲哚类化合物的概念及其应用 吲哚类化合物是苯并杂环类化合物的一种。1 8 6 6 年a d o l fv o r lb a e y e r 首次 通过还原靛类染料而获得吲哚【1 1 ( i n d o l e ) 。f i s c h e r 和j o u r d a n 在18 8 3 年利用丙酮 酸和1 甲基苯腙合成吲哚，并于次年证实其结构【2 1 。经过一百多年的研究和发 展，吲哚类化合物已经成为一种重要的医药、化工中间体，被广泛应用于材料 科学、农业化学、药剂学等研究领域中。 吲哚与3 甲基吲哚是一种香料，浓时具有令人厌恶的臭味，但在极淡时具 有大灵猫香及茉莉香气，常常用于茉莉、紫丁香、荷花和兰花等日用香精的配 方。一般香料用的吲哚为煤焦油的提取品，而不是化学合成品，其用量一般是 千分之几 3 1 。 吲哚类化合物还可用于生产偶氮染料、阳离子染料和吲哚甲烷染料以及多 种新型功能性染料。例如2 甲基吲哚可用于合成阳离子黄7 g l l ；1 丁基2 甲 基吲哚是合成红色吲哚酚酞压敏、热敏染料的重要的中间体：用2 苯基吲哚可 以生产阳离子橙2 g l 、阳离子红2 g l 和b l 等；n 甲基2 苯基吲哚、吲哚啉、 5 硝基吲哚、5 甲氧基吲哚等也是重要的染料中间体。另外吲哚可以替代苯胺合 成重要染料中间体1 ，3 ，5 三甲基二亚甲基吲哚。吲哚还可以作为感光化学品，如 合成照相乳剂滤光层用咔哇酞染料等f 4 1 。 此外，吲哚类化合物也可以用作高效植物生长调节剂、杀菌剂等。如3 一吲 哚乙酸、3 吲哚丁酸。吲哚乙酸广泛存在于各种生物体内，是高效的植物生长 调节剂，尤其对植物插枝生根的效果显著，研究表明其作用的机制是与r n a 和 蛋白质的合成有关，可用于茶树和桑树等树木根系的生长【5 】。 在已知的3 0 0 0 多种天然吲哚衍生物中，有4 0 多种是治疗型药物【6 】。合成的3 吲哚乙酸衍生物一引哚美辛( 消炎痛) ，已用于治疗风湿性关节炎。蟾毒色胺【5 】 具有独特的生理性能，有麻醉作用。裸头草碱是某些毒菌致幻成分【7 1 。色氨酸 是必要的氨基酸，也是各种色胺、吲哚和2 ，3 二氢吲哚的生物合成的前体。存 在于动物血液中的5 羟基色氨是重要的神经传递质，与其结构相似的褪黑激素 ( n - l 酰5 甲氧基色胺) 可控制生理功能的昼夜节律，通过对此类化合物深入的 研究，合成了一系列高选择性药物，如治疗偏头疼的散麻坦等。利血平是从植 北京工业大学工学硕士学位论文 物萝芙木的根中提取的得到生物碱之一，具有降低血压的作用。 h 5 羟基色氨 n h 2h o c h 3 n 、c h 3 h h o 蟾毒色素 近年来，随着艾滋病的日益蔓延，科学家们致力于h i v 整合酶抑制剂的研 究，而吲哚及其衍生物由于其独特的结构与生理活性也已经受到许多科学家的 关注。 2 0 0 5 年，m a r i al e t i z i ab a r r e c a 等人在己报道的肛二酮酸类化合物的基础上， 以二酮酸结构的3 dq s a r 模型为基础设计并合成了一类以- 苄基吲哚为母体结 构的新型伊二酮酸类化合物1 ，并经过生物活性测试证明该类化合物可通过抑 制链转移步骤抑制病毒的复制，从而作为潜在的整合酶抑制剂【8 】。 r c o o h 庐n 夕nn o ， 、卜_ r 鬈 = _ 23 f c o o h 2 0 0 6 年，m a f i os e c h i 课题纠9 1 发现5 ，6 二羟基2 吲哚羧酸类衍生物具有较好 的h i v 整合酶抑制活性，并在此基础上设计合成了以5 ，6 二羟基2 吲哚羧酸为结 构单元的一类树枝型聚合物( 如图1 1 ) 。经由活性测试确定其中分子量相对较低 而分支程度相对较高的树枝型低聚物具有很高的h 整合酶抑制活性。 n ：兰四c o o h 一：# 硼洲 图1 - 1 树枝型5 ，6 - - 羟基2 m 3 1 哚羧酸类衍生物 h u ix u 等人在2 0 0 8 年报道了该课题组设计合成的8 个芳基吲哚类化合物， 并进行了体外活性测试，结果表明其中有3 个化合物有较好的h w 整合酶抑制活 性。特别是化合物2 具有极高的h i v 整合酶抑制活性，其e c 5 0 值为7 8 8 m g m l ， t i 值为2 4 6 1 10 1 。 同年，m a f i al e t i z i ab a r r e c a 课题组在原有研究的基础上进一步筛选，合成 第1 军绪论 了一系列4 - 1 - ( 4 - 氟苄基) 一l 厚3 - n j l 哚基 2 羟基4 酮2 一烯醇丁酸化合物3 。经过 细胞内的抗h i v 活性测试，其e c 5 0 值小于1 0 9 m 。并以此类化合物的结构为模 板设计了二类新的三维空间药效团模型，用以设计和筛选h i v 整合酶链转移抑 制剂【l l 】。 1 1 2 吲哚类化合物的合成方法研究进展 1 1 2 1吲哚衍生物的经典合成方法 f i s c h e r 吲哚合成法1 2 , 1 2 1 j ： f i s c h e r 吲哚合成法是( 如图1 2 ) 最经典的吲哚类化合物合成方法，于18 8 3 年由f i s c h e r 和j o u r d a n 首次提出。此方法以苯肼衍生物与醛或酮为底物进行缩 合形成相应的苯腙化合物，再在质子酸或有机碱的催化下经由 3 ，3 】斑移重排 脱氨环化形成吲哚环【2 】。反应温度一般为2 0 - - - 1 0 0 ，部分反应需要无水甚至无 氧操作。此外，此反应不适合用于不对称酮与芳氨合成吲哚，因为中间体的互 变异构会导致得到一对同分异构体。 f i g 1 2f i s c h e ri n d o l es y n t h e s i s ：+ b i s e h l e r - m 6 h l a u 吲哚合成法1 1 3 , 1 4 1 b i s c h l e r - m 6 h l a u 吲哚合成法( 如图1 - 3 ) 是将弘卤代酮和苯胺共热形成弘芳氨 基酮，再进一步环合得到对应的吲哚衍生物。与f i s c h e r 吲哚合成法比较，此方 法的反应时间短，但是同样不适合于不对称酮与芳氨的合成。 r q n h _ x r q x ：三r 醇瞄+ r 辞酗 ( x 。e l ，b r ) h h r 。1 图1 - 3b i s c h l e r - m 6 h l a u n 亨l 哚合成法 g a s s m a n 吲哚合成法1 1 5 - 1 8 l g a s s m a n 吲哚合成法( 如图1 - 4 ) 是先将苯胺与酰氯在低温下( 7 8 - 6 5 c ) 反应 郇郇 董l 享 咿 旦 。 + 报 z z h 叙 北京工业大学工学硕士学位论文 生成苯胺的- 氯代物，再与肛羰基硫醚类衍生物在弱碱性条件下缩合生成3 甲 硫基吲哚结构，最后用r a n e y - n i 还原脱硫得到对应的吲哚产物。此方法适用于 以不对称酮与芳氨为底物的合成，并适合于合成含有4 ，5 ，6 或7 位取代的吲哚 母体结构，产物的结构专一。而且操作时无需强酸强碱、不需加热，适合于对 于热、酸碱敏感的吲哚类化合物。缺点是由于底物苯胺的氯代物极不稳定， 所以反应必须在低温下进行，限制了此方法的应用。 r q n ，r 础o c 旦r q n ，r n c i 图l _ 4g a s s m a n n ； 哚合成法 f i g 1 4g a s s m a ai n d o l es y n t h e s i s r e i s s e r t 吲哚合成法【1 9 2 0 l r e i s s e r t 吲哚合成法( 如图1 5 ) 是将邻硝基甲苯和草酸二乙酯在乙醇钠存在 条件下发生缩合生成邻硝基苯基丙酮酸酯，再经盐酸水解生成邻硝基苯基丙酮 酸，经锌或铁和乙酸还原，再进一步脱水环化得到吲哚2 羧酸，最后加热脱羧 得到吲哚产物。此方法原料易得，条件温和，易于操作。但缺点是步骤较多， 收率较低；而且由于合成中需要经历一步还原反应，所以不适用于合成含有还 原敏感性基团( 如：n 0 2 ，c n ) 的吲哚衍生物。 r 取嚣! 一r j c o o h r 昭 一r 国0 里r 四湖r 四 弋、；砂n h ，弋、；多人n 入c o o h 弋、；n 夕 图哚合1 4 i - 5r e i s s e r t 哼l成法 f i g 1 5r e i s s e r ti n d o l es y n t h e s i s 1 1 2 2 过渡金属催化合成法 由于传统的吲哚合成方法需要经历多步反应来实现，操作较为繁琐，因此 近年来通过对原有合成方法进行改良，采用过渡金属催化( 如：p d ，弛t i 等) 矗一 步或“一锅合成吲哚衍生物，从而提高效率。 h e c k 等人在1 9 7 9 年以m 肉桂酰基邻溴苯胺为原料在l m 0 1 p d ( o a c ) 2 和 4 m 0 1 p ( o t 0 1 ) 3 存在下关环生成3 苄叉基吲哚2 一酮【2 l 】，收率为5 8 。此反应实 4 q _ 薹1 邸 。詈 q x o 焉警 1 9 9 1 年，l a r o c k 课题组以炔烃和n 保护的邻碘苯胺类化合物为底物， p d ( o a c ) 2 为催化剂，在n a 2 c 0 3 或i - p r 2 n e t 与l i c l 或，z b u 4 n c l 存在的条件下合 成了对应的吲哚类化合物 2 2 1 。此反应除了原料易制备、反应条件温和等特点外， 还具有良好的区域选择性，即炔烃中的r s 和r l 基的空间位阻相差较大时，空 间位阻大的基团( r l ) 在产物吲哚环的2 位取代。 5t 0 0 1 p d ( o a e ) 2 ，r s 双h r + 萨一阽面1 e q u i 忑v l i c i 面o rn - b u 磊4 n c l 融 n h r 5e q u i v b a s e ，d 姗，1 0 0 蚣n 一 r 2 7 - 9 8 y i e l d 2 0 0 2 年，t a k a h a s h i 等人首次报道了“三组分”合成吲哚结构的实例【2 3 】， 以碘苯、邻乙烯基苯胩和二乙胺为底物，t h f 为溶剂，5 m 0 1 p d ( o a c ) 2 和 l o m 0 1 d p p p 为催化剂，4 0 下成功合成了3 - ( - - l 胺基) 甲基2 苯基吲哚。此合 成方法操作简便，反应条件温和，但产率并不理想( 孙白 g 一一一一一 罢 北京工业大学工学硕士学位论文 1 2 苯并杂环类化合物的有机电化学合成概述 1 2 1 有机电化学合成的概念与特点 以电化学手段合成有机化合物的方法称为有机电化学合成。它是- f o 涉及 电化学技术与有机合成的交叉学科【3 0 1 。1 7 9 1 年格尔华纳所做的有名的格艾尔试 验奠定了电化学的基础。随着化学反应过程中能量与传递实质的深入研究与了 解，电化学己经逐渐成为化学学科中的重要研究领域和综合性技术，同时也推 动了化学合成、化学电源( 电池) 、有色冶金、电镀及检测控制等行业的飞速发展， 如氯碱工业就是以电化学和无机化学为基础发展起来的重要基础工业之一。有 机电合成的研究开始于1 8 0 1 年欧门电解氧化醇，但真正取得实质性进展却开始 于1 9 6 0 年，即美国孟山都公司电解丙烯腈二聚体( 大规模) 生产己二腈的工业化装 置的正式运行【3 1 1 。从此，有机化合物的电化学性质和有机电化学反应机理的研 究得到了飞速发展，且以有机电合成为基础的工业领域不断出现。 有机电化学合成是利用电解来合成有机化合物。化合物通过电极上的电子 转移来实现电子得失。因此，电合成必须具备以下3 个条件：( 1 ) 持续稳定的直流 电源；( 2 ) 满足“电子转移”的电极；( 3 ) 可完成电子移动的介质。所以，对于有 机电合成来讲最重要的是电极，它是实现电子转移、发生反应的场所。而且由 于任何一个完整的有机电极过程都是由若干分步骤串联组成，所以，整个电合 成反应的“决速步骤”往往都存在于电极过程中。 近年来有机电化学合成越来越受到人们的重视，是与其自身具有的优良特 点密不可分的p z j ： ( 1 ) “电子 作为高效、清洁的氧化剂或还原剂参与反应，体系中除反应底 物和产物之外一般不含有“杂质”，不仅使产物易于分离纯化，而且副产物少， 大幅降低环境污染。 ( 2 ) 在电化学合成过程中，可以通过改变电极电位诱导发生不同的反应，合 成不同的产物；或者通过调整电极电位使反应“唯一化 ，减少副反应发生的 可能。 ( 3 ) 电子转移和化学反应两个过程在反应进程中同时进行，因此，相对传统 化学合成能缩短工艺、提高效率。 ( 4 ) 有机电化学合成一般在常温、常压下进行，反应条件温和，易于操作， 并节省设备和能源的不必要消耗。 ( 5 ) 在有机电化学合成过程中，可以通过调节电位、电流任意改变反应速度， 或者随时终止和启动反应。而传统化学合成一旦终止就无法再次反应。 第l 犟绪论 但是有机电化学合成也存在着一些问题： ( 1 ) 有机电化学合成的装置与设备较特殊，而且没有统一的规格和标准，为 了满足各种工艺条件，往往还需要增加一些辅助设备，如隔膜、断电器等，所 以在设备的准备上存在一定困难。 ( 2 ) 相对传统化学合成而言，有机电化学合成反应的影响因素较多：电位， 电流，溶剂与电解质的选择，电解液的酸碱性，电极材料等。 1 2 2 多羟基苯并呋喃衍生物的水相电化学合成 t a b a k o v i c 等首先报道了邻苯二酚与4 羟基香豆素经电化学氧化高产地得到 c o u m e s t a n 的反应实例 3 3 , 3 4 】。 a n o d i co x i d a t i o n o h o h 迸一步研究表明，邻苯二酚首先被电化学氧化成邻苯二醌，该中间体非常 活泼，容易与亲核试剂发生m i c h a e l 加成而生成邻苯二酚衍生物 ( e l e c t r o n i c c h 锄i c a l 机理) 或者苯并杂环化合物( e c e c 机理，如图1 - 7 ) 。 q 三：一 o h 2 e 。，2 h + _ r 。1 一 _ - - _ _ _ _ _ _ _ _ - _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ i l o h o h ：， o h o o o h o h 图1 7 合成多羟基苯并呋喃衍生物的反应机理 f i g 1 7m e c h a n i s mo fs y n t h e s i z ep o l y h y d r o x yb e r m o f u r a nd e r i v a t i v t 烙 在t a b a k o v i c 等首次报道通过电化学合成出苯并呋喃结构的化合物之后，此 类化合物一直是研究的热点，目前已经有许多不同结构的苯并呋喃化合物通过 q 北京工业大学工学硕士学位论文 电化学合成，比较有代表性的有：n e m a t o l l a h i ( 3 5 1 等人通过乙酰丙酮亲核加成合 成化合物5 ( e c e c 机理) 和m r a f i e t = 【3 6 1 课题组合成化合物6 ( e c e c 机理) 。 r 吱： r 扳 o o a n o d i co x i d a t i o n h 3 c 姒c h 产坐竺 oo a n o d i co x i d a t i o n r 5 o h o h r 6 o h o h 1 2 2 喹喔啉二酮衍生物的水相电化学合成 n e m a t o l l a h i 课题组【3 7 1 2 0 0 6 年报道了邻苯二酚类化合物- 与n , n - - - 甲基乙二 胺经电化学氧化生成喹喔啉二酮衍生物的实例，并推断其反应机理为e c e c e 机 理( 如图1 - 8 ) ： q 三： e h 3 ( ：联 c h a 图1 - 8 合成喹喔啉二酮衍生物的反应机理 f i g 1 8m e c h a n i s mo fs y n t h e s i z eq u i n o x a l i n e d i o n ed e r i v a t i v e s 总之，有机电化学合成是一种重要的绿色合成技术，具有反应选择性好、 条件温和、易于操作，原子经济，节能环保等特点。所以将有机电化学合成方 法应用于化工、医药等领域制备重要的中间体或具有生物活性的化合物，具有 良好的探索和推广意义。 电化学合成苯并呋喃类化合物和喹喔啉二酮衍生物的实例说明了以电化学 手段合成苯并杂环类化合物的可行性。邻苯二酚类化合物作为一类重要的电化 学反应活性中间体，可以经电化学氧化生成邻苯二醌，邻苯二醌易与各种亲核 基团( - n h ，c = c ，0 等) 进行m i c h a e l 力l l 成生成偶联产物。所以如果将e c e c 机理应 用到合成吲哚结构的假设中，就能设计电化学合成多羟基吲哚结构的合成方法。 而且吲哚类化合物的电化学合成尚未见报道，因此进一步说明电化学合成制备 1 0 旷o 罩e =型 心取h 一 溆h + 皇 h 一一 上=- =c = z ；型 取 撒 一 卜昏 、， 第1 章绪论 吲哚类化合物是具有探索价值和研究意义的，是应用电化学合成手段制备苯并 杂环类化合物领域研究的热点和前沿。 1 3 极化烯胺衍生物的研究进展 对t a b a k o v i c 等人通过电化学合成苯并呋喃类化合物的反应机理( e c e c 机 理) 进行分析：其苯并呋喃结构可被拆分成邻苯二酚衍生物和卢二酮类化合物。 在反应中，邻苯二酚被电化学氧化生成邻苯二醌，而卢二酮类化合物进行烯醇 异构与生成的邻苯二醌原位进行m i c h a e l , 3 1 成生成偶联( 或关环) 产物。 。h 汐 以 o 2 e ，2 i - f o h o h 同理，多羟基吲哚结构可以拆分为邻苯二酚衍生物和极化烯胺类化合物两 个部分( 如图1 8 ) 。邻苯二酚类化合物是一类重要的反应活性中间体，可以经电 化学氧化生成邻苯二醌，邻苯二醌易与各种亲核基团( s h ，- n h 2 ，c = c 。等) 进行 m i c h a e l 】3 n 成生成偶联产物【3 孓4 0 1 ；极化烯胺类化合物是一类具有双亲核位点结构 的反应中间体。因此，在探索邻苯二酚和极化烯胺经电化学反应生成吲哚衍生 物之前，还需要了解极化烯胺衍生物的结构特性与反应活性。 r r 3 k 三：一酣文： 亡jr 1 飞 + f i ：l o h 。 o h 图1 8 多羟基吲哚衍生物的逆合成分析 f i g 1 - 8r e t r o s y n t h e t i ca n a l y s i so fp o l y h y d r o x y l a t e di n d o l ed e r i v a t i v e s 1 3 1 极化烯胺衍生物的结构特性与反应活性 极化烯胺衍生物是一种具有特殊分子结构的，并具有高合成价值的多功能 反应中间体，主要包括( 杂环) 烯酮缩胺，( 杂环) 烯胺等。其结构特征是分子 中含有以( 氨基) 一( c c 双键) - ( 吸电子基团) 组成的大共轭体系( 如图1 9 ) 。由于 氮原子的供电子作用和吸电子基团( e w g ) 的拉电子作用，使分子中的c c 双键 发生高度极化，使得a 碳原子的电子云密度增大，表现为在中性条件下仅碳原 北京工业大掌工学坝士学位论文 子具有亲核性，并且其亲核反应能力要高于同分子中的仲氨基【4 1 1 。正是由于极 化烯胺衍生物分子内含有两个亲核位点，所以可作为双亲核试剂与双亲电试剂 反应生成稠杂环类化合物j 因此极化烯胺衍生物作为高合成价值的多功能反应 中间体倍备受医药和化工领域科研人员的重视。 h ， ! 一e w g e w g = c o c o o p , c n ，n 0 2 ，e ta l l i i ，x 俺h x = a r k ? l , o , s r 。，n h 图1 - 9 极化烯胺衍生物的结构通式 f i g 1 9s t r u c t u r a lf o r m u l ao fc n a m i n e s 1 3 2 极化烯胺衍生物反应实例 1 3 2 1a - c 的亲核反应 溴代乙酸 亲核位点 x h 2 c o o c 2 h 5 烃反应的 果反应在 结构会对 第1 章绪论 1 3 2 3 氮杂烯反应 烯反应作为有机化学中一类重要的形成c c 键的反应已倍受关注，但是氮杂 烯反应作为烯反应的一种却鲜有报道。杂环烯酮缩胺作为极化烯胺的一种已被 证实是一类独特的氮杂烯组分，可以与卢不饱和化合物进行氮杂烯反应生成 不同的稠杂环产物。1 9 9 8 年，黄志镗等人以杂环烯酮缩胺和肛不饱和酮为底 物在乙腈中回流进行氮杂烯反应，生成二氢吡啶并杂环化合物】。此反应原料 易得，条件温和，产率在4 2 6 1 之间。充分说明了极化烯胺衍生物作为双亲核 试剂进行反应生成稠杂环产物可行性。 ho o w r 1 丫r 3 詈 1 3 2 4 芳基化反应 芳基化反应是重要的烷基化反应之一，在化工和药物合成领域应用广泛。 黄志镗课题组曾对杂环烯酮缩胺类化合物的反应进行了综述，其中介绍了杂环 烯酮缩胺与不同亲核试剂在较温和的反应条件下进行烷基化反应的实例，但是 对于其进行芳基化反应却仅有一例【4 5 】：常温下杂环烯酮缩胺化合物7 与2 ，4 _ 二 硝基卤代苯在氢化钠的d m f 溶液中反应生成化合物8 。此反应需要在强碱性条件 下，使杂环烯酮缩胺失去质子成为阴离子，才能与含有强吸电子基取代的苯环 发生反应。这主要是因为苯环电子云密度较大具有一定的亲核性，难以与同样 具有亲核性杂环烯酮缩胺