大肠癌化疗进展.ppt

大肠癌化疗进展,大肠癌的新辅助化疗大肠癌的辅助化疗晚期或复发大肠癌的化疗,中国十大恶性肿瘤致死率,恶性肿瘤死亡率(110万)第一位肺癌46.42第二位肝癌30.39第三位肠癌11.29第四位胃癌11第五位鼻咽癌8.48第六位食管癌5.82第七位乳腺癌4.7第八位白血病4.17第九位膀胱癌2.4第十位宫颈癌0.75,结、直肠癌发病率占全部恶性肿瘤的第4位，而且有逐渐增加的趋势。上海市是我国大肠癌发病率和死亡率最高的城市。,1997年，上海大肠癌的发病率男性37210万女性35510万,2003年08月统计,大肠癌的发病趋势,大肠癌的分期,Stage0StageIAIBStageIIAIIBStageIIIAIIIBIIICStageIV,Tis,N0,M0T1,N0,M0T2,N0,M0T3,N0,M0T4,N0,M0AnyT,N1,M0T1/2N1AnyT,N2,M0T3/4N1AnyTN2AnyT,AnyN,M1,新分期,大肠癌的新辅助化疗,主要应用于直肠癌目的是保肛通常与术前放疗相结合80-90%局部进展可保留括约肌T3、T4的病人还可以减少局部复发率不适合I期病人,IF+RT新辅助化疗,病人：72例直肠癌，T3/T4方案：CPT-11,30-50mg/m2/周5-Fu225mg/m/d，1-7/周,然后，1-5/周50.4Gy(T3)or54.8Gy(T4）治疗停止后8-10周后手术,E.P.Mitchell,etal.ASCO2004,结果,67例病人接受手术CR:26(39%)17(25%)(pCR)所有MSI-H表达+pCR.所有pCRp21+,CPT-1150mg/m2/周CI5-FU225mg/m25d/周54Gy放疗,最佳方案,术前希罗达联合放疗-直肠癌II期临床研究.,方案：50.4Gy/1.8Gy希罗达1650mg/m2/d，bid，1-5/周手术：完成放疗后6to8周.术后：希罗达2500mg/m2/d1-14/6,S.J.Wong,etal.ASCO2004,希罗达+放疗(新辅助)的结果,无III/IV度骨髓毒性，II度腹泻2例（12%),III度腹泻2例手足综合症、心脏毒性、局部疼痛等,18例病人（T3N0-2M0）,CR24%病理CR(12%)瘤体降期(29%)淋巴结降期6/7(86%)总降期9/17(53%)肛距6cm保肛3/8(38%),辅助化疗临床研究之焦点,联合高剂量/低剂量醛氢叶酸?,化疗期限6或12个月?,5-FU滴注或灌注?,联合新药的辅助化疗效果?,术后辅助化疗对II期病人是否有益？,术后辅助化疗对II期病人是否有益？,IMPACTB2:不支持II期肠癌病人接受术后辅助化疗,NSABP:II期肠癌病人接受术后辅助化疗是有益处的,InternationalMulticentrePooledAnalysisofB2ColonCancerTrialsIMPACTB2)Investigators:EfficacyofadjuvantfluorouracilandfolinicacidinB2coloncancer.JClinOncol17:1356-1363,1999,MamounasE,WieandS,WolmarkN,etal:ComparativeefficacyofadjuvantchemotherapyinpatientswithDukesBversusDukesCcoloncancer:ResultsfromfourNationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProjectadjuvantstudies(C-01,C-02,C-03,andC-04).JClinOncol17:1349-1355,1999,JCOVOLUME22NUMBER10MAY152004,七个大型随机对照临床试验分析,PooledAnalysisofFluorouracil-BasedAdjuvantTherapyforStageIIandIIIColonCancer:WhoBenefitsandbyHowMuch?SharleneGill,CharlesL.Loprinzi,DanielJ.Sargent,StephanD.Thom,StevenR.Alberts,DanielG.Haller,JacquelineBenedetti,GuidoFrancini,LoisE.Shepherd,JeanFrancoisSeitz,RobertoLabianca,WeiChen,StephenS.Cha,MichaelP.Heldebrant,andRichardM.Goldberg,复发死亡,II期17%15%,III期40%35%,辅助化疗临床研究之焦点,5-FU联合左旋咪唑还是醛氢叶酸?,联合高剂量/低剂量醛氢叶酸?,化疗期限6或12个月?,5-FU滴注或灌注?,联合新药的辅助化疗效果?,术后辅助化疗对II期病人是否有益？,NSABBC-04,Studydesign5-Y-DSF(%)5-Y-OS(%)A5-FU/LV6574B5-FU/lev6070C5-FU/LV/lev6473,2151病人Dukes分期：B2、C,左旋咪唑还是醛氢叶酸?,A5-FU/lev12个月56B5-FU/HDLV8个月59C5-FU/LDLV8个月59D5-FU/LV/lev60,5-Y-DSF(%),3759病人II期(20%)，III期(80%),无差别,INT0089(1989),NCCT915B2、C,A：5-FU/LV/lev12个月B：5-FU/lev12个月C：5-FU/LV/lev6个D：5-FU/lev6个月,结论：6个月方案与12个月方案，在改善生存率方面无差异！,化疗期限6个月还是12个月?,辅助化疗临床研究之焦点,联合高剂量/低剂量醛氢叶酸?,化疗期限6或12个月?,5-FU滴注或灌注?,联合新药的辅助化疗效果?,术后辅助化疗对II期病人是否有益？,Mayo/NorthCentralCancerTreatmentGroup5-FU425mg/m联合LV20mg/m,第1-5日推注,每四周一次二周期,之后每五周一次RosewellPark5-FU500mg/m联合高剂量LV500mg/m推注,每周一次,连续六周,八周为一周期DeGramontLV200mg/m滴注两小时,立即推注5-FU400mg/m,然后灌注FU600mg/m22小时,连续两天,每月2次,结肠癌辅助化疗常用方案,UFT的术后辅助化疗,病例数：122例病理分期：Dukes分期B2-C2方法：随访28个月结果方案：UFT5-FU/LV生存率：94.9%92.5%无疾病生存率：87.5%84.1%,KimDJ，etal.YonseiMedJ.2003,辅助化疗临床研究之焦点,5-FU联合左旋咪唑还是醛氢叶酸?,联合高剂量/低剂量醛氢叶酸?,化疗期限6或12个月?,5-FU滴注或灌注?,联合新药的辅助化疗效果?,术后辅助化疗对II期病人是否有益？,LV,OXA,MOSAIC:治疗方案,*BaxterLV5infusors,LV5FU2,FOLFOX4:LV5FU2+奥沙利铂85mg/m,每2周一次,治疗6个月(12周期),2246例,MOSAIC:毒性比较,NCIGr3%FOLFOX4LV5FU2(n=1108)(n=1111)血小板减少1.60.4中性粒细胞减少41.0(Gr4:12.2)4.7粒缺性发热0.70.1腹泻10.86.7黏膜炎2.72.2呕吐5.91.4过敏3.00.2脱发(二度)5.05.0治疗相关死亡0.50.5,III期病人无疾病生存,概率,无疾病生存时间(月),FOLFOX在III病人可降低24%复发风险,FOLFOX(n=672)71.8%LV5FU2(n=675)65.5%,3-年,概率,FOLFOX(n=451)86.6%LV5FU2(n=448)83.9%,3-年,II期病人无疾病生存,无疾病生存时间(月),FOLFOX在II病人可降低18%复发风险,FOLFOX4,FDA批准作为II/III期病人的一线辅助化疗方案进入NCCN大肠癌指南,CLGroupB89803,每周X4,q6wkX5(30周),每周x6wk,q8wkX4(32周),CPT-11125mg/mLV20mg/miv5FU500mg/iv,LV500mg/m5FU500mg/,随机对照研究,已入组1260例III期病人,SeminarsinOncologyAug200330(4)suppl12p1211,入组1794例病人,5FU/LV,AIO每周方案DeGramont方案(q6wk),AIO每周方案DeGramont方案(q6wk),CPT-11+5FU/LV,NorthAmericanIntergroup,FOLFOX6x12(奥沙利铂100mg/m)FOLFIRIx12(CPT-11180mg/m)FOLFOX6x6,然后FOLFIRIx6,EuropeStudyV307,随机对照研究,直肠癌根治术后辅助放化疗,II/III期直肠癌：局部复发率减少50%死亡率降低30-40%放疗对T4的病人尤其有价值,晚期结、直肠癌化疗,延长中位生存期1990年代2000-至今2005以后12个月20个月？,晚期大肠癌的治疗目标,可切除之病灶,手术加辅助治疗,不可切除之病灶,5-FU为基础的化疗,改善生活品质,N9741临床研究,入组:795例一线治疗转移性大肠癌主要终点:Folfox和Irox与IFL比较的疾病进展时间静注5-FU/LV+开普托IFL滴注5-FU/LV+奥沙利铂FOLFOX4开普托/奥沙利铂IROXGoldbergRetal,JClinOnc2004,随机分组,N9741研究结果,GoldbergRetal,JClinOncol2004,N9741:总体生存率,GoldbergRetal,JClinOncol2004,5-FU/FA+/-开普托一线治疗转移性大肠癌,开普托用于5-FU抗拒的二线治疗III期临床试验,*p=0.0001;*p=0.035,Cunninghametal,Lancet1998;Rougier,VanCutsemetal,Lancet1998,ASCO2003二线治疗随机对照研究（EFC4584）,入组:816例IFL治疗后复发的转移性大肠癌病人终点:总体生存率静脉滴注5-FU/LVLV5FU2奥沙利铂OXALI静脉滴注5-FU/LV+奥沙利铂FOLFOX4RothenbergMetal,JClinOncol2003,随机对照,RothenbergMetal,JClinOncol2003,*p-值与LV5FU2比:0.07;*p-值:0.05,ASCO2003二线治疗随机对照研究（EFC4584）,开普托还是草酸铂？,（多中心前瞻性III期临床试验）,FOLFIRI,FOLFOX6,TournigandCetal,JClinOnc2004,随机入组,FOLFOX6,FOLFIRI,直至进展,A组,B组,直至进展,直至进展,直至进展,GERCOR研究结果,p值:无差异TournigandCetal,JClinOncol2004,分析了七个III期临床试验5-FU/LV+CPT-11？Oxaliplatin？,JClinOncol22:1209-12142004,结论：5-FU/LV+CPT-11=5-FU/LV+Oxaliplatin,氟脲嘧啶衍生物,三期临床研究显示希罗达对晚期直结肠癌之疗效与5-FU/LV相同,而毒副反应较小二期临床试验探讨希罗达合并使用奥沙利铂或开普托治疗,最近在国际会议上也报导了治疗效果.,希罗达治疗转移性大肠癌III期临床,一线治疗,希罗达(n=603),5-FU/LV(n=604),VanCutsemEetal,BritJCancer2004TwelvesC.EurJCancer2002;38(Suppl.2):S15S20,希罗达:5-FU/LV,VanCutsemEetal,BritJCancer2004,0510152025,4.6,4.7,1.00.20.0,概率,希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604),时间（月）,疾病进展时间,12.8,12.9,希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604),VanCutsemEetal,BritJCancer2004,051015202530354045,时间（月）,1.00.20.0,概率,希罗达:5-FU/LV,相同的总体生存率,希罗达(n=596)5-FU/LV(n=593),病人(%),*p0.0001,*,*,*,3/4级治疗相关副反应,希罗达对5-FU/FA:安全性,*,403020100,粒细胞减少,粒缺性发热和败血症,呕吐,恶心,手足综合症,黏膜炎,腹泻,CassidyJetal.AnnOncol2002;13:56675VanCutsemEetal,BritJCancer2004,XELOX国际多中心II期临床一线治疗转移性大肠癌(n=96),奥沙利铂130mg/m2(2-小时滴注),希罗达1,000mg/m2Bid每日一次,天,Day1(pm)15(am),休息,1,8,15,21,第22天重复,1Daz-RubioEetal.AnnOncol2002;13:558652VanCutsemEetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:255(Abst1023),XELOX:19.5月(n=96),0246810121416182022242628,时间（月）,1.00.20.0,19.5月,VanCutsemEetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:255(Abst1023),中位存活期,XELOX与FOLFOX4之疗效比较,1VanCutsemEetal.ProcAmSocClinOncol20032GoldbergRetal.JClinOncol20043deGramontAetal.JClinOncol2000,XELIRI一线治疗转移性结直肠癌:II期临床研究(n=52),开普托250mg/m290-分i.v.滴注,希罗达1,000mg/m2Bid,21天重复,D,D115,休息,1,8,15,21,PattYZetal.EurJCancer2003;1(