表观遗传学基因组印记PPT专业课件.pptx

表观遗传学基因组印记,1,.,一直以来人们认为DNA的双螺旋结构决定着物种生命的表型。公驴和母马杂交会生下近似于马的马骡；而公马和母驴杂交，则会生下近似于驴的驴骡。同卵双生的双胞胎，在胚胎时期虽然其细胞核DNA序列完全一致，但是在生长发育过程中，却会培养出不同的性格，而且身体健康状况也不尽相同。,2,发展历史,1939年，生物学家WaddingtonCH首先在现代遗传学导论中提出了epigenetics这一术语。并于1942年定义表观遗传学为“生物学的分支，研究基因与决定表型的基因产物之间的因果关系”。,3,发展历史,1975年，Hollidy对表观遗传学进行了较为准确的描述。他认为表观遗传学不仅在发育过程，而且应在成体阶段研究可遗传的基因表达改变，这些信息能经过有丝分裂和减数分裂在细胞和个体世代间传递，而不借助于DNA序列的改变，也就是说表观遗传是非DNA序列差异的核遗传。,4,现代表观遗传是指在基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可以遗传的表型。,发展历史,5,表观遗传学的特点,可遗传，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传；可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变；没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去应用遗传信息,6,表观遗传学的研究内容：,基因转录后的调控基因组中非编码RNA微小RNA（miRNA）反义RNA内含子、核糖开关等,基因选择性转录表达的调控DNA甲基化基因组印记组蛋白共价修饰染色质重塑,7,基因组印记（Genomicimprinting）：又称遗传印记，是指基因的表达与否取决于它们是在父源染色体上还是在母源染色体上。有些印记基因只从母源染色体上表达，而有些则只从父源染色体上表达。,8,基因组印记可以是共价标记（DNA甲基化）上的，也可以是非共价标记（DNA-蛋白质和DNA-RNA互作，核基因组定位）。印记调控区(Imprintingcontrolregions,ICRs)是印记基因表达的关键调控序列，来源于双亲等位基因中的一个ICR会被DNA甲基化标记，这些区域的差异性甲基化(Differentiallymethylatedregions,DMRs)使双亲等位基因出现差异表达。,9,X染色体的失活,10,人和小鼠的印记基因相类似，到2010年4月为止，已被证实的人类印记基因有61个，小鼠印记基因和印记候选基因约有120多个(http:/www.otago.ac.nz/IGC)。,11,印记基因的特点,单等位表达，即性别特异性；很少单独存在，约有80以上是呈簇排列，印记区域联系紧密且相互依赖；含有一个或几个差异甲基化区(differentialmethylationdomainregion，DMDDMR)，又称印记调控区(imprintingcontrolregions，ICR)；在印记基因的ICR内富含胞嘧啶鸟嘌呤(cytidinephosphateguanosine，CpG)的CpG岛，容易被甲基化修饰；可逆转。,12,印记过程,在胚胎时期，原始生殖细胞(primordialgermcell，PGC）形成期间，细胞中的印记被擦除(去甲基化)；当原始生殖细胞发育至成熟的配子这一阶段，又重新建立起基因组印记(重新甲基化)；甲基化的重建决定了细胞分化的命运，形成的印记，在体细胞分裂中稳定遗传。,13,14,母源效应蛋白,在卵母细胞成熟过程中，母源基因组转录本会不断累积。大多会消失，但是仍然还有一些母源转录本在合子中起作用，为早期胚胎正常发育所必需。在胚胎基因激活前，植入前期的早期胚胎发育很大程度上依赖于母源转录因子、多能因子和染色质重塑因子等。,15,研究的比较清楚的母源效应蛋白是DPPA3、ZFP57、TRIM28和DNMT1，可以保护印记基因的甲基化位点，在保护胚胎的发育的过程中起着重要的作用。,16,ZFP57通过结合甲基化DNA的六聚核苷酸序列TGCCGC，抑制基因表达。TRIM28是一种转录中介因子，是许多基因转录调控复合体中的桥梁分子。DNMT1属于DNA甲基化转移酶家族，既能催化重头甲基化又能维持甲基化DNA。,17,胰岛素样生长因子2(IGF2)存在基因组印记的现象，IGF2能促进细胞的增殖、分化以及个体的生长发育并抑制细胞凋亡。IGF2基因组印记与多种肿瘤的发生、发展相关。来源于父方的基因Igf2对胚胎的贡献是促进胎儿生长，加速其发育，促进胎盘发育为胎儿提供更多营养。父系表达基因tgf2的缺失导致胎儿在宫内生长迟缓。,18,印记的基因只占人类基因组中的少数，但在胎儿的生长和行为发育中起着至关重要的作用。印记的异常表达，通常带来伴有复杂突变和表型缺陷的疾病主要表现为过度生长、生长迟缓、智力障碍、行为异常。目前在肿瘤的研究中认为印记缺失是引起肿瘤最常见的遗传学因素之一。,19,包括巨舌、脐凸出或其他脐异常、躯体巨大、肝大、一过性低血糖、上颌发育不良等,BWS综合征,20,智力低下，过度肥胖，身材矮小，小手小足,Prader-Willi综合征,21,快