（生物医学工程专业论文）生物序列表征体系构建及结构与功能关系研究.pdf

重庆大学博士学位论文法。将f a s g a l 分别用于碱性螺旋环一螺旋( b h l h ) 蛋白，蛋白质的b - 转角结构，g蛋白偶联受体家族及高致病性禽流感病毒血凝素蛋白分类或识别研究。结果显示，对b h l h 蛋白分类影响较显著的变量大多来自其功能基序( 第1 到第1 3 残基) 的第5 、8 、9 及1 3 等位点，少数来自第4 、6 、1 0 及1 2 等位点，表明这些相应位点的变量可能是d n a 亲和区域的一些重要识别特征，方差分析显示，在第5 、8 、9 及1 3 位点，除了第8 残基的局部柔性与第9 残基的体积性质外，其它性质都存在不同程度的显著差异，利用这些差异可较好地分类b h l h 蛋白；b 转角结构预测结果表明，f a s g a i 可较好地表征b 转角残基特征，且其能提供p 一转角的一些重要特征信息；经f a s g a i 表征，自交叉协方差( a c c ) 转换，支持向量机( s v m ) 建模用于g 蛋白偶联受体家族及高致病性禽流感病毒血凝素蛋白识别所得结果显示，f a s g a i 是一种优良的蛋白序列结构表征方法，同时，f a s g a i a c c s v m 方法为g 蛋白偶联受体家族及禽流感病毒血凝素蛋白识别提供了新的研究思路。将s g b p 分别用于大肠杆菌启动子的启动强度及人类基因启动子预测，都取得较好的结果。研究表明，大肠杆菌启动子( - 4 9 b pn + 1 9 b p ) 的- 4 5 、- 3 8 、一2 8 、- 2 7 、2 2 、2 1 、5 、+ 4 、+ 8 、+ 1 4 及+ 1 5 等位点碱基的性质可能对启动强度具有较显著的影响，这为启动子的启动强度预测及序列设计提供了可能。以s g b p 表征，a c c转换，s v m 建模预测人类基因启动子( 2 5 0b pn + 5 0b p ) ，所得结果不同程度相当于或优于其它所对比的预测方法。s g b p a c c s v m 过程建模可以进一步尝试用于其它启动子识别，m r n a 转录特性与r n a 二级结构预测等。针对性地比较研究了各种q s a r 建模与模式识别方法，特别是偏最小二乘( p l s ) 、线性判别分析( l d a ) 及s v m 等在生物序列结构与功能关系研究中的应用，其中包含了对变量筛选、参数选择及模型验证等内容的研究和讨论。结果表明，p l s 可较好地解决变量数较多且存在多重共线性的情况。l d a 用于模式识别所得结果稳健，模型易解释。s v m 能较好地解决小样本、非线性、高维数和局部最小等问题，使其在生物序列结构与功能关系研究中具有广阔的应用前景，但其在参数设置等问题上有待进一步研究，文中探索性地将响应面分析法用于s v m 的参数设置，结果证明该方法对于其参数设置是较有效的。文中选择性地采用逐步多元回归、遗传算法及逐步方法筛选变量，研究发现，三种方法都可较好地去除原始变量中的噪声信息。文中通过内部和外部双重验证评价模型质量，采用的内部验证方法有自检验、留一法及留组法验证等，在内部验证的基础上，利用预测集样本对模型进行外部预测能力评价，以确保所得模型的有效性。关键词：生物序列，定量构效关系，结构与功能关系，广义氨基酸信息因子分析标度，广义碱基性质得分，肽，蛋白质，启动子，支持向量机英文摘要a b s t r a c tr e p r e s e n t a t i o nf o rb i o l o g i c a ls e q u e n c e s ( p e p t i d e s ，p r o t e i n sa n dn u c l e i ca c i d s ) i sc r u c i a lt oi n v e s t i g a t et h e i rs t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p t h es t r u c t u r a ld e s c r i p t o r sf o rb i o l o g i c a ls e q u e n c e ss h o u l dr e f l e c tt h es t r u c t u r a li n f o r m a t i o nt i g h t l yr e l a t e dt ot h e i ra c t i v i t i e s ，w l u c hd e t e r m i n e st h es u o c e s so fs t u d yo nt h e i rs t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p t h es t r u c t u r e sr e l a t e dt ot h ea c t i v i t i e so fb i o l o g i c a ls e q u e n c e sa r ed e t e r m i n e db yt h ei n f o r m a t i o nc o n t a i n e di nt h e i rp r i m a r ys e q u e n c e s t h e r e f o r e ，i n v e s t i g a t i o no nc h a r a c t e r i s t i c so ft h ep r i m a r ys e q u e n c e sf o rb i o l o g i c a ls e q u e n c e sh a sg r e a ts i g n i f i c a n c ei ns t u d yo nt h e i rs t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p t h er e p r e s e n t a t i o nt e c h n i q u e sw e r ec o n s t r u c t e di nt h i sd i s s e r t a t i o nc o n s i d e r i n gd i v e r s i f i e dp r o p e r t i e sa n da c t i v i t i e so fb i o l o g i c a ls e q u e n c e s ，i n c l u d i n g ：f a c t o ra n a l y s i ss c a l e so fg e n e r a l i z e da m i n oa c i di n f o r m a t i o n ( f a s g a i ) d e r i v e df r o m5 1 6p r o p e r t yp a r a m e t e r so f 2 0c o d e da m i n oa c i d s ；s c o r e so fg e n e r a l i z e db a s ep r o p e r t i e s ( s g b p ) d e r i v e df r o mp r i n c i p a lc o m p o n e n ta n a l y s i so fam a t r i xo f1 2 0 9p r o p e r t yp a r a m e t e r s s a t i s f y i n gr e s u l t sd e m o n s t r a t e dt h a tb o t hf a s g a ia n ds g b pv e c t o r sh a v em a n yd i s t i n c tc h a r a c t e r i s t i c ss u c ha ss t r a l g h t f o r w a r dp h y s i c o c h e m i c a lm e a n i n g , h i g hc h a r a c t e r i z a t i o nc o m p e t e n c e ，c o n v e n i e n te x p a n s i b i l i t ya n de a s ym a n i p u l a t i o n f a s g a iv e c t o r sw o r ea p p l i e dt or e p r e s e n tt h es t r u c t u r e so fs e v e r a lf u n c t i o n a lp c p t i d e s ，i n c l u d i n gb i t t e rt a s t i n gt h r e s h o l d s ，a n g i o t e n s i n - c o n v e r t i n ge n z y m ei n h i b i t o r s ，c a t i o n i ca n t i m i c r o b i a lp e p t i d e s ，o c t a p e p t i d e sc l e a v e db yh i v - 1p r o t e a s e ( h i vp r ) ，h l a a 0 2 0 1r e s t r i c t i v et - c e l le p i t o p e sa n dd e c a p e p t i d e sb i n d i n gt os h 3d o m a i no fh u m a np r o t e i na m p h i p h y s i n - 1 f u r t h e r , f a v o r a b l eq u a n t i t a t i v es t r u c t u r e - a e t i v i t yr e l a t i o n s h i p ( q s a r ) m o d e l sw c t ed e v e l o p e du s i n gv a r i o u sm o d e l i n gt e c h n i q u e sa n dm e t h o d s 1 1 1 er e s u l t ss h o w e dt h a tt h ea c t i v i t i e so f b i t t e rt a s t i n gd i p e p t i d e sm a yb eh i g h l yp o s i t i v e l yc o r r e l a t e dt ob u l k yp r o p e r t i e so ft h e1 s tr e s i d u e , b u l k yp r o p e r t i e sa n dh y d r o p h o b i c i t yo f t h e2 n dr e s i d u ea n ds oo n , a n dm a yb eh i g h l yn e g a t i v e l yc o r r e l a t e dt oa - h e l i xa n dt u r np r o p e n s i t i e so ft h e2 n dr e s i d u ea n ds oo n i t 伽b ec o n c l u d e df t o mi n v e s t i g a t i o no i lt h es t r u c t u r a li n f o r m a t i o nr e l a t e dt ot h ea c t i v i t i e so fa n g i o t e n s i n c o n v e r t i n ga l l z y m ei n h i b i t o r st h a tt h ei m p r o v e m e n tf o rb u l k yp r o p e r t i e sa n dh y d r o p h o b i c i t y o f t h e 2 n dr e s i d u e ，e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s o f t h e1 s tr e s i d u e a n ds 0 0 1 1 m a ye n h a n c et h e i ra c t i v i t i e s ，a n da l s o ，t h ei m p r o v e m e n tf o rc o m p o s i t i o n a lc h a r a c t e r i s t i c so ft h e2 n dr e s i d u ea n ds oo nm a yr e s t r a i nt h e i ra c t i v i t i e s i tc a nb ef o u n dt h a te l e c t r o n i ci l l重庆大学博士学位论文p r o p e r t i e so f t h el o t hr e s i d u e , b a t t yp r o p e r t i e so f t h e7 t hr e s i d u e ，h y d r o p h o b i c i t yo f t h e1 2 t hr e s i d u ea n de l e c t r o n i cp r o p e r t i e so ft h e3 r dr e s i d u ea n ds oo i lm a yg e n e r a t eh i g l lp o s i t i v ee f f e c to nt h ea c t i v i t i e so fa n t i m i c r o b i a lp e p t i d e s ，a n da l s o ，h y d r o p h o b i c i t ya n dc o m p o s i t i o n a lc h a r a c t e r i s t i c so ft h e6 t hr e s i d u ea n dh y d r o p h o b i c i t yo ft h el o t hr e s i d u ea n ds oo i lm a yg e n e r a t eh i g hn e g a t i v ee f f e c to na n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e s i tc a nb ec o n c l u d e dt h a th i vp rm a yr e c o g n i z ed i v e r s i t i e dk e yp r o p e r t i e so fv a r i o u ss i t e si nt h eo c t a m e r i cs e q u e n c e s t h e s ed i v e r s i f i e dp r o p e r t i e si n c l u d i n gb u l k yp r o p e r t i e s ，s e c o n d a r yc o n f o r m a t i o nc h a r a c t e r i s t i c s ，e l e c t r o n i cp r o p e r t i e sa n dh y d r o p h o b i e i t yo ft h e1 s t , 2 n d ，4 t h , 5 t ha n d6 t hr e s i d u e sa n ds oo nm a yb ei m p o r t a n tf a c t o r si nd e t e r m i n i n gh i vp rc l e a v a g eo rn o t , a n dp a r t i c u l a r l y , b u l k yp r o p e r t i e so f t h ec o r r e s p o n d i n gs i t e sm a yb ek e yf e a t u r e sr e c o g n i z e db yh 1 vp r i n v e s t i g a t i o no nt h ep r o p e r t i e st i # t l yr e l a t e dt ot h ea f f i n i t i e so fh l a - 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4 5 ，- 3 8 ，2 8 ，一2 7 ，- 2 2 ，一2 l ，一5 ，+ 4 ，+ 8 ，+ 1 4a n d + 1 5a n d o nm a yy i e l dr e m a r k a b l ei n f l u e n c eo np r o m o t e rs t r e n g t h so fe c o l ip r o m o t e r s 州m6 8b a s ep a i r sf 一4 9b p 计1 9b p ) ，w h i c hh a st h u sp o i n t e du sf u r t h e l i n t ot h ed i r e c t i o no fs t r o n gp r o m o t e r s n er e s u l t sf o rp r e d i c t i o no fh u m a ng e n o m ep r o m o t e r s ( - 2 5 0b 一5 0b p ) r e v e a l e dt h a tt h e r ei saw i d ep r o s p e c tf o ra p p l i c a t i o n so ft h em e t h o d o l o g y , i e s g b p a c c - s v mi n v o l v i n gs g b pr e p r e s e n t a t i o n , a c ct r a n s f o r ma n ds v mm o d e l i n g , i np r e d i c t i o no fo t h e rp r o m o t e r s ，缸培c r i p 石o np r o p e r t i e so f m r n aa n ds e c o n d a r ys t r u c t u r eo f r n aa n do l l1 1 1 em o d e l i n ga n dt h ep a t t e r nr e c o g n i t i o nm e t h o d s p a r t i c u l a r l yp a r t i a ll e a s ts q u a r e( p l s ) ，l i n e a rd i s o i m i n a n ta n a l y s i s ( l d a ) a n ds v m ，w e r ei n v e s t ig a _ t e d 1 1 1 et e c h n i q u e si n v o l v i n gv a r i a b l es e l e c t i o n , p a r a m e t e rd e t e r m i n a t i o na n dm o d e lv a l i d a t i o nw e r ca l s od i s c u s s e di nt h i sd i s s e r t a t i o n t h er e s u l t ss h o w e dt h a tp l sc a nw e l la v o i dh a r m f u le f f e c t si nm o d e l i n gd u et om u l t i c o l l i n e a r i t y , a n di sp a r t i c u l a r l yf i tf o rr e g r e s s i n gw h e nt h en u m b e ro b s e r v a t i o ni sl e s st h a nt h en u m b e ro ft h ev a i l a b l e s m o d e l sd e v e l o p e db yl d a 锄r o b u s ta n di n t e r p r e t e d a san e wm a c h i n el e a r n i n ga r i t h m e t i c , $ v i v i 渤w e l ld e a l 州t 1 1s m a l ld a t a s c t n o n l i n e a ro p t i m i z a t i o n , h i g h - d i m e n s i o n a lf e a t u r es p a c e ，l o c a lm i n i m i z a t i o na n ds oo n t h e s er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e mi saw i d ep r o s p e c tf o rt h ea p p l i c a t i o mo f s v mi ns t u d yo ns t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i pf o rb i o l o g i c a ls e q u e n c e s h o w e v e r , t h e r ea 1 - em a n yi s s u e s ，i e ，s e l e c t i o no fk e r n e lf u n c t i o n sa n dc o r r e s p o n d i n gp a r a m e t e r s ，l e a v i n gt ob es t u d i e di nd e t a i l e d p a r a m e t e r so fs v mw e r et e n t a t i v e l yd e t e r m i n e db yr e s p o n s es u i f a o em e t h o d o l o g yi no r d e rt oa c q u i r er e l i a b l er e s u l t s 1 1 l er e s u l t sd e m o n s t r a t e dt h a tt h em e t h o d o l o g yi se f f e c t i v ef o rp a r a m e t e rd e t e r m i n a t i o no fs v m b e s i d e s ，s t c p w i s em u l t i p l er e g t e s s i o n , g e n e t i ca l g o r i t h ma n das t e p w i s em a n n e rv重庆大学博士学位论文w e r eu s e dt oo p t i m i z ev a r i a b l es u b s e t s t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h r e em e t h o d sf o rv a r i a b l es e l e c t i o nc 锄e f f i c i e n t l yd i s m i s sn o i s eo fo r i g i n a lv a r i a b l e s s e l f - c o n s i s t e n c y ,l e a v eo n eo u ta n di e a v eg r o u po u tt e s tw e r eu s e dt oc a r r yo u ti n t e r n a lv a l i d a t i o n s o nt h eb a s eo f i n t e r n a lv a l i d a t i o n s ，e x t e r n a lv a l i d a t i o n sw e r ep e r f o r m e db yu s i n gt h ep r e d i c t i v ed a t as e ti no r d e rt oe n s u r et h ev a l i d i t yo f t h em o d e l so b t a i n e d k e y w o r d s ：b i o l o g i c a ls e q u e n c e ，q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e - a c f i v i t yr e l a t i o n s h i p ，s t r u c t u r ea n da c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ，f a c t o ra n a t y s i ss c a l e so fg e n e r a l i z e da n a i n oa c i di n f o r m a t i o n , s c o r e so fg e n e r a l i z e db a s ep r o p e r t i e s ，p e p f i d e , p r o t e i n ,p r o n l o t e r , t k l p p o r tv e c t o rm a c h i n ev i独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得重废太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：缈签字日期：2 神7 年) 月呷日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解重废太堂有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权重废太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。保密() ，在年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密() 。( 请只在上述1 个括号内打“”)学位论文作者虢祥玲签字日期：如1 年弓月- 7 日导师硌害急鞋签字日期：2 7 年乡月扣日1 绪论l 绪论自上世纪五十年代，w a t s o n 和c r i c k 提出著名的d n a 双螺旋结构模型，人们对生命本质的认识进入分子水平。继而，三联体密码和密码表的发现，基因作为d n a 分子中编码蛋白质区域的确定，遗产信息流从d n a r n a 一蛋白质“中心法则”的提出，基因表达调控操纵子模型构建以及d n a 半保守复制被证实，构成了一幅遗传信息存储、表达、调节、复制到实现复杂功能的完美图画。而随着人类基因组计划的实施与完成，生物序列( 包括各种肽及蛋白质、核酸( d n a 与r n a ”数目呈“指数”增长，在当今全球每天测出以千万计数碱基对核酸序列，从中翻译出以十万计可能的蛋白质序列时代，己不可能用实验办法逐一确定其结构和功能。只有根据以往积累的数据和经验，对大量新序列进行分析筛选，才能突出应当由试验决定的问题，投入有限的人力与物力，这一决策只有借助计算机完成。现在，理论方法已成为实验手段的重要辅助手段。鉴于此，近年对肽、蛋白质及核酸分子的计算机辅助结构功能关系的研究已引起国内外生物学、化学、药学、医学、农学、生物信息学、数学及计算机科学等学科工作者的极大关注与浓厚兴趣。1 1 肽的定量构效关系研究进展1 1 1 定量构效关系研究概述通过对一系列结构相似，作用机理相同的化合物的结构特征与其生物活性之间关系的定量研究，利用统计方法对其关系进行定量相关分析得到的基本规律，统称定量构效关系( q u a n t i t a t i v es t r u c t u r ea c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ，q s a r ) 。利用q s a r 模型可预测化合物的吸收、分布、代谢、排泄与毒性等特征，进一步指导新药设计与合成，可利于药物化学家深入地理解分子结构和功能之间的关系，从而克服“黑箱效应”式的盲目摸索造成的浪费，以最少的成本直接获得高性能的化学实体研制成新药并推向市场。如今，q s a r 研究己成为多学科领域的一个前沿课慰“1 。q s a r 的最早雏形可追溯到1 9 世纪对有机化合物的结构与活性的研究，其中最早报道分子结构与特性关系的当属来自s t r a s b o u r g 大学的c r o s ，1 8 6 3 年，其发现在哺乳动物体内醇类的毒性与水溶性呈反比关系【7 】。随之在此方面研究做出较大贡献的还有c r a m - b r o w n 、f r a s e r ，r i c h a r d s o n ，砌c h e t 、m e y e r 、o v e r t o n h a m m e t t和t a f e 等。而真正把结构与活性关系研究推向q s a r 时代的是六十年代初的h a n s c h 和f u j i t a 、f r e e 和w i l s o n 0 1 。其中h a n s c h - f u j i t a 8 , 9 , 1 1 模型以取代基对分子生物性质的影响是由其电性、立体性和疏水性三者中某些或全部因素变化引起，且此三种效应彼此独立可加为假设。f r e e - w i l s o n 模型 t o 】以对于母体骨架相同的系重庆大学博士学位论文列化合物，取代基在不同位置上的影响相互独立为假设。两者区别是，后者认为生物活性强弱受取代基本身影响，不需物化参数，而前者则以物化参数解释此贡献。h a n s c h f u j i t a 与f r e e - w i l s o n 方法已成功用于新药设计【9 ，1 0 1 2 ，13 1 。h a n s o h f u j i t a与f r e e - w i l s o n 模型是2 dq s a r 的典型代表，其它代表性的2 dq s a r 方法还有：分子连接性指数方法 1 4 , 1 5 】，电拓扑状态指数方法【1 6 1 及分子电性作用矢量等 1 7 , 1 8 等，在此不一一详述。2 dq s a r 方法只能反应原子间连接顺序、方式以及可能的几何异构体，不能区分有关手性对映体和各种构象异构体。而3 dq s a r 模型在物化意义上更为明确，能直接反映药物分子作用过程中底物和受体之间的非键合相互作用特征，是当今q s a r 研究的主流。现已产生众多3 dq s a r 模型化方法i l “，其中最具有代表性的是c r a m e r 等【1 9 】提出的比较分子场分析( c o m p a r a t i v em o l e c u l a rf i e l da n a l y s i s ，c o m f a )方法，c o m f a 方法中关键的问题是合适的校准策略分子对接问题的选择。自其公布以来，其正在得到广泛地应用与完善 2 0 0 ”，但c o m f a 方法受很多因素比如活性构象确定及分子叠合规则等的影响，结果不很稳定，同时具有一定的应用限度【4 】，因此，其正在不断地被完善和发展 2 2 - 2 4 。多年的实践表明，c o m f a 方法在药物设计中己得到成功应用，但其不能替代2 dq s a r