（有机化学专业论文）肽合成中官能团新型保护方法的研究.pdf

摘要 多肽及类似物是一类重要的药物，如胸腺五肽、丙谷二肽等，都具有很重要 的经济价值。它们影响着生物体内许多重要的生理生化功能，对生命科学研究领 域有很大的贡献，在生命体的活动中发挥着举足轻重的作用。近几十年来，大 量的生物活性的肽被发现，这些多官能团化合物对合成方法提出了更高的要求。 虽然在多肽合成中官能团的保护已经取得了长足的进展，但是选择性保护、绿色 工艺等问题仍然比较突出。本文主要研究多肽合成中一些常见的保护基新型的、 选择性良好、绿色环保的保护和去保护的方法，主要包括以下几个方面： 1 虽然目前有很多种方法可用于氨基和巯基保护，但是使用金属还原去保 护的方法很少见到报道。金属还原的方法因其操作简单、反应条件温和而被广泛 应用到有机合成中。在这里，我们报道了一种使用镁屑在乙酸的辅助下脱除n ，s 端的苯甲酰甲基的方法。在脱除苯甲酰甲基时镁屑不需要活化，可以在很多的有 机溶剂里顺利的进行，且不影响其它一些常见的官能团( 例如：甲酯、叔丁氧羰 基、酰胺、卤代烃) 。我们在合h - 茈b o c ( l ) c y s g l y - o m e 实验中成功应用该脱除方 法高产率的脱除半胱氨酸侧链的苯甲酰甲基，该方法对含有半胱氨酸的多肽及类 似物的合成提供了一种很好的保护方法。 2 吡啶甲基是多肽合成中一种常见的羧基保护基。这个酯的特点是除了作 为羧基的保护基之外，还提供了一个强碱性的“拉手”，使肽能吸附在阳离子交 换树脂上从而有利于产物的分离和纯化。吡啶甲基保护底物的碱性吡啶环使得电 泳分离产物成为可能，使得产物的纯化和分离变得更加简单化。本文发展了一种 温和、有效、绿色的脱除毗啶甲基的方法：使用镁屑在水相中不使用任何附加物 活化的条件下顺利的切断羧基端吡啶甲基，在脱除吡啶甲基的同时对多肽合成中 常使用的氨基保护基或对还原敏感的酯都不会造成影响。 3 近些年来，酚羟基被发现在很多天然产物的活性表达中扮演重要的角色。 随着大量多酚化合物的发现，针对这些化合物的合成也得到很大的发展。合成中 酚羟基的保护是保持底物活性及避免副反应的一种重要手段。叔丁氧羰基( b o e ) 是羟基保护中最常用的保护基之一。我们发展了一些无溶剂条件下路易斯酸催化 选择性保护羟基的方法。其中c o c l 2 6 h 2 0 催化作用下可以选择性保护酚羟基， 不会保护底物存在的醇羟基。同样的条件下，我们使用了c u i 作为反应的催化剂， 发现该方法也有良好的化学选择性。初步实验表明c u i 催化作用是由于在铜离子 ( i ) 和碘离子( i ) 共同作用来活化酸酐，然后活化的中间体和羟基化合物反应得 到保护羟基化合物。文献报道的脱除叔丁氧羰基条件( b o e ) 大多使用较强的酸， 我们对于叔丁氧羰基的脱除也做了初步的探索，使用3 0 碘在中性的条件下成功 脱除了o b o e 保护基。 关键词：保护基；多肽；绿色化学 a b s t r a c t p e p t i d ea n da n a l o g u ea r ei m p o r t a n ta n dv a l u a b l ed r u g s ，s u c ha st h y m o p e n t i n , l a l a n y l l g l u t a m i n e t h ep e p t i d e sp l a yi m p o r t a n tr o l e si nl i f e s c i e n c e i nr e c e n t d e c a d e s ，al o to fb i o l o g i c a la c t i v i t yp e p t i d e sw e r ef o u n d ，s ot h eh i g h e rd e m a n dw a s n e e di np o l yf u n c t i o n a lg r o u pp e p t i d es y n t h e s i s a l t h o u g hm a n ya d v a n c e sh a v eb e e n a c h i e v e d ，m a n ym e t h o d sa r el i m i t e di nc h e m o s e l e c t i v ea n da t o m i ce c o n o m y t h e d e v e l o p m e n to fn e wm e t h o d sf o rf u n c t i o n a lg r o u pp r o t e c t i o n a n dd e p r o t e c t i o n c o n t i n u e s t h i st h e s i sf o c u s e do nd e v e l o p i n gs e v e r a ln o v e l ，m i l d ，c h e m o s e l e c t i v e , g r e e nm e t h o d s ： a l t h o u g hc u r r e n t l yt h e r ea r eal o to fm e t h o d sa v a i l a b l ef o ra m i n oa n dm e r c a p t o g r o u p sp r o t e c t i o n ，o n l yaf e wm e t h o d sr e p l a c em e t a lr e d u c t i o no fa m i n e a n dm e r c a p t o f u n c t i o n s r e m o v i n gap r o t e c t i n gg r o u pb yt r e a t i n gac o m p o u n dw i t ham e t a lh a s h u g ea p p l i c a t i o n si no r g a n i cs y n t h e s i sb e c a u s eo fi t ss i m p l i t ya n dt h em i l dr e a c t i o n c o n d i t i o n s w eh a v ef o u n dt h a tm a g n e s i u mt u n i n g si na c e t i ca c i dw a sac o n v e n i e n t w a y f o rd e p r o t e c t i o no fp h e n a c y ln ，s - p r o t e c t e da m i n e sa n dt h i o l s t h e s em a g n e s i u m t u r n i n g sd on o tr e q u i r ea c t i v a t i o nb e f o r eu s e ，p r o d u c el e s sa c i d i cs a l t sa n dg e n e r a t e l e s ss i d ep r o d u c t s f i n a l l y , t h i sd e p r o t e c t i o nm e t h o dc a l lb ep e r f o r m e di nv a r i o u s o r g a n i cs o l v e n t ss u c ha st h f , a c e t o n e ，s h o w i n gt h a tt h i sm e t h o d i sw i d e l ya p p l i c a b l e t ot h eo r t h o g o n a lo r g a n i cs y n t h e s i sb e a r i n go t h e rk i n d so ff o n c t i o n a lg r o u p s t h e a b o v ed e p r o t e c t i o nm e t h o d o l o g yw a ss u c c e s s f u l l yi n c o r p o r a t e di n t oas h o r ts y n t h e s i s o fb o c 一( l ) 一c y s g l y - o m ei nh i g hy i e l d ( s 8 9 5 ) 4 - p i c o l y lg r o u ph a sp r o v e dt ob ee f f i c i e n ti nt h ep r o t e c t i o no fc a r b o x y lg r o u pi n p e p t i d es y n t h e s i s i na d d i t i o n ，i np e p t i d es y n t h e s i s ，4 - p i c o l y lg r o u p h a v eb e e nu s e da s k e yi n t e r m e d i a t e st oa n c h o rt h ea m i n oa c i dt ot h ep o l y m e rs u p p o r t t h ep r e s e n c eo f t h i sb a s i cf u n c t i o n a lg r o u pa l s oo f f e r s p o t e n t i a la d v a n t a g e sf o rp u r i f i c a t i o n o f p r o d u c t sb ye l e c t r o p h o r e s i so ri o n e x c h a n g ec h r o m a t o g r a p h y i ns u m m a r y , as i m p l e ， e f f i c i e n t ，a n dm i l dm e t h o df o rt h ec l e a v a g eo f4 - p i c o l y lg r o u po fp r o t e c t i n ga m i n o a c i db yt r e a t m e n tw i t hm a g n e s i u mi nw a t e ri np r e s e n c eo fo t h e re s t e r sa n ds e n s i t i v e p r o t e c t i n gg r o u p sh a sb e e nd e v e l o p e d 3 ) av a r i e t yo f n a m r a lp o l y p h e n o l sh a v eb e c o m ei n t e r e s t i n ga n ds y n t h e t i cr e s e a r c h d i r e c t e da tt h e mh a sb e e nc a r r i e do u tv i g o r o u s l yi nr e c e n ty e a r s t h ep h e n o l i c h y d r o x y lg r o u p ( s ) o nt h e mo f t e np l a y sa ni m p o r t a n tr o l ei nt h e i rb i o l o g i c a la c t i v i t y p r o t e c t i o no ft h eh y d r o x y lg r o u p ( s ) i sn e c e s s a r yi no r d e rt om a i n t a i nt h e s ea c t i v i t i e s a n da v o i de x p e c t e ds i d er e a c t i o n s o n eo ft h em o s tw i d e l yu s e dp r o t e c t i o ng r o u p sf o r p h e n o l i ch y d r o x y ig r o u p sh a sb e e nt h et e r t b u t o x y c a r b o n y l ( b o c ) g r o u p s e v e r a l m e t h o d sf o rp r o t e c t i n gh y d r o x y lw e r ed e v e l o p e di np r e s e n c eo fl e w i sa c i d w er e p o r t ag e n e r a ls e l e c t i v e l ym e t h o df o rp r o c e d u r ef o rp r o t e c t i n gp h e n o l su s i n gc o c l 2 6 h 2 0 i nt h ep r e s e n c eo fav a r i e t yo fo t h e rf u n c t i o n a lg r o u p ss u c ha sf r e eh y d r o x y lg r o u p t h i sm e t h o di se a s yt op e r f o r ma n dp r o v i d e sm i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，e x c e l l e n ty i e l d ， a n dh i 曲c h e m o s e l e c t i v i t yp r o c e d u r ef o rp r o t e c t i n gp h e n o l si no r g a n i cs y n t h e s i s u n d e rc o c l 2 6 h 2 0 t h ea d d i t i o n ，i tw a sf o u n dt h a tc u ic o u l da c tt h ec a t l y s i st op r o t e c e dt h ea l c o h o l g r o u p t h e s ep r e l i m i n a r yp h e n o m e n as h o wt h a td i t e r t - b u t y l d i c a r b o n a t e ( b o c 2 0 ) a r e a c t i v a t e db yc u ( i ) a n di ( i ) d e p r o t e c t i o no ft h eb o cg r o u p ，w h i c hi sw e l lk n o w n u n d e ra c i d i cc o n d i t i o n s ，w a s a l s oa t t e m p t e du s i n gt h es a m ec a t a l y s tm o l e c u l a ri o d i n e ( 3 0 ) i na c e t o n i t r i l e p r e l i m i n a r ye x p e r i m e n t sg a v ev e r ys a t i s f a c t o r yr e s u l t s k e yw o r d s ：p r o t e c t i n gg r o u p ，p e p t i d e ，g r e e nc h e m i s t r y 常用的缩写 厦门大学学位论文原创性声明 兹呈交的学位论文，是本人在导师指导下独立完成的研究成 果。本人在论文写作中参考的其他个人或集体的研究成果，均在 文中以明确方式标明。本人依法享有和承担由此论文而产生的权 利和责任。 声明人( 签名) 渤 砌晦参r 哆b 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人完全了解厦门大学有关保留、使用学位论文的规定。厦门大学有权保留 并向国家主管部门或其指定机构送交论文的纸质版和电子版，有权将学位论文用 于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的 内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的 学位论文在解密后适用本规定。 本学位论文属于 1 保密( ) ，在年解密后适用本授权书。 f 2 不保密( v ) ( 请在以上相应括号内打“4 ) 作者签名：锣 日期：刎年月 夕日 刷憷名尹若嗍吻舶月o 日 第章引言 第一章引言 过去的几十年里，不论是肽的分离、合成、结构鉴定和机制作用方面，还 是它们作为工具在生命科学中的应用，肽化学都经历了长足的发展。随着各种活 性肽的发现及其研究的发展，对多肽的合成尤其是多肽合成中保护基提出了更高 的要求，同时也为官能团化学及合成方法的发展提供了一个更好的舞台。 1 1 保护基化学的发展 官能团保护化学是一门既古老又年轻的学科，早在1 9 世纪，h e r m a n ne m i l f i s c h e r ( 1 9 0 2 年诺贝尔化学奖获得者) 在研究糖和核苷的化学合成时就研究了羟 基的保护。经过约一个世纪的发展，至2 0 世纪6 0 年代，合成多官能团化合物的 需求的增加，比如核苷、核酸、多肽、多糖、糖蛋白、生物碱和糖脂化合物的合 成，大大促进了官能团保护化学的发展。官能团的保护与脱保护是当今和未来很 长的一个时期内在合成化学领域无法回避的问题。 近几十年来，大量的天然化合物被分离和鉴定了分子结构，合成多官能团复 杂化合物随之增加，促进了合成技术的飞速发展，使得官能团化学成为了一个研 究领域。复杂化合物和多官能团化合物的合成由合成技术与合成策略两大部分组 成。合成策略包括：把目标分子切割为若干合成片段及其联合策略；手性中 心选择合成策略官能团保护策略。这些因素决定这是否能够成功合成目标化 合物，任何一部分处理不当都可能导致合成的失败。此外，选择合适的保护基 团也是实现立体选择性合成的一条重要途径。官能团保护策略主要是选择使用合 适的保护基团，从官能团的保护方面考虑，一般遵循以下的基本原则： a ) 保护基试剂容易得到、价格便宜。 b ) 保护和脱保护条件温和，操作方便，不会引起副反应，且产物易于分离纯化。 c ) 保护的官能团具有一定的稳定性，在脱除保护之前能稳定的存在。 d ) 对需要保护的官能团有一定的选择性或专一性。 随着有机化学的不断发展，有机合成中所涉及的底物分子的结构将变得越来 越复杂，所含的官能团的种类和数目也越来越多，从而对反应的选择性提出越 厦门大学理学硕士毕业论文 来越高的要求，同时也为保护基化学的不断发展提供了得天独厚的舞台。反应条 件温和，操作方便，无副反应，良好的选择性或专一性，一直是保护基化学追求 的目标。近几年各种新型的官能团保护方法有了很大的发展，温和的反应条件、 良好的选择性方法得到更好的发展。许多工作已经证明温和的保护条件对合成的 成败起决定性作用。现在发展起来很多的保护去保护方法已经突破传统的合成的 方法，条件更温和、化学选择性更好。有三类选择性地除去保护基方法引起人们 的注意：辅助性脱除、电解法脱除、光解法n 1 。辅助性脱除一般是经过两步反应 脱去保护基，例如一个稳定的邻硝基苯衍生物可还原为邻胺基化合物，再由取代 予以除去【2 】。由辅助除去法进行裂解的新保护基团的设计是富有挑战性的并且值 得研究。 0 2 h 2 一q 罗h 苌r 图1 - 1 辅助性脱除氨基保护基 通过电解氧化还原除去一个保护基团在某些场合下是很有用的。其优点是 可以避免使用化学氧化剂或还原剂( 铬或铅盐；p t 或p t c ) 。随官能团不同，还 原裂解在1 3 v ( v s s c e ) 之间能以高产率进行，氧化裂解则在1 5 - - 一2 v ( v s s c e ) 之间也有很好的产率。有两个或更多的在电化学性能上不稳定的保护基团的除去 也是有选择性，只要半电位有明显的差别就可以【3 卅。 氓 o e l e c t r o l y s i s 一1 9 5 t o - 2 2 5 图1 - 2 电解还原氮端的吡啶甲氧羰基 o 高产率的光裂解反应可对保护了的化合物( 邻硝基苄基 5 1 、苯甲酰甲基【6 】、 安息香酯【7 1 、吡啶甲基【8 1 、芳香酮类基n t 9 小】) 在2 5 0 3 5 0n l t l 处照射几个小时得 以实现。近来研究甚至发现可以在可见光照射下脱去羧基端的吡啶甲型8 1 。该类 2 第童引言 型的保护基广泛用来保护醇、胺和羧基 图1 - 3 可见光脱除羧基端吡啶甲基 另外，金属还原脱除保护基也是一种和电化学类似的方法，利用不同幕团的 氧化还原电位的不同使用不同还原性的金属，可顺利选择性的脱除特定的保护 基，常见的金属还原脱除的保护基有：对硝基苄基1 2 - t3 、苯甲酰甲基1 4 。| 15 、吡啶 甲基 1 6 - 1 9 1 、磺酰胺类的保护基 狮1 1 等。金属脱除保护基方法有它独特的优点：操 作简便、选择性好、产率高。 中性的保护条件是传统保护方法一个很好的补充，给对酸或碱敏感的底物提 供了很好的解决方案。例如：n i c o l a o u 等人在合成t h i o s t r e p t o n 的过程中，成功 的运用m e 3 s n o h 在中性条件下脱除羧基端的甲酯【2 ”。这种方法可以克服传统方 法的弊端，把底物的手性中心的影响降低到最小。 图1 - 4 m e 3 s n o h 催化水解甲酯 1 2 绿色化学的发展 。 随着保护环境、实现可持续发展成为全社会的共识，绿色化学应运而生，绿 洲。a 批 扩 鳆蜒 。r。b 旷。岷 厦门大学理学硕士毕业论文 色化学与技术已成为当今化学科学研究的前沿领域之一【2 3 1 。特别由于有机化学 使用大量有毒性、易挥发的有机溶剂和反应物，绿色合成作为当代有机合成发展 的一个重要学科前沿，已成为化学发展的一个方向【2 4 彩】。保护基化学作为有机合 成的一个重要的组成部分，只是发展温和、良好选择性的合成方法是远远不够的， 发展绿色的合成方法更是刻不容缓。 有机合成中使用量最大的就是溶剂，有机溶剂是最为常用反应介质，但是这 些溶剂的毒性和无法回收性又使之成为对环境有害的主要因素。针对这些问题， 在溶剂的问题上解决方案：( 1 ) 选用水为介质进行；( 2 ) 选用超临界液体为介质； ( 3 ) 在无溶剂存在下进行合成反应；( 4 ) 利用本身的离子液体为介质进行等。 在有机合成过程中，用水来代替有机溶剂是一条可行的途径。这是因为水是 地球上广泛存在的一种价廉、无毒、不危害环境的自然资源，是取代传统挥发性 有机溶剂和助剂的理想替代品。中国留美学者李朝军教授用金属铟在水相反应方 面做了大量工作，因而获得了2 0 0 1 年美国总统绿色化学奖。这也表明水相有机反 应的研究正在受到越来越多的关注。虽然大多数有机化合物在水中溶解性很差， 并且易发生分解，但是经研究表明有些合成反应不仅可以在水相中进行，而且还 具有较高的选择性。典型的例子是甲基乙烯酮在与环戊二烯发生伊彳加成反应 时，在水中进行比在异辛烷中进行速率要快7 0 0 倍【2 6 1 。官能团的保护方面也报道 了大量水相合成的方法，例如常见的氨基保护基b o c 2 7 1 ，二碳酸二叔丁酯可以在 水分子的催化作用下以优于有机相的速率高产率的保护氨基化合物。除此之外， 作为环境友好，对人无害的优良的绿色溶剂，水已经应用在生物制药，天然植物 提取，纳米材料制备等各个领域。 目前，近临界水的研究也引起了重视，它有许多优点：只需要较低的温度和压 力，对有机物的溶解性能相当于丙酮或乙醇，介电常数介于常态水和超临界水之 间，既能溶解盐、又能溶解有机化合物。因此，近临界水在一些有机合成中也得到 了广泛的应用【2 8 】。 在无溶剂存在下进行合成反应，多用于固态化学反应。因为有些反应是在无 溶剂存在的环境下进行，且比在溶液环境中的反应能耗低、效果更好、选择性更 高，又不用考虑废物处理问题，当然对环境也毫无伤害【2 9 1 。无溶剂有机反应最 初被称为固态有机反应，因为它研究的对象通常是低熔点有机物之间的反应反 4 第一章引言 应时，除反应物外不加溶剂，固体物直接接触发生反应。实验结果表明，很多固态 下发生的有机反应，较溶剂中更为有效和更能达到好的选择性【3 0 1 。因此，9 0 年 代初人们明确提出“无溶剂有机合成，它既包括经典的固一固反应，又包括气 一固反应和液一固反应。无溶剂的反应具有以下的优点：( 1 ) 低污染、低能耗、 操作简单：无溶剂固态有机合成中由于没有溶剂的参与，减少了溶剂的挥发和废 液的排放，也就降低了污染；同时，熔点在1 5 0 以下的有机固体原料只需室温搅 拌、研磨，不需要加热操作，因此节能、方便：由于不用溶剂降低了生产成本。( 2 ) 较高的选择性：无溶剂合成为反应提供了与传统溶液反应不同的新的分子环境， 有可能使反应的选择性、转化率得到提高。因为在固体状态下，固态分子受到晶 格的束缚，分子的构象被冻结，反应分子有序排列，可实现定向反应，提高了反应 的选择性 3 卜3 2 1 。生物体内的酶催化有序反应兼有固液相反应的双重特征。因此， 研究固态有机反应不仅对有机化学的发展有重要的理论和实际意义，也将为生命 科学的研究提供理论依据。( 3 ) 控制分子构型：在固体中，反应物分子处于受限状 态，分子构象相对固定，而且，可利用形成包结物、混晶、分子晶体等手段控制 反应物的分子构型，尤其是通过与光学活性的主体化合物形成包结物控制反应物 分子构型，实现了对映选择性的固态不对称合成。( 4 ) 提高反应效率：无溶剂的固 态或液态有机反应，由于没有溶剂分子的介入，反应体系的微环境不同于溶液， 造成了反应部位的局部高浓度，提高了反应效率，同时没有溶剂，可使产物的分 离提纯过程变得较容易进行。有些反应，完成后用少量水或有机溶剂将极少量原 料洗净即可；有的反应当加入计量比的反应物，且转化率达到1 0 0 时得到的是单 一的纯净产物，不必进行分离提纯。 因此无溶剂有机合成应当成为选择反应介质时首先加以考虑的方法，值得大 力加以研究和提倡。 除上述绿色有机合成方法外，近年来还出现了广受关注的几种新方法：声化 学合成、微波化学合成、氟碳相作为反应溶剂的合成、固相反应合成、稀土催化 反应合成、纳米材料、催化合成等。 鉴于此，我们希望开展以下工作：在官能团的保护方面研究更温和的官能团 的保护条件，找到更好选择性的官能团的保护基；在合成方法方面采用绿色环保、 高产率的合成方法。 5 厦门大学理学硕士毕业论文 1 3 参考文献 1 】g r e e n e ，t w ；w u t s ，p g m p r o t e c t i v eg r o u p si no r g a n i cs y n t h e s i s ，3 r de d ；j w i l e y & s o n s ：n e wy o r k ，1 9 9 9 2 】e n t w i s e ，i d ；t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 7 9 ，2 0 ，5 5 5 5 5 9 3 】m a i r a n o v s k y , vc t ；a n g e w c h e m i n t e d e n 9 1 1 9 7 6 ，1 5 ，2 81 2 9 2 【4 】s e m m e l h a c k ，m f ；h e i n s o h n ，ge za m c h e m s o c 1 9 7 2 ，9 4 ，5 1 3 9 5 1 4 0 【5 】m i s r a ，a ；t r i p a t h i ，s ；m i s r a ，k i n d zc h e m ，s e c t b2 0 0 2 ，4 1 ，1 4 5 4 1 4 5 9 【6 】g i v e n s ，r s ；w e b e r ，j f w ；c o n r a d ，p g ，i i ；o r o s z ，g ；d o n a h u e ，s l ；t h a y e r ，s a z a m c h e m s o c 2 0 0 0 ，l2 2 ，2 6 8 7 - 2 6 9 7 【7 】p i m m g ，m c ；f a l l o n ，l ；l e v e r ，d c ；s h u e y ，s w zo r g c h e m 1 9 9 6 ，6 1 ，2 1 2 9 - 2 1 3 6 【8 】s u n d a r a r a j a n ，c ；f a l v e y ，d e za m c h e m s o c 2 0 0 5 ，1 2 7 , 8 0 0 0 - 8 0 0 1 【9 】a t e m n k e n g ，w n ；l o u i s i a n a ，l d ，i i ；y o n g ，p k ；v o t t e r o ，b ；b 孤c 巧e e ，a o r g l e t t 【10 p i k a ，j ；k o n o s o n o k s ，a ；r o b i n s o n ，r m ；s i n g l l ，p n d ；g u d m u n d s d o t t i r ，a d zo r g c h e m 2 0 0 3 ，韶，19 6 4 - 19 7 2 【1l 】l i t e r a 7 k ，j ；w 娩，j ；k l a n ，p p h o t o c h e m p h o t o b i 0 1 s c i 2 0 0 5 ，4 ，4 3 _ 4 6 【12 c h a u v e t t e ，r r ；p e n n i n g t o n ，p a zm e d c h e m 1 9 7 5 ，1 8 ，4 0 3 - 4 0 8 【1 3 1 m a n k a , j t ；h u a n g ，gj ；y i n ，h ；f a r r a r , j m ；s i e n k o w s k a ，m ；b e n i n ，v ；k a s z y n s k i ，p z o r g c h e m 2 0 0 3 ，6 8 ，9 5 7 4 - 9 5 8 8 【1 4 1 k a k i n a k i ，s ；l e o n d i a d i s ，l ；f e r d e r i g o s , n o r g a n i cl e t t 2 0 0 5 ，91 7 2 3 1 7 2 4 【1 5 h e n d r i c k s o n ，j b ；k a n d a l l ，c t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 7 9 ，3 4 3 3 4 4 【1 6 u n d a r a r a j a n ，c ；f a l v e y ，d e o r g l e t t 2 0 0 5 ，7 ，2 6 31 - 2 6 3 4 【1 7 s u n d a r a r a j a n ，c ；f a l v e y ，d e zo r g c h e m 2 0 0 4 ，6 9 ，5 5 4 7 - 5 5 5 4 【1 8 s u n d a r a r a j a n ，c ；f a l v e y ，d e ；za m c h e m s o c 2 0 0 5 ，1 2 7 ，8 0 0 0 8 0 0 1 【19 b o r a k ，j b ；l 6 p e z - s o l a ，s ；f a l v e ，d e o r g l e t t 2 0 0 8 ，1 0 ，4 5 7 - 4 6 0 2 0 v e d e j s ，e ；l i n ，s ；k l a p a r s ，a ；w a n g ，j za m c h e m s o c 1 9 9 6 ，1 1 8 ，9 7 9 6 9 7 9 7 【2 1 n y a s s e ，b ；g r e h n ，l ；r a g n a r s s o n ，u zc h e m s o c c h e m c o m m u n 1 9 9 7 ，1 0 1 7 1 0 1 8 【2 2 n i c o l a o u ，i cc e s 仃a d a ，a a ；z a k ，m l e e ，s h ；s a f i n a ，b s a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 5 , 4 4 ，1 3 7 8 - 1 3 8 2 6 第一章引言 【2 3 闵恩泽等编著绿色化学与化工北京：化学工业出版社，2 0 0 0 【2 4 a n a s t a spt ，h e i n elg ，w i l l i a m s o ntc g r e e n c h e m i c a ls y n t h e s e sa n dp r o c e s s e s ： i n t r o d u c t i o nl 蝎。a m e r i c a nc h e m i c a ls o c i e t y ：w a s h i n g t o n ，d c ，2 0 0 0 【2 5 a n a s t a sp t ；k i r c h h o f fm m ；o r i g i n s ，c u r r e n ts t a t u s ，a n df u t u r ec h a l l e n g e so fg r e e n c h e m i s t r y j 】a c c o u n t so fc h e m i c a lr e s e a r c h ，2 0 0 2 ，3 5 , 6 8 6 - 6 9 4 【2 6 1 y o r i m i t s u ，h ；n a k a m u r a ，t ；s h i n o k u b o ，h ；，o s h i m a k ，k ；f u j i m o t o ，h ；za m c h e m s o c 2 0 0 0 ，1 2 2 ，11 0 4 1 11 0 4 7 2 7 c h a n k e s h w a r a ，s v ；c h a k r a b o r t i ，a ko r g l e t t 2 0 0 6 ，8 ，3 2 5 9 - 3 2 6 2 【2 8 s a t o ，m ；m a t s u s h i m a ，k ；k a w a n a m i ，h ；i k u h s i m a ，y a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 7 ，4 6 , 6 2 8 4 - 6 2 8 8 2 9 刘群译北京：无溶剂有机合成，化学工业出版社，2 0 0 5 1 【3 0 t a n a k a ，k ；t o d a ，f c h e m r e v 2 0 0 0 ，1 0 0 , 1 0 2 5 - 1 0 7 4 【3 1 李晓陆，杜大明，王永梅，等含氮杂环化合物固相化学反应研究一i 3 一甲基一1 一苯基 一5 一吡唑啉酮与羰基化合物的固相反应中国科学，b 辑，1 9 9 7 ，2 7 ，1 0 4 1 l1 【3 2 1 丁奎岭，王洋，吴养洁，等固态“绝对”不对称合成有机化学，1 9 9 6 ，1 6 ，1 1 0 7 厦门大学理学硕士学位论文 第二章氨基和巯基的保护 2 1 文献回顾常用的卤代烃保护基 除了氮磺酰胺之外，所有的n 保护基团都使得氮原子呈现非碱性。但是， 如果只是为了对n 酰化或者从伯胺或伸胺提取质子进行抑制，那么把氮保护成 叔胺就可能很有用。使用烷基保护氨基的优点在于可以使底物保持原来的碱性， 使产物更好的进入到酸性介质中，易于分离纯化；同时由于底物保持碱性，降低 了强碱条件下底物手性中心消旋的可能性。常用的n 烷基保护基如下： ( 1 ) 苄基 反应底物是为可进攻氨基甲酸酯的有机金属试剂或金属氢化物时，此时苄基 ( b e n z y l ，b n ) 就成为保护氨基的重要试剂，且苄基胺通常不会被路易斯酸所脱 除。合成维生素h ( 生物素，b i o t i o n ) 中就使用了苄基制备中间体。使用苄卤来 保护胺和氨基化合物是一种很成熟、有用的方法。伯胺可以两次烷基化，得到n ， n 二苄基衍生物，严重的空间位阻很少引起季胺化【1 1 。 b n b r ，k 2 c 0 3 x 儿薯 图2 - 1 n ，n 二苄基氨基酸衍生物的合成 胺的还原烷基化对大规模胺的单烷基化尤为方便，这种方法广泛的应用于苄 基和对氧苄基保护基团的引入。该反应涉及到两步反应：首先，伯胺和芳香醛反 应得到亚胺；接着，使用金属氢化物催化还原。常见的易于被还原的官能团如醛、 酮在p h = 5 的条件下不会被还原 2 1 。 因此，有些时候，亚胺的形成和还原都在原位进行。下面的反应式( 图2 - 2 ) 显示了对甲氧基苯甲醛( p m b ) 与胺反应，生成中间体希夫碱，然后再用硼氢化 钠还原得到保护的胺基化合物【3 】。 8 第二章氨基和巯基的保护 e 弋咖h + n a b h 4 ，c h 3 0 h ” c 6 h 5 c h 3 r e f l u x ，8 h 图2 2 还原胺化法合成单苄基保护氨基化合物 苄基的脱保护一般是在催化氢化的条件下进行，总体来说苄基保护的胺对催 化氢解的敏感度通常不如苄基醚、苄基酯或c b z 基团。苄胺的催化氢化一般比苄 基醚需要更大催化剂量，有时甚至还需要更高的氢压、温度。氢解条件与底物的 结构有着密切的关系。下面的反应中底物的两个苄基，在常压下叔丁醇中，要使 用p d ( o h ) 2 催化氢解脱除【4 】。 p d ( o h ) 2 ，h 2 图2 - 3 选择性催化氢化还原氮端双苄基 ( 2 ) 三苯甲基 三苯甲基作为胺的保护基，对酸敏感，而对碱稳定，这种保护基是h e l f e r r i c h 及其合作者于1 9 2 5 年报道的。三苯甲基胺的酸解比三苯甲基醚更稳定。三苯甲 基胺基衍生物的形成一般可有两种方法实现：三苯甲基胺还原胺化5 1 和直接氮烷 基化【6 1 。 在肽和青霉素的合成中用三苯甲基保护氨基酸是很有价值的，由于其体积 大，不仅可保护氨基，还可对氨基的o r , 位基团有一定的保护作用。 三苯甲基也可以使用催化氢化的方法脱除，脱除三苯甲基的方法与苄基的很 大的不同就是，它可以在温和的酸条件下脱除，例如可以使用三氟乙酸顺利脱除 三苯甲基。类似的保护基双( 对甲氧基苯基) 甲基和单( 对甲氧基三苯基) 甲基有类 9 厦门大学理学硕士学位论文 似的情况，对酸更不稳定，只需较弱的三氯乙酸即可脱除。 b n o o h l c 0 2 b n n h 2 t r n h 2c h 3 0 h - - - - - - - - - - - n a b h 3 c n b n o t r c i 。e t 3 n o h l ，c 0 2 b n n h 图2 - 4 三苯甲基保护氨基的两种常见方法 n t r h ( 3 ) 烯丙基 烯丙基是一类常用的保护基团，在没有强亲电和氢解条件下，n 烯丙基可以 不受各类有机金属和金属氢化物试剂的影响，但是烯丙基胺仍然保持其亲核性和 碱的属性。一般来说，有两种方法可以将烯丙基团引入到胺的化合物中：直接氨 基化和使用乙酸烯丙酯在p d ( o ) 催化作用下胺解【7 1 。 s 丫殳。人 n h 2 o + 八o 夕 p d ( p p h 3 ) ( c h 3 ) 2 c h 2 n h o i s v p 。人 n 图2 5 p d ( o ) 催化烯丙基乙酯的胺解 烯丙基可以通过催化氢化除去，杂环化合物上的烯丙基可以使用k 2 c 0 3 存 在的条件下顺利的氧化脱耐8 1 。使用p d ( o ) 催化剂和n ，n 二甲基巴比绥酸作为烯 丙基的清除剂是脱除烯丙基酯和烯丙基胺的经典条件。 募n 尸 h o 0 0 2 0 h 3 产甲，c h 3 a n 弋 h c 0 2 c h 3 图2 - 6 p d ( 0 ) 催化脱除n 一烯丙基 由上面常见的烷基保护基可以看出，烷基保护基在有机合成中是一类较常用 1 0 第二章氨基和巯基的保护 的保护基，在特定的合成中起着至关重要的作用，对烷氧羰基类等保护基是一有 益的补充。 2 2 苯甲酰甲基在氨基和巯基保护中的应用 苯甲酰甲基在有机合成中应用广泛，特别在官能团的保护中扮演重要的角色 【9 】，例如：苯甲酰甲酯能很好地保护反应底物中的羧基。由于苯甲酰甲酯大多是 固体，可以通过重结晶的方法纯化，且在各种多肽合成的实验条件中稳定的存在 1 0 - 1 1 ，因此在天然化合物和多肽合成中苯甲酰甲基作为羧基的保护基有着广泛的 应用。此外，苯甲酰甲基还是固相多肽合成中一个重要的挂在树脂