ALK阳性NSCLC数据解读.ppt

ALK/ROS1/MET阳性晚期非小细胞肺癌研究数据解读,主要内容,ALK阳性晚期NSCLC一线治疗介绍ALK阳性晚期NSCLC脑转移治疗进展其它靶点（ROS1和CMET）突变晚期NSCLC治疗进展,ALK-TKI克唑替尼研发的关键事件,200520062007200820092010201120122013,拓展研究,克唑替尼合成;c-MET和ALK的强效抑制剂,克唑替尼I期临床开始,NSCLC中发现EML4-ALK融合基因,I期临床调整为入选ALK+NSCLC,ALK+NSCLC患者的II/III期临床开始,20120826启动以中国患者为主的亚太1029研究,发现克唑替尼有效抑制ALK阳性的肿瘤细胞,小鼠模型中发现EML4-ALK为肺癌的致瘤基因,首次在ALK+肿瘤患者中观察到临床疗效,首次公开发表克唑替尼治疗ALK+NSCLC的缓解率50%,在NEJM首次发表克唑替尼治疗ALK+NSCLC的临床数据,2013.1.22SFDA批准XALKORI中国上市,2011.8.26FDA批准XALKORI上市,继续在其他瘤种的探索,ALK+NSCLC患者的II/期临床结果陆续出炉,历时17个月登陆中国,克唑替尼在ALK阳性晚期非鳞非小细胞肺癌中一线治疗与化疗对比,PROFILE1014BenjaminJ.Solomon,TonyMok,Dong-WanKim,Yi-LongWu,KazuhikoNakagawa,TarekMekhail,EnriquetaFelip,FedericoCappuzzo,JolandaPaolini,TizianaUsari,ShrividyaIyer,ArleneReisman,KeithD.Wilner,JenniferTursi,andFionaBlackhall,forthePROFILE1014Investigators,SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:216777,研究设计,主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC无既往系统性治疗的晚期患者ECOGPS02病灶可测量经治疗稳定的脑转移患者可入组,N=343,克唑替尼250mgBIDPO,连续用药(N=172),培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂AUC56q3w,6个周期(N=171),研究终点主要终点PFS(RECISTv1.1,IRR审核)次要终点ORROS安全性患者生活质量报告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D),随机分组,疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c,aALK状态由中心实验室检测，采用AbbottsVysisALKBreakApartFISHProbeKitb分层因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亚洲人vs.非亚洲人，脑转移（有vs.无）cIRR审核,b,研究时间：2011-012013-07,SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:216777,基线临床特征（ITT人群）a,a两组间特征比较均无统计学意义b种族由患者自行报告C筛选时评分；克唑替尼组一个患者未报告,SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:216777,17212065381971017110536122100,Atrisk(ALL)克唑替尼化疗,a1-sidedstratifiedlog-ranktest,PFSprobability(%),80,60,40,20,0,05101520253035,Time(months),775838231440080592282100,Atrisk(Asian)克唑替尼化疗,100,SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:216777,PROFILE1014：克唑替尼一线治疗，PFS13.6个月（亚洲）,ALK阳性NSCLC：亚裔患者PFS13.6月,克唑替尼起效快，缓解持续时间是化疗的2倍,任何原因引起的克唑替尼组比化疗组发生率绝对值高5%的不良事件a,a15%的患者未校正两组间治疗时间的差异b交叉至克唑替尼组之前；c组合名称包括视力损伤，闪光，视物模糊，飞蚊症，视敏度下降复视，畏光d组合名称,SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:216777,任何原因引起的化疗组比克唑替尼组发生率绝对值高5%的不良事件a,a15%的患者未校正两组间治疗时间的差异b交叉到克唑替尼组之前c组合名称,SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:216777,患者报告结果：总体生活质量和功能模块（QLQ-C30）,SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:216777,*P0.001;P0.05,10,5,0,5,10,15,与基线相比的平均变化,克唑替尼组,化疗组,*,*,*,*,*,改善,总体生活质量,躯体功能,社交功能,角色功能,认知功能,情感功能,患者报告结果：特殊症状（QLQ-LC13）,SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:216777,10,5,0,5,10,20,与基线评分相比的平均变化,克唑替尼组,化疗组,*P0.001;P0.05,症状减轻,15,*,呼吸困难,咳嗽,咯血,口疮,吞咽困难,外周神经痛,脱发,胸痛,手臂或肩膀疼痛,任何部位的疼痛,*,*,*,*,0.10,0.05,ALK阳性的非小细胞肺癌东亚人群患者中克唑替尼一线治疗疗效：Abstract:9058Phase3StudyofFirst-LineCrizotinibvsPemetrexed-Cisplatin/CarboplatininEastAsianPatientswithALK+AdvancedNon-SquamousNon-SmallLungCancer,Shun.Lu,etal.ASCO2016Abstract9058,PROFILE1029Phase3StudyDesign:Crizotinib1st-lineStudyALK-positivePositiveNSCLCinEastAsia,DesiredOutcomes,Establishefficacyofcrizotinibin1st-lineALK-positiveadvancedNSCLCinEastAsiaCompletionoftrialrequiredtosupportXALKORIpostapprovalcommitment,EnrollmentCriteriaALK-positivelocallyadvanced/metastaticnon-squamousNSCLCNopriortreatmentforadvanceddiseaseStratificationECOGPS0-1vs2,Crizotinib250mgBIDonacontinuousdosingschedule,Pem/CisplatinorPem/CarboplatinIVDay1,21-daycycle,N=207,StudyA8081029Design,Design7:9097,PROFILE1014,主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC无既往系统性治疗的晚期患者ECOGPS02病灶可测量经治疗稳定的脑转移患者可入组,N=343,克唑替尼250mgBIDPO,连续用药(N=172),培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂AUC56q3w,6个周期(N=171),研究终点主要终点PFS(RECISTv1.1,IRR审核)次要终点ORROS安全性患者生活质量报告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D),随机分组,疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c,aALK状态由中心实验室检测，采用AbbottsVysisALKBreakApartFISHProbeKitb分层因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亚洲人vs.非亚洲人，脑转移（有vs.无）cIRR审核,b,研究时间：2011-012013-07,SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:216777,总PFS,克唑替尼显著降低ITT人群、基线时有/无脑转移人群的疾病进展风险,基线特征：克唑替尼组与化疗组均有超过20%患者在随机入组时，伴有脑转移。,总ORR,克唑替尼显著提高ITT人群、基线时有/无脑转移人群的疾病有效缓解率。,基线特征：克唑替尼组与化疗组均有超过20%患者在随机入组时，伴有脑转移。,颅内PFS,基线时有脑转移,基线时无脑转移,5,10,15,25,35,2615,97,73,10,30,20,10,00,00,132131,Time(months),9392,5632,3311,203,71,10,00,Probabilityofnoprogression(%),CrizotinibChemotherapy,No.atrisk,3940,0,100,80,60,40,20,0,Time(months),CrizotinibChemotherapy,No.atrisk,5,10,15,25,35,30,20,Probabilityofnoprogression(%),0,100,80,60,40,20,0,回顾性分析了克唑替尼治疗后出现单纯性CNS进展，放疗后继续克唑替尼治疗的ALK重排阳性NSCLC患者。21例ALK重排阳性NSCLC患者接受了克唑替尼治疗，其中8例出现了单纯的CNS进展，7例接受WBRT或SRT后继续克唑替尼治疗。1例因癌性脑膜炎导致的PS恶化未再行后续克唑替尼治疗。,日本经验,临床病程中出现单纯脑转移患者继续克唑替尼治疗的疗效,结论：1.单纯的CNS进展可作为克唑替尼治疗的临床关注点。2.对于单纯CNS进展的病人放疗后继续克唑替尼治疗是一个潜在的治疗选择。,TakedaM,etal.JThoracOncol2013;8:654-657.,注：a：ALK融合阳性的NSCLC患者首次使用克唑替尼后最佳疗效；b：CNS放疗后继续克唑替尼治疗的PFS；c：再次出现CNS进展放疗后继续克唑替尼治疗的PFS。,ALK+NSCLC脑转移的生存和预后因素,JohungKL，etal.JClinOncol,2015，33,回顾6个中心90例ALK阳性的脑转移患者，其中84例接受过放疗（SRS和/或WBRT)，86例接受过克唑替尼，41例接受过第二代TKI。研究终点包括OS，颅内PFS(iPFS)，利用COX模型的预后因素分析,总生存期和颅内无进展生存期,m-OS=49.5m(29.0notreach),颅内PFS=11.9m(10.118.2m),颅外病灶的转移或患者KPS评分对疗效的影响,伴有颅外远处转移的患者，生存期显著缩短（32.6mvsnotreach,p=0,003）,KPS评分是OS的强预测因素，KPS90-100，OS为54.8m,KPS70-80，OS为27.8m,KPS70,OS为3.5m(p0.001),颅内病灶的数量或TKI治疗时机对疗效的影响,诊断时颅内病灶的数量与长期生存未见显著相关,在使用TKI前，即出现脑转移的患者，生存期较接受TKI治疗过程中出现脑转移的患者更长,不同类型的放疗对脑转移生存没有显著区别,结论,克唑替尼联合颅脑放疗，可使脑转移ALK阳性的NSCLC患者得到显著的生存获益。,主要内容,ALK阳性晚期NSCLC一线治疗介绍ALK阳性晚期NSCLC脑转移治疗进展罕见靶点（ROS1和CMET）突变晚期NSCLC治疗进展ROS1治疗新进展c-MET治疗新进展,ROS1阳性NSCLC的发生率中国,NSCLC,N=392,ROS1=2%,ROS1,腺癌，N=1139,Panneg:EGFR,HER2,KARS,BRAF,ALK,ROS1,RET阴性,LungCancer.2014May;84(2):121-6AnnOncol.2013Jul;24(7):1822-7,PROFILE1001ROS1队列研究设计,以FISH或RT-PCR确诊的ROS1融合基因阳性的晚期NSCLC(n=50),CRZ250mgBID，连续口服(n=31),疗效/安全性分析,FISH:49例RT-PCR:1例,Investigatordecision,入组时间：2010.10-2013.08,NEnglJMed.2014Nov20;371(21):1963-71,Withdrawal/post-progressiontreatment,PD,患者基线临床特征,主要研究终点：ORR,ORR=72%,PFS,mPFS=19.2mos,DOR与融合类型无关,mDOR=17.6mos,安全性与克唑替尼其它临床研究相似,PhaseIIStudyofCrizotinibinEastAsianPatientsWithROS1-positiveAdvancedNon-SmallCellLungCancer,ROS1阳性的非小细胞肺癌东亚人群患者中克唑替尼一线治疗疗效：9022,StudyDesign(NCT01945021),BaselineDemographicsandDiseaseCharacteristics,OverallEfficacy,IRR-assessedBestPercentChangefromBaselineinTargetLesionSize*,Treatment-RelatedAEsReportedin10%ofPatients(N=127),Conclusions,主要内容,ALK阳性晚期NSCLC一线治疗介绍ALK阳性晚期NSCLC脑转移治疗进展罕见靶点（ROS1和CMET）突变晚期NSCLC治疗进展ROS1治疗新进展c-MET治疗新进展,METAlterationFrequencyandGenomicCharacteristics,JClinOncol.2016Jan4.,CharacteristicsofLungCancerHarboringMETExon14Alterations,ASCO2015,Abstract11007WCLC2015,Oral03,大部分为腺癌年龄偏大吸烟史不定,Efficacyandsafetyofcrizotinibinpatients(pts)withadvancedMETexon14-alterednon-smallcelllungcancer(NSCLC).,克唑替尼在晚