（应用化学专业论文）新型手性物质5十一烯酰胺基苊的制备.pdf

摘要 新型手性物质5 一十烯酰胺基苊的制备 应用化学专业 研究生郑文丽指导教师付超 光学异构体在生物活性、毒性及代谢机理上都不相同，因此外消旋体的 拆分极为重要。手性固定相( c s p ) 高效液相色谱( h p l c ) 法是达到这一目的有 效手段。 本文主要对高效液相色谱中的p i r k l e 型手性固定相进行研究。根据 p i r k l e 型手性固定相的化学结构特点和手性拆分机理设计了一种新型苊衍 生的酰胺型手性物质5 一十一烯酰胺基苊，该物质的合成以苊为原料，经苊 环碳原子的酰化反应、酮的还原胺化、氮原子上的酰化反应制得。合成中考 察各步反应的反应条件，优化条件以得到较高产率。 目前国内外的文献中，还没有关于用高效液相色谱分离5 一十一烯酰胺基 苊的报道。本实验用d n b - - l e u c i n ec s p 的h p l c 直接拆分5 十一烯酰胺基苊， 考察了流动相的组成、流速、柱温对溶质在色谱柱中的保留时间和溶质问分 离度的影响。得到了拆分因子为1 0 9 的色谱条件，用于制备拆分时可以得到 光学纯度很高的5 一十一烯酰胺基苊，但是溶剂耗费量很大。我们发现拆分试 剂r ( 一) 四氢噻唑一2 一硫酮一4 一羧酸( 简称r ( 一) t t c a ) 对5 一乙胺基苊有 拆分能力，得到的单一对映体进行酰化反应有可能得到光学纯的5 一十一烯酰 胺基苊。 通过实验确定了各步反应的最佳实验条件，得到了两个未见文献报道的 新物质5 一乙胺基苊和5 一十一烯酰胺基苊。实验结果表明，拆分试剂 r ( 一) t t c a 对5 一乙胺基苊具有很好的手性识别能力，经拆分得到s ( 一) 一5 一十一烯酰胺基苊，产率7 2 ， q = 4 1 0 ；r ( 一) - - 5 - - 十一烯酰胺基苊， 产率8 0 ， n = 一2 4 2 。用拆分了的5 一乙胺基苊与i 0 - - 十一碳烯基酰氯 反应得到r ( 一) - - 5 - - 十一烯酰胺基苊的比旋光度为 a d 2 0 = 一2 3 1 ，得到 摘要 s ( + ) 一5 一十一烯酰胺基苊的比旋光度为 n d 2 0 = + 2 7 6 。因此我们可以先 用r ( 一) t t c a 拆分得到具有一定光学纯度的5 一十一烯酰胺基苊，再用制备 色谱拆分部分旋光的5 一十一烯酰胺基苊，这样即可以得到高光学纯度的产品 又可以降低成本。 关键词苊手性拆分 刷型手性固定相 一些坚! t h e s y n t h e s i sa n ds e p a r a t i o no f 5 - ( 1o u n d e c e n e t h y l a m i d o ) - a c e n a p h t h e n e m a j o ra p p l i e dc h e m i s t r y s t u d e n t z h e n g w e n l i s u p e r v i s o r p r o f f uc h a o t h ee n a n t i o m e r so fa l lc h i f a lm o l e c u l e sh a v et ob ei s o l a t e da n dt ob et e s t e d f o ri t sd i f f e r e n c ei nb i o a c t i v i t y , t o x i c i t ya n dt h em e c h a n i s mo ft f i c t a b o l i z a b i l i t y t h es e p a r a t i o no fe n a n t i o m e r sb yc h r o m a t o g r a p h yo nc h i r a ls t a t i o n a r yp h a s e s ( c s p s ) h a sb e e nr e c o g n i z e d a s b e i n g a p o w e r f u l a l t e r n a t i v et ot h em o r e c o n v e n t i o n a la p p r o a c h e ss u c ha se n a n t i o s e l e e t i v es y n t h e s i sa n de n z y m a t i c a l l y c a t a l y z e d t r a n s f o r m a t i o n s i nt h i s p a p e r p i r l d e sc l i i 糟l s t a t i o n a r yp h a s e s i s c h i e f l yi n v e s t i g a t e d a c c o r d i n g t oc h e m s t r u c t u r e sa n dc h i r a lr e s o l u t i o nm e c h a n i s mo f p i r k l e sc s p , a n o v e lc h i r a ls u b s t a n c e 5 - 0 0 u n d e c e n e t h y l a m i d o ) - a c e n a p h t h e n e d e r i v e df r o m a e e n a p h t h e n eh a sb e e np r e p a r e d t h es y n t h e t i ca p p r o a c ht o t h e5 - 0 0 - u n d e e e n e t h y l a r n i d o ) a e e n a p h t h e n ei sv i aa c e t y l a f i o nr e a c t i o nt ot h ea c e n a p h t h y lr i n g ，d e o x i a m i n er e a c t i o nt ot h ek e t o n e ，a c e t y l a t i o nr e a c t i o nt o t h e a m i d o c y a n o g e n a l l r e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r es m d i e x la n d t h eb e s to n ea r ec h o s e n t h e r ei s ，t od a t e ，n op a p e ro nh p l cr e s o l u t i o no f5 ( 1 0 - t m d e c e n e t h y l a m i d o ) a c e n a p h t h e n ei no r d e rt og e tt h es i n g l ee m m t i o m e r so f5 - ( 1 0 - u n d e c e n e t h y l a m i d o ) a c e n a p h t h e n e ，t h ee n a n t i o m e r s a r ed i r e c t l ys e p a r a t e db yc h r o m a t o g r a p h yo ne h i r a l s t a t i o n a r yp h a s e s c h i r a l r e s o l u t i o nc o e f f i c i e n t s a r e i n v e s t i g a t e d i nd i f f e r e n t m o b i l ep h 嬲e s ，f l o wr a t ea n dt e m p e r a t u r ea n d w e g o tt h eh p l c c o n d i t i o n so f o ：1 0 9 w h i c hu a u a l l yf u r n i s h e sb o t he n a n t i o m e r si nh i 【g ho p t i c a lp u r i t y ，b u t n e e d m u c hs o l v e n t s ow ef o u n dan o v e lr e s o l u t i o nr e a g e n t r - t h i a z o l i d i n e 2 - t i l i o n e - 4 。 i i l a b s t r a c t c a r b o x y l i ca c i dt os e p a r a t e5 - e t h y l a m i n o a c e n a p h t h e n e ，w h i c h c o u l d p r o v i d eb e t t e r r e s u l t s i n e x p e r i m e n t st h e s c h e m eo fp r e p a r a t i o na n dr e s o l u t i o n5 - ( t 0 。u r t d e c e n e t h y l a m i d o ) a c e n a p h t h e n ei se n s u r e d e x p e r i m e n t a l o b s e r v m i o n si n d i c a t e dt h a tt h e r e s o l v i n ga g e n tr ( 一) 一t t c ap r o v i d e se x c e l l e n tc h i r a lr e c o g n i t i o n t o5 - e t h y l a m i n o a c e n a p h t h e n e w eg o ts ( 一) - - 5 - - e t h y l a m i n o a c e n a p h t h e n e ，y i e l d7 2 ， d = 4 1 0 。：r ( 一) - - 5 - - e t h y l a m i n o a c e n a p h t h e n e ，y i e l d 8 0 ， q _ 一2 4 2 。： r ( 一) 一5 一( t o - u n d e c e n e t h y l a m i d o ) 一a e e n a p h t h e n e ， q d 2 0 = 一2 3 1 。，s ( + ) 一5 一( t o u n d e c e n e t h yl a m i d o ) a c e n a p h t h e n e q d 2 0 2 + 2 7 6 6a s ow e s v n t h e s i z e d a n d s e p a r a t e d 5 - e t h y l a m i n o a c e n a p h t h e n e w i t hr - t t c a ，t h e n d r o d u c e do p t i c a lp u r e5 - ( 1 0 - u n d e e e n e t h y l a m i d o ) - a e e n a p h t h e n e , w h i c h r e d u c e dt h e c o s to f r e s o l u t i o ni nh p l c k e yw o r d s ：a c e n a p h t h e n e ，c h i r a l r e s o l u t i o n , b r u s h - t y p ec h i r a ls t a t i o n a r yp h a s e 洲川人学坝i 。学位论文 第一章前言 1 1手性化合物的研究进展 自然界中许多化合物都是对映性的，它们互为镜像而又不能重合，就好 像人的左右手样，这被称作手性( c h i r a l i t y ) 。手性的概念与不对称密切相 关，从原子到人都是不对称的，海螺的螺纹和藤科植物的缠绕方向都是右旋 的；d n a 和r n a 的核糖和脱氧核糖部是d 型的；构成蛋白质的2 0 种天然氨基 酸( 除甘氨酸) 都是l 型的。因此我们的世界是不对称的，即手性是自然界 普遍存在的一种特征。如果一个原子连接着四个不同的基团，那么该原子即 称为不对称( 或手性) 原子。不对称原子可以有两种立体结构，彼此j 1 l j 互为 镜象关系并分别用r 和s 表征。同样地存在着不对称分子，而一对互为镜象 关系的分子则称为对映体( e n a n t i o m e r ) 。不对称分子有一些独特的性质，在 光学上，不对称分子能使平面偏振光产生偏转，这种光学行为称作旋光性， 它是测量手性化合物纯度的一种方法。但把两种互为对映关系的手性化合物 等量混合在一起时，对偏振光的作用便消失了。因此，在化学上把这种混合 物称为消旋混合物( r a c e m a t e ) l l j 。 在手性环境中，在手性化合物相互作用时，不同的对映体( e n a n t i o m e r ) 往往表现出不同的性质，甚至有截然不同的作用性质，特别是医药、农药针 对蛋白质、糖、核酸等手性生物大分子的生化作用。过去手性药物往往以消 旋体( r a c e m a t e ) 形式( 含有两个等量对映体的混合物) 出售。1 9 6 1 年出现 了外消旋的镇静剂反应停( t h a i i d o m i d e ) 被孕妇服用后产生畸胎事件，直到 1 9 6 5 年人们才发现反应停的s 一对映体为镇静剂，而另一种r 一对映体非但没有 镇静作用，而且有致畸作用。以后的研究表明，这不是个别现象，很多手性 药物都有类似情况。表1 1 拧3 ，4 ) 的例子说明，应对每一个含手性因素的药物进 行对映体的药理研究，不是药物和毒物的差别仅为两个不同立体构型的对映 体。此外，手性的重要性不仅表现在与药物相关的领域，由于旋光纯化合物 所具有的特殊性质和潜力功能，在功能材料领域、分子电子学、分子光学、 特殊材料等方面得到愈益广泛的关注，如液晶、非线性光学材料等方面丌始 显示出诱人的前景【5 1 。因此，作为生产旋光性物质的手性工业在现代科学技 坚坐奎兰堡主兰垡堡苎 表1 1 手性药物两种不同对映体的不同药理作用举例 药物名称 药物的治疗有效对映体的构型与作用 另一对映体的构型与 作用 作用 反应停镇静s 构型r 构型 镇静剂无镇静作用，致畸 乙胺丁醇抗结核s s 构型r r 构型 抗结核菌，活性2 0 0 r r导致失明 普萘洛尔心脏病s 构型r 构型 ( 心得安)b 一受体阻断荆，活性1 0 0 r影响或抑制性欲作用 氯霉素抗菌r r 构型s s 构型 抗蔼活性一l o o s s抗菌活性低 萘必洛尔治疗高血压 ( + )( 一) n e b i v o l o lb 一受体阻断剂血管舒张 酮基布洛芬抗炎s 构型 r 构型 k e t o p r o f e n 抗炎防治矛周病 幸r 型或s 型表示单一对政体分子中所舍手性因素的立体结构的本质；( + ) 或( 一) 表 示单一对映体整个分子的旋光袭征。 术中占有突出的地位。随着人们对手性作用认识的不断深入，对具有光学活性 手性物质的需求越来越大，对其纯度的要求也越来越高。广阔的应用前景和巨 大的市场讴要推动了探索新的更有效的获得手性物质方法的研究1 6 ” 手性化合物的制备是化学与生物学研究的重要领域，由此产生了手性技术。 根据社会的需要并在市场推动下，本世纪将成为手性技术大发展的世纪。手性 技术包括手性合成与手性拆分两个方面。表1 2 概括了手性技术的研究领域删 一手性合成 ( 1 ) 化学合成 注手性化学合成( 或称不对称合成) 方面，2 0 世纪后半叶不对称合成方 p q 川1 人学顺i ：学位论文 法有了快速发展，它经历了四个阶段( 即四种方法) 的进展。 表12 手性技术的研究领域 手性源诱导合成：手性源 化学合成 不对称合成化学计量型：手性助剂，手性试剂 催化计龄犁 手性 天然物提取 合成 发酵j 稗悬浮生长细胞 生物合成酶催化 i 甫j 定化细胞 酶i ：程悬浮酶 l 古i 定化酶 结晶法拆分优化结晶法 分步结品法 手性 动力学拆分 拆分 包结拆分 酶拆分 色谱分离模拟移动床色谱 1 ) 手性源方法( c h i r a lp 0 0 1 ) 原料为手性化合物a 术，经不对称反应，得 到另一手性化合物胁，即手性原料转化成反应产物。 a 4 b 4 2 ) 手性助剂方法( c h i r a la u x i l i a r y ) 利用手性助剂r 卓于原料a 结合成 a r * 进行不对称诱导反应，产生b 十r ，收回r 宰，则可得到新的手性化合物脚。 a 旦a r 8 一b 4 r 8 b 1。一 3 ) 手性试剂方法( c h i r a lr e a g e n t ) 利用手性试剂，直接参与不对称诱 导反应，而产生新的手性化合物黔。 a 三舻 ! ! ! ! 尘兰堡! ! 兰竺堡兰 4 ) 不对称催化方法( a s y m m e t r i cc a t a l y s is ) 用手性催化剂参与不对 称催化反应，得到新的手性化合物。 c 卓 a _ b 4 ( 2 )生物合成 生物催化的手性合成是指利用纯酶或有机体催化无手性或潜手性反应物 转变为手性产物的过程瞎3 。 1 ) 发酵法( 悬浮生长细胞和固定化细胞) ，利用细胞发酵合成手性化合 物。 2 ) 酶法，可将有潜手性的化合物和前体通过酶促反应转化为单一对映体。 虽然，手性合成可以直接得到纯度较高的光学纯物质，但其产率普遍较 低。相反，若采用恰当的手性拆分技术，就可以得到较高产量的对映异构体。 二 手性拆分 对映体的存在是自然界的一种普遍现象，在有机化学、生物化学及药物 化学领域尤为常见。然而这些对映体大多以外消旋体的形式存在。外消旋体 是由相等数目的对映分子组成的。在气态、液态，以及在溶液中，外消旋体 通常是理想的或近理想的混合物。因此，在这些状态下，除了对偏振光所呈 现的性质不同之外，外消旋体和纯对映体应当具有相同的性质。例如，它们 具有相同的沸点、折射率、液态密度和红外吸收光谱。然而，在晶态的情况 下，对映体分子之间的晶问力的相互作用是有明显差别的。一个( + ) 一分子 对另一个( + ) 一分子的关系，虽然相同于一个( 一) 一分子对另一个( 一) 一 分子的关系，但是( 一) 一分子和( + ) 一分子之问的关系却不相同。为了获 得单一光学活性手性化合物就需要对外消旋体进行拆分 9 1 。 外消旋体拆分是指将一个外消旋体的两个对映体分开，使之成为单一旋 光体。外消旋体的拆分主要分为矗类，包括直接结晶拆分法、化学拆分法、 微生物或酶作用下的拆分、色谱拆分法和手性膜拆分法“j 。 ( 1 ) 结晶法拆分：若外消旋体所形成的晶体是外消旋混合物，则可直 接在其过饱和溶液中加入单对映体晶种进行诱晶得到该对映体。依加入 晶种方式的不同，可分为同时结晶和有择结晶两类。同时结晶是在过饱和 溶液两个区域分别加入相反手性的品种，同时得到两种对映体结晶。有择 f q 川人学坝i 。学位论文 结晶是轮流加入两对映体品种以更迭诱导其结晶。 ( 2 ) 化学拆分法：与纯手性试剂形成非对映体盐或共价衍生物，然后利 用非对映体的性质差异进行分离( 如分级结晶) ，再将衍生物还原为纯对映 体。虽然这种古老的方法现在仍在广泛应用，但费时，消耗大，适用的化合 物种类也多限于酸、碱物质。 ( 3 ) 微生物或酶作用下的拆分：利用酶或微生物对手性对映体具有专一 识别的特性，消耗掉一种对映体而得到另一种对映体。实际上，生物化学的 这种不对称分解作用，并不一定要求有生物或活细胞的参与，但需要有生物 体或活细胞所含有的具有活性的酶的存在。酶可以被认为是生物化学反应的 具有专一性的非对称催化剂，一般存在于生物体内，但这些酶既可以在生物 体内，也可以在生物体外起作用，因此微生物的作用，也就是酶促的作用。 ( 4 ) 色谱拆分法：可分为气相色谱法和液相色谱法，气相色谱法仅适用 于分子量低且对热稳定性好的化合物的分析；液相色谱法的适用范围大，且 可用于制备分离。在液相色谱法【l2 】中，手性衍生化( c d r ) 法是外消旋体与手 性衍生化试剂先反应后再用常规色谱法分离；手性流动相( c m p ) 法是将手性 试剂加入流动相中用常规色谱柱分离；手性固定相( c h i r a ls t a t i o n a r y p h a s e s ，简称c s p ) 法是利用手性固定相直接拆分对映体，这种方法在液相色 谱中更具优势。因为前两种方法分离后均需将手性试剂除去，才能得到单一 的对映体。手性固定相色谱的优势在于：1 ) 可用于多种外消旋体的拆分；2 ) 可以同时高收率地得到两种高旋光纯度的对映体：3 ) 可以拆分一些特殊的外 消旋体( 如不能衍生化或易消旋的化合物，具有特殊手性结构如螺旋或螺旋桨 构象的化合物) ：4 ) 可实现大量制备。 ( 5 ) 膜拆分法：又可分为液体膜拆分法和手性固体膜拆分法。前者基于 选择性萃取，后者基于对映体问亲和性的差异。从大量制备的角度看，膜法 具有优势，但目前选择性和效率还比较差。 上述外消旋体拆分方法各有其特点和适用对象。结晶法利用两种对映体 的结晶形态不同，直接进行结晶机械分离，此法生产效率低，只适用于极少 数产品；化学拆分利用手性试剂与两种对映体形成复合物的热力学和动力学、 反应能力、反应速度、物理性质不同进行合成或拆分，需要手性试剂，工艺 复杂，成本高，环境污染严重但已有工业应用，在合成中，由于有的手性催化 ! ! 型查堂塑! ：兰竺堡苎 剂含有重会属，在医药上应用受一定限制；微生物或酶作用下的拆分的反应 参数必须精确控制，如温度、p h 值、离子强度等，这些参数的变化范围较小， 一旦变化幅度超过它们的允许值，将会引起酶或微生物的活性丧失；色谱拆 分法拆分快速，产物纯度高，简便，但需要手性分离介质，处理量小，成本 高：膜拆分法具有低能耗、连续生产的特点，有良好的应用前景，但是该技 术的研究才刚起步。本文找到了一种价廉易得的拆分试剂r ( 一) 四氢噻哗一2 一硫酮4 一羧酸，用化学方法拆分了新物质5 一乙胺基苊，由于拆分工艺简 单，价格便宜，在后面的章节中会详细叙述拆分情况。色谱拆分法由于能提 供高效的分离、灵敏的检测、快速的分析，而且操作简便，即能用于微量组 分的分析测定，又能用于大量的制备分离，灵活多样，其应用范围已超过其 它各种分离方法，尤其在生化医药样品的分析分离方面更能充分发挥它的特 长，因此下面主要讨论近年来对映体分离中发展较快的手性固定相色谱拆分 法。 1 2 手性固定相色谱拆分法 手性固定相法之所以能拆分对映体，是因为在手性固定相与外消旋体相 互作用时，其中一个对映体与固定相生成不稳定的短暂的对映体复合物，造 成在柱淋洗时保留时间不同，从而达到拆分的目的。 手性固定相主要分成以下几类 1 3 , 1 4 , 1 5 , 1 6 1 ( 1 ) p i r k l e 型手性固定相 该固定相通过食未端羧基或异氰酸酯基手性前体与氨基键合硅胶进行缩 合反应，分别形成含酰胺或脲型结构c s p 。第一代p i r k l e 型c s p 是将2 ，2 ， 2 一三氟( i - - 9 - - 葸) 乙醇( t f a e ) 键合到硅胶上形成的固定相；其后p i r k l e 又 制备了系列3 ，5 - - 二硝基苯甲酰( d n b ) 氨基酸、醇、胺衍生物c s p ，构成第 二代p i r k l e 型c s p ；第三代p i r k l e 型c s p 有富电子的萘基和较长的键合烷基 链提高了立体识别能力和通用范围。此后，又合成了既含丌一酸( d n b ) ，又 含兀一碱( 萘基) ，含有碳、磷、联萘等不对称中心的c s p 。近年又相继合成了 氨基磷酸酯及一系列含萘、杂环的氨基酸衍生物、二氨和由联萘、羧酸衍生 !型!叁兰坐!：堂竺堡兰 物的多种c s p ，已广泛用于氨基酸、乙内酰脲、内酰脲、胺类、醇类及硫醇类 药物对映体拆分。p i r k l e 柱大多使用正相分离系统，流动相常用己烷加少量 醇类改性剂。最近r u s t u m 发现也可以用反相分离系统，从而扩展了其应用范 围。 ( 2 ) 蛋白质手性固定相 蛋白质是一类由手性亚基团( l 一氨基酸) 组成的高分子聚合物，可识别药 物对映体在蛋白质的结合位点而达到手性分离。商品化的手性蛋白质键合相 有两种：一是将牛血清白蛋白( b s a ) 共价键合到硅胶上，用于氨基酸及其衍生 物对映体的分离；二是通过离子键( 或共价键) 以及蛋白交联作用将a 一酸性 蛋白质固定于硅肢上，该类柱稳定性好，柱效高。对许多药物对映体有良好 的立体选择性，可直接分离许多药物。如硫喷妥因、心得怡及b 阻滞剂等。 第三代酸性蛋白手性柱o v m u c o i d ，是将鸡蛋中分离出来的卵粘蛋白键合在硅 胶上，该类型c s p 在很宽的p h 范围内有相当的稳定性，能分离许多胺类和羧 酸类手性药物，如氯酚宁胺、苯异丙酸类等。使用蛋白质手性固定相时，一 般用磷酸或硼酸缓冲液加o 一5 的乙脂、乙醇、丙酮或醚类有机溶剂作流 动相。 ( 3 ) 环糊精( c d ) 手性固定相 环糊精的手性识别主要来自环内腔对芳烃或脂肪烃类侧链的包容作用， 以及环外壳上的羟基与药物对映体分子发生氢键作用。b 一环糊精手性键合 固定相对形成包合物有最佳大小的内腔，适用于大多数药物对映体的位阻和 电子特征，因此，广为使用；n 一环糊精键合固定相适合于分子量小于2 0 0 的药物对映体的分析，而y 一环糊精键合固定相适用于较大分予量药物对映 体的分析。9 0 年代以来，又制备出一系列衍生化环糊精键合固定相，如乙酰 化a ，b ，y - - c d 、对甲苯酯s - - c d 、氨基甲酸酯一b - - c d 等。c d 衍生化提 高了手性识别能力。一船用含甲醇、乙醇、乙腈作为有机改性剂的缓冲溶液 作流动相。最近c h a n g 等提出了一种新型流动相( m e c n 、m e o h 、h o a c 、t e a ) ， 突破了传统的正相或反相模式，使2 0 多种过去难以分离的手性药物对映体达 到基线分离。 ( 4 ) 纤维素和多糖衍生物手性固定相 纤维索三酯衍生物，如三苯基氨基酯涂敷在大孑l 硅胶上用作手性固定相， u q 川人学坝i - 学位论j ! = 能直接分离许多对映体陔类固定相的手性识别主要来自氨基甲酸酯或酯的 部位与被拆分物之间形成氢键或偶极一偶极作用，或通过被拆分物分子进入 纤维索网状腔，导致腔内立体环境的改变而实现。纤维素衍生物作c s p 常用 的流动相为甲酵一水、乙醇、乙醇一水、正己烷一异丙醇。 ( 5 合成手性聚合物固定相 该固定相使用最多的有两种：一是在手性条件下不对称聚合，如用手性 催化剂；二是用手性单体。用这两种技术，可制备有手性识别的聚合物，如 聚甲基丙烯的三苯甲酯、聚酰胺等。这类手性聚合物可涂渍或键合到硅胶上 作c s p 。光学活性聚氨酯类主要用于分离含有芳香基团的外消旋体；有螺旋链 的聚甲基丙烯酸三苯甲酯涂敷在烷基化硅胶表面，在较广泛的范围内可对消 旋体进行分离。这类聚合物c s p 拄容量和柱效都较赢。但要求被分离药物须 有严格的立体构型。 ( 6 ) 冠醚类键合固定相 冠醚源化合物有亲水性内腔和亲脂性外壳，可键合在硅胶或聚苯乙烯基 质上制成手性固定相，根据主客化学原理，用于含有能够质子化的伯胺功 能团的药物对映体的分离，尤其是氨基酸及其衍生物的分离。流动相多采用 过氯酸水溶液中加入一定比例( 1 7 5 ) ”。 p i r k l e l 2 2 】提出了一个在以后的”刷型”手性固定相设计中有重要指导意 义的原则互为相反作用原则( t h ep r i n c i p l eo fr e c i p r o c i t y ) ，b 口如果 9 洲j 1 1 人学脚5i + 学位论史 一个固定的化合物a 的对映体之一能在另一个化合物b 的对映体之阳j 进行手 性拆分的话，那么反之亦然。基于此，p i r k l e 合成了n 一酸型的n 一( 3 ，5 一 d n b ) 甘氨酸衍生物c s p 3 ( 见图1 1 c ) 和亮氨酸衍生物c s p 4 ( 见图1 1 d ) 2 3 2 4 3 ： 它们能拆分很多带有烷基、醚基或氨基取代的给电子芳香环的对陕体【2 5 2 6 2 7 2 8 2 9 + 3 0 3 1 1 。 因为芳基乙内酰脲在上述c s p 上能被很好地拆分，p i r k l e 等合成了乙内 酰脲类兀一碱型c s p l 3 ”。对这类c s p 的手性拆分研究发现，萘环上甲基推电 子取代基可增强手性识别过程中n n 相互作用。酰氨基上的氢通过氢键相 互作用而参与手性识别。如果增加手性中心附近烷基的体积，则可以改进手 性识别的立体效应，增加手性识别能力【3 ”。 p i r k l e 等发现，连接手性选择剂到硅胶载体上的闯隔臂的长度和形状对 含有长烷基链的一些手性化合物的拆分有很大的影响。通过用不同阳j 隔臂的 c s p 对带长链烷基的手性化合物拆分机理的研究，p i r k l e 提出了一个插入 ( i n t e r c a l a t i v e ) 和非插入( n o n i n t e r c a l a t i v e ) 过程去解释这类c s p 对对映体 o e t 0 。 三拶i f 淞n h ( a ) o h 蹦如 o n 0 2 n d 2 u 0 o 0卜 p uj 1 1 人学 i ! j ! i 学位论史 n ：。i n 魉 扣o 二：s i 扣o ( c ) ( d ) h i n o o n 0 2 n 0 2 # ：s i ；_ o o ( f ) o | l c c h 3 p uj 1 1 人学坝l + 学位论立 h 3 c o h 3 t u n f n 黔s 皋n 8 u 慨 ( g ) _ 。一1 岭 _ 旷h 猡 嚣。i w h 图1 1几种“刷型”手性固定相的结构 f i g 1 1 t h es t r u c t u r e so fs e v e r a ib r u s ht y p ec s p s a o s p l b o s p 2 c c s p 3 dc s p 4 e c s p 5 f c s p 6 g g s p 7 h c s p 8 i c s p 9 的立体选择性【3 4 3 5 。所谓插入是指溶质分子可进入到键合分子层的刷毛之间 和手性选择剂发生分子问相互作用而进行手性识别，而非插入过程则不能以 这种方式进行。c a u d e 等【3 6 】也由( s ) 苯丙氨酸和( r ) 一苯基甘氨酸衍生制备 的c s p 研究了间隔臂长度和手性中心附近立体阻碍作用对手性拆分的影响， 并通过比较找到优化的c s p ，同时拆分了一系列b 一阻滞剂药物。若用含d n b p uj 1 1 人学坝i 学位论史 的基团进行酰化则可得到混合型c s p 5 ( 见图1 e ) ，它既可拆分n 一酸型也可 拆分n 一碱型的化合物【3 7 l 。 在“刷型”c s p 的研究过程中，p i r k l e 还提出了“直接目标设计( d i r e c t d e s i g n ) ”的思想，即根据“刷型”c s p 的拆分机理针对欲拆分的某一类( 个) 外消旋体的结构特征，设计合成对该类化合物可能最有效拆分的c s p 。如对口 一受体阻滞剂类药物心得安( p r o p r a n o l 0 1 ) ，可在3 ，5 一d n b 一苯基甘氨酸衍 生的c s p 3 上以n 一乙酰化的形式被拆分。他们认为，若使c s p 3 中的羧基以自 由的或离子化的形式存在，则会提供溶质与c s p 之间除兀一兀和氢键相互作 用外的静电相互作用而拆分不经衍生化的心得安类药。为此他们合成的如 c s p 5 ( 见图1 i f ) 类的手性固定相果然拆分了心得安及其它的一些s 一受体阻 滞剂，但由于静电相互作用太强而导致了保留时阳j 过长和色谱峰形不好。若 以磷酸基代替羧基将减弱这种静电相互作用，结果确实改进了心得安对映体 的拆分效果【3 8 l 。而以氨基磷酸酯代之，则色谱保留时间大大缩短，进而以纯 粹起立体排斥作用的基团代替链中的芳香基，则最终得到了对心得安及相关 的b 一受体阻滞剂拆分效果较佳的c s p 6 ( 见图1 1 9 ) d o , 4 0 o 运用互为相反作用原则p i r k l e 等还将光学纯的萘普生键合到硅胶上制 得c s p ，并用它来寻找对萘普生可达到最佳拆分效果的手性试剂，结果经筛选 合成的c s p 对蔡普尘( d - - - - 2 2 5 ) 及布洛芬、优洛芬拆分的对映体选择性较 好【4 1 _ 2 1 。 刷型c s p 的手性识别模式是基于d a l g l i e s h 4 3 1 在1 9 5 2 年提出的“三点相 互作用( t h r e e - - p o i n ti n t e r a c t i o n ) ”理沦。根据这一理论，在手性选择剂 和一对对映体之问，为了形成稳定的非对映的分子间络合物，需要三个同时发 生作用的分子间作用力以保持络合分子的空间取向，而且其中一个必须是立 体化学相互作用( 排斥或吸引) ，p i r k l e 首先用这种模型解释了n 一萘基氨基 酸酯c s p 的手性识别机理1 4 4 1 ，此后，有人系统地研究了“刷型c s p 在结构 上的细微变化对手性识别的影响，如设计一系列不同长度间隔臂的c s p 以研 究其对手性选择性的影响1 4 s 1 ；设计一系列在c s p 手性中心附近有不同大小取 代基的c s p 以研究空间效应对手性选择性的影响 4 6 1 ：把手性选择剂键合到硅 胶载体上的方式、取向等对c s p 的拆分能力产生很大的影响【4 7 1 。p i r k l e 还指 出消除侧链上多余的极性取代基可提高c s p 的拆分能力f 4 引。在系统的研究中， p u 川人学顾1 ：学位论义 p i r k l e 等”1 发现，除了以面对面( f a c et of a c e ) 方式发生n 一兀电荷转移相 互作用外，以面对边( f a c et o e d g e ) 的方式也可发生这种作用。他们还在一系 列兀一酸型c s p 上研究基本骨架相同的外消旋化合物的拆分及其绝对构型的 洗脱顺序等以解释手性识别作用机理，并认为c s p 上微小的结构变化对同系 列溶质的拆分和沈脱顺序也会产生很大影响【5 0 j e 述研究结果对“刷型”c s p 的应用、实验结果的阐述以及新的c s p 合成具有重要的意义。 1 3 3 本文主要工作 从上述观点出发。根据“刷型”c s p 的化学结构特点：手性中心附近带有 n 一酸性( 带吸电子取代基) 或n 一碱性( 带推电子取代基) 的芳香基团，在手 性识别过程中能发生n n 电荷转移相互作用；能形成氢键的原子或基团； 能发生偶极一偶极叠合相互作用的极性键或基团；能提供立体排斥、范德华 相互作用和( 或) 构型控制的较大的非极性基团，设计合成一种新的手性物质5 一十一烯酰胺基苊( 图1 1 h 虚线内为设计部分) ，经拆分键合到氨丙基硅烷 化硅胶上就可制得一种新型的“刷型”c s p 8 ( 见图1 1 h ) 。在5 一十一烯酰胺 基苊分子中，萘环上的亚甲基推电子取代基可以增强手性识别过程中的n n 相互作用，酰氨基上的氢通过氢键相互作用可以参与手性识别作用，手性 中心上的甲基可增强手性识别的立体效应，增加手性识别能力，手性中心到 硅胶载体上的间隔臂可能对含有长烷基链的一些手性化合物的拆分有很大的 影响。 5 一十一烯酰胺基苊的合成拆分路线如图1 2 所示。以苊为原料，经苊环 碳原子上的酰化反应，酮的还原胺化，氮原子上的酰化反应制得5 一十一烯酰 胺基苊。实验中改变反应条件，寻求最佳合成路线。拆分中直接用手性制备 柱对5 一十一烯酰胺基苊进行h p l c 拆分，可以得到光学纯度很高的5 一十一 烯酰胺基苊，但是溶剂耗费量很大，价格昂贵。为了解决这个问题我们找到 一种拆分试剂r ( - - ) 四氢噻哗一2 一硫酮一4 一羧酸，对5 一乙胺基苊进行化学 拆分再合成5 十一烯酰胺基苊，这样可以得到有部分旋光的5 一十一烯酰胺 基苊。再用h p l c 拆分可以降低成本。 4 丛坐查堂塑! ：兰垡堡苎 h c l n i 一 0 1 3 h c l 1 0 1 3 + c h ；彩。坐b c lc h 2 g 2 f m c = n ( b ) ( c h 3 ) 2 s i h c l 80 i “c h l o r o p l a t i n i c a c i d 8 一( c h 2 ) 脚h 2 一s i i - - o e 。i 竺! ：竺 ie t o f l e t3 n e t2 0 ( 5 1 l s i t 。c “3 o翻j n h 一8 一( c ) 翩f 也一；。一( ， s ，1 ，。a 巾， ( f ) b h i c n + m c 一 2 - p i o p a n o l c i j c 卜吼! ( c ) c 一c h ( c l t 2 ) 8 c 彀 e t 、n t h f 0 兀c a h - c l - - n h - - c - - ( c h 2 ) b c 哪 l m ( d ) pr e pr ea 0 1 t t li o n 1nd n b l e u c in e h - - c 4 n h c 一( c h 2 ) 再h - - c d 2 m ( d - ) 圈1 25 一十一烯酰胺基苊的台成拆分 f i g 1 2 t h es y n t h e t i ca n dr e s o i u t i o nr o u t e f o r 5 - ( 1 0 - u n d e c e n e t h y l a m i d o ) 一a c e n a p h t h e n e 5 c h 一c 。一x ( c ) “ ，o q e i j n 僻 型生查兰竺! 堂竺堡兰 鸵1 合成原理 第二章5 一乙酰基苊的合成 在催化剂存在下往芳环上引入酰基是制备芳酮的重要方法1 5 ”。酰化剂有 酰氯、酸酐、酸、酯等羧酸衍生物，最常用的是酰氯和酸酐。最常用的催化 剂是三氯化铝，其它路易斯酸和质子酸如f e c l 3 、z n c l 2 、s n c l 4 等也有催化能 力。本实验用乙酰氯做酰化剂，三氯化铝做催化剂。苊在无水三氯化铝的催 化下与乙酰氯作用，环上的氢原子可以被酰基取代，生成乙酰基苊。反应式 为： 一一两+ 毋， 该酰基化反应是芳环上的亲电取代反应。进攻的亲电试剂可能是酰基化 试剂与催化剂作用生成的酰基正离子： c h 3 c d c l + a 1 c 1 3 c h a c o 。a i c i i 或者是酰基化试剂与催化剂所形成的络合物 下a 嘶一鼬r o ：6 - - a 1 c 1 1 反应历程如下( 以5 位产物为例) 6 ! ! 型叁堂些! ：堂竺堡苎 +h c i 因为催化剂三氯化铝要和原料乙酰氯及产物乙酰基二氢基苊中的氧络 合，加入三氯化铝的量中至少有一摩尔是不能起催化作用的，所以酰基化反 应所用的催化剂三氯化铝的量必须过量。反应后生成的酮是与三氯化铝相络 合的，需再加稀酸处理。而且酰化剂与催化剂形成的活化络合物体积较大造 成3 位产品的位阻较大，所以主要产物为5 位酮。 2 2实验部分 2 2 1仪器和试剂 苊( a c e n a p h t h e n e ) ：9 8 ，s i g m a 公司：乙酰氯：分析纯，成都化学试 剂厂，使用前重新蒸馏；三氯化铝：分析纯，天津化学试剂有限公司，使用 前升华；无水硫酸镁：分析纯，成都化学试剂厂；二氯甲烷：分析纯，成都 长联化工试剂有限公司；正己烷：分析纯，天津市化学试剂一厂；乙醚：分 析纯，成都化学试剂厂；薄层层析用硅胶：青岛海洋化工有限公司 三用紫外分析仪：z f i 型，上海顾村电光仪器厂；显微熔点测定仪： x r c l 型，四川大学仪器厂；高效液相色谱仪：5 1 5 型，美国w a t e r s 公司； 电子天平：a e l - 1 2 0 型，x i a n g y ib a l a n c ef a c t o r y ：核磁共振仪：2 0 0 m h z ， i n o v a - 2 0 0 型，美国v a r i a n 公司。 ca c i 0 口 c c l l 0 p q 川1 人学坝t 学位论文 2 2 2 实验过程 在干燥的二口烧瓶上，分别装上滴液漏斗和冷凝管，冷凝管上口装一氯 化钙干燥管，后者再与氯化氢气体吸收装置相连。 迅速称取2 4 9 ( 约1 8 0 m m o ) 无水三氯化铝放入二口瓶中，再立即加入 2 4 0 m i 二氯甲烷，冰浴下电磁搅拌1 5 m i n ，滴加8 8 9 ( 约1 1 2 m m 0 1 ) 乙酰氯。 同时另取一个2 5 0 m i 的圆底烧瓶加入2 0 8 9 ( 约6 7 m m 0 1 ) 苊和1 2 0 m l 二氯甲 烷，待苊完全溶