膜性肾病诊治进展LG

膜性肾病诊治进展,柳刚山东大学第二医院,概述,膜性肾病(membranousnephropathy，MN）是以肾小球基底膜（GBM）上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚为特征的一组疾病，一般不伴有肾小球固有细胞增殖及局部炎症反应。特发性膜性肾病分类家族性膜性肾病继发性膜性肾病男性多于女性，男女比例约为2：1，好发于中老年男性，发病高峰年龄为40-60岁。,流行病学,发病率逐年上升，位居中国原发性肾小球肾炎首位,吉林大学第二医院,北京大学第一医院,中南大学湘雅二院,F.Yang,P.Luoetal.IntUrolNephrol(2015)47:327333,FenfenChu,YinghongLiuRenFail,2014;36(4):514519,PingZhu,Hai-YanWang,etal.Nephrology20(2015)560566,发病机制,A循环免疫复合物沉积,B原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身抗原结合）,C外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁,GlassockRJ.NEnglJMed.2009;361:81-83.,发病机制,上皮下免疫复合物的形成补体激活C5b-9膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变,足细胞损伤机制,B细胞的增殖及活化,RichardJ.Glassock.AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol56,No1(July),2010:pp157-167IlseM.Rood,JackF.MWetzels.AdvancesinChronicKidneyDisease,Vol21,No2(March),2014:pp166-181,临床表现,肾病综合征：70%80%；高血压：20%40%；镜下血尿：20%55%；肾静脉血栓形成：10%60%，出现腰痛、血尿肾功能突然恶化；肾功能不全：4%8%，但其余大部分肾功正常。,疾病转归,蛋白尿持续肾功能稳定,1/3,1/3,1/3,自发缓解,进行性发展肾功能不全,诊断,肾活检典型的肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚；,M型磷脂酶A2受体（PLA2R）血清中检测抗PLA2R抗体;肾活检标本PLA2R染色1型血小板反应蛋白7A域（Thrombospondintype-1domain-containing7A,THSD7A）,预后差异？病理分期？.?,BeckLHJr,etal.NEnglJMed.2009;361:11-21.,2009年由美国波士顿大学Beck1等报道,M型抗磷脂酶A2受体（PLA2R1）抗体,WeisongQin,ZhihongLiuetal.JAmSocNephrol。2011；22:11371143,82%,19%,specificity89%,BeckLHJr,etal.NEnglJMed.2009;361:11-21.,蛋白尿程度与血清anti-PLA2R1抗体滴度相关,PLA2R抗体监测蛋白尿变化和预测缓解率,德国汉堡医学中心,ElionHoxha,RolfA.K.Stahl，etal.JAmSocNephrol(2014)25:13571366,1.BeckLHJr,BonegioRG,LambeauG,etal.NEnglJMed.2009;361(1):11-21.2.WeisongQin,ZhihongLiuetal.JAmSocNephrol22:11371143,2011,PLA2R抗体：预测MN患者肾功能损伤的独立危险因素,ElionHoxha,RolfA.K.Stahl，etal.ClinJAmSocNephrol(2014)9:18831890,德国汉堡医学中心prospective,open,multicenterstudy2014（n=118，血清PLA2R抗体阳性MN患者）,实验终点：血清肌酐增长=25%或血清肌酐=1.3mg/dl累计人数：69%withhighlevels；25%withlowlevels.平均时间：17.7months（highlevels）and30.9months（lowlevels）.,anti-PLA2R抗体，可作为MN患者疾病诊断、病情监测和转归预测的新型标志物。,Therest30%.?血清PLA2R抗体阴性MN？,1型血小板反应蛋白7A域Thrombospondintype-1domain-containing7A（THSD7A）,MarkusG.del,FlorianGrahammer,etal.NEnglJMed2015;372:1073-75.,原发性膜性肾病特异表达于足细胞,NicolaM.Tomas,RolfA.K.Stahl，etal.NEnglJMed2014;371:2277-87.,原发性膜性肾病新足细胞抗原靶点,循环1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）抗体,治疗策略,一般治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗,治疗策略,分级评价原则,PeiY,CattranD,GreenwoodC.KidneyInt1992;42:960966.,治疗策略,分级治疗原则,治疗策略,推荐初始治疗采用隔月交替的静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程6个月。(1B)建议选择环磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗。(2B)推荐初始方案治疗6个月后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化。(1C)持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过6个月时。,初始治疗,对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用环孢素A或他克莫司至少6个月。(1C)建议6个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用CNIs。(2C)若达到完全或部分缓解，且没有CNI相关肾毒性发生，建议48周内将CNI的剂量减至初始剂量的50%，全疗程至少12个月。(2C),替代治疗,2012KDIGO指南,免疫抑制治疗,EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.,治疗策略,不推荐单独使用糖皮质激素治疗；(1B)不建议单独使用吗替麦考酚酯（MMF）治疗；(2C)不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗；(2D)不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）作为初始治疗。(2C),对以烷化剂为基础治疗无效的初始IMN，给予CNI治疗。(2C)对以CNI为基础治疗无效的初始IMN，给予烷化剂治疗。(2C),治疗无效,2012KDIGO指南,免疫抑制治疗,不推荐作为初始方案,EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.,治疗策略,一线治疗静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂,EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.,治疗策略,免疫抑制治疗,替代方案神经钙调素抑制剂(CNI),他克莫司,CsA：3.5-5.0mg/(kgd)，分两次口服，每12小时1次，与泼尼松0.15mg/(kgd)合用，维持6个月。建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量；对于CsA疗效敏感的患者，建议持续治疗至少1年；对于完全或部分缓解的患者，尤其高复发率者，可考虑长期低剂量维持用药1.5mg/(kgd)；建议常规监测CsA血药浓度及肾脏功能，当血药浓度在104-146nmol/L(谷水平)或333-500nmol/L(服药2h后水平)被视为无毒。FK506：0.05-0.075mg/(kgd)，分两次口服，每12小时1次，合用泼尼松，维持6-12个月。建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量,B细胞抑制剂利妥昔单抗（Ritumximab）,是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡,利妥昔单抗（Ritumximab）,现有利妥昔单抗（Ritumximab）治疗IMN方案非何杰金淋巴瘤(375mg/m2.w,共4次)类风湿性关节炎（1g/2w,共2次）Bcelldrivenprotocol(375mg/m2.w,共1次)治疗IMN的最佳方案？,WaldmanM,etal.NatRevNephrol.2009;5:469-79.,2002-2012利妥昔单抗（Ritumximab）有效诱导缓解,IlseM,etal.AdvChronicKidneyDis2014Mar;21(2):166-81,2015Fourdosesprotocolvs.Bcelldrivenprotocol,PieroRuggenenti,etal.JAmSocnephrol;2015.,复合终点（completeorpartialremission）,单一终点（completeremission）,132名IMN患者（2001-2013年）,5年复发率,Ongoing,利妥昔单抗（Ritumximab）vs.环孢素（Cyclosporine）,利妥昔单抗+他克莫司vs.激素+环磷酰胺,Ongoing,治疗策略,促肾上腺皮质激素（ACTH）,主要有合成型的ACTH（欧洲）和纯化的猪ACTH制剂（美国）；通过黑皮质素-1受体与足细胞直接作用1,或诱导PLA2R受体免疫抑制2,从而降低尿蛋白水平。,1.LindskogA,EbeforsK,JohanssonME,etal.JAmSocNephrol.2010;21(8):1290-1298.2.BombackAS,TumlinJA,BaranskiJ,etal.DrugDesDevelTher.2011;5:147-153.,促肾上腺皮质激素（ACTH）,.Claudioponticellietal.amjkidneydis.2006V47N2:233-40,40IU,80IU,H.P.ActharGel,MichelleA.Hladunewich1,etal.NephrolDialTransplant(2014)29:15701577,甲强龙+细胞毒药物,合成ACTH,合成ACTH,梅奥诊所（n=20）,意大利（n=32）,雷公藤多苷(TW),.左科,刘志红等.肾脏病与透析肾移植杂志.(2014)23:507-511.,刘志红,李世军等.肾脏病与透析肾移植杂志(2009)19:30