慢性肝病及乙肝的防治 .ppt

慢性肝病及乙肝的防治,.,1,病毒性肝炎简介,病毒性肝炎（viralhepatitis）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。按照病原学分类：甲型肝炎（hepatitisA）乙型肝炎（hepatitisB）丙型肝炎（hepatitisC）丁型肝炎（hepatitisD）戊型肝炎（hepatitisE）庚型肝炎或者输血传播病毒？,.,2,病毒性肝炎的基本情况,.,3,乙型肝炎的流行病学,.,4,HBV的流行,乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界上最常见的感染性疾病之一超过3.5亿人存在慢性HBV感染每年约1百万人死于HBV相关的慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌（HCC）,WHOFactSheet2000,.,5,HBV流行与肝细胞癌（HCC）的发生,HBV携带者的全球流行情况,HBsAg携带者流行情况8%资料不全,原发HCC的年发生率,病例数/100,000人口1331010150资料不全,WHO1999,.,6,乙肝病毒感染具有全球性影响患者队伍庞大严峻的自然结局慢性感染一旦形成，要消除就困难/不可能沉重的经济负担需要以下紧急行动来解决难题免疫接种计划慢性感染患者的治疗干预教育推动传播/感染的预防,HBV:一个全球性难题,.,7,HBV的负担,预期寿命下降生活质量丧失终生治疗HBV感染引起的肝病和并发症费用高昂HBsAg阳性患者:住院机会更多住院时间更长保健费用随CHB进展而增加,Pereira.Transfusion2003;Steinkeetal.Gut2002,.,8,HBV与HIV一样是通过接触血液或体液传播的。然而，HBV的传染性比HIV高50-100倍。传播模式:围产期的/垂直的儿童-儿童传播不安全的注射和输血/输液性接触,传播模式,WHOFactSheet2000,.,9,传播方式的流行情况,在高度地方性流行的地区，如东南亚，围产期传播是最主要的传播形式。在没有疫苗接种的国家，水平传播常见。在工业化国家，通过性活动和注射吸毒传播常见。,WHOFactSheet2000,.,10,高危人群,发生慢性乙型肝炎风险较大的个体：新生儿垂直传播小于3岁的婴儿免疫功能不全的个体接受化疗的患者血透患者接受移植患者,.,11,HBV感染转归决定于感染时的年龄,慢性感染,有症状的急性感染,出生,16个月,712月,14岁,大龄儿童和成年人,感染时的年龄,WHO2001,感染结局（%）,.,12,HBsAg阳性患者中，HBeAg阴性乙肝的流行因地区而不同，并且主要由感染的基因型决定。在地中海地区高达90%在亚太地区约为3055%在北欧约为3050%在美国高达40%HBeAg阴性乙肝的流行在全球范围内不断增加2。,1.Hadziyannis,Vassilopoulos.Hepatology2001;2.Funketal.JViralHepat2002,HBeAg阴性乙肝的流行状况,.,13,乙型肝炎病毒与疾病,.,14,HBV的特征,双链DNA病毒嗜肝病毒4个开放阅读框架高病毒血症高感染性整合到宿主基因组在肝细胞损害中，宿主免疫应答起重要作用,Ganem,Prince.NEnglJMed2004,.,15,DNA聚合酶,HBVDNA,包含乙肝病毒表面抗原的外部脂质包膜,内部核心蛋白(HBcAg),HBeAg,HBsAg,HBV的示意图,.,16,HBV的病毒蛋白,前核壳前体蛋白,HBcAg和HBeAg,核壳,C,前-S1、前-S2和HBsAg,包膜,S,阅读框架,蛋白质,编码,P,聚合酶,X,X蛋白,HBVDNA多聚酶,X蛋白1,X蛋白2,.,17,cccDNA,HBVmRNA,内质网,高尔基体,HBV复制周期,DNA依赖聚合酶,RNA依赖聚合酶,新的细胞,ReproducedfromAntiviralResearch,Vol64,Zoulim,pp1-15,Copyright2004,withpermissionfromElsevier,胞核,肝细胞,.,18,HBV基因型,Kaoetal.JGastroentHepatol2002,.,19,HBV基因型的相关含义？,与HBV基因型相关的有：临床转归（进展到肝硬化和肝癌)前C区突变的发生率对于干扰素治疗的应答,Kaoetal.JGastroentHepatol2002,.,20,疾病进展,急性HBV感染,90%新生儿,2530%儿童,10%成人,进展的慢性肝炎,肝硬化,肝细胞癌,死亡,失代偿肝硬化,静止的携带者,EASLConsensusGuidelines.JHepatol2003;Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines),慢性感染,1540%,爆发性肝衰竭,2%,.,21,慢性感染的症状和结局,慢性感染期间：血清ALT水平升高肝硬化：不能治愈，但如果活动性复制显著降低则可停止进展代偿性肝硬化：肝硬化，但肝功能残留失代偿肝硬化：肝功能显著减退肝癌：世界范围内，HBV是肝癌的首要原因死亡：严重的肝损害导致肝衰竭,Hoofnagle,diBisceglie.NEnglJMed1997,.,22,HBeAg阳性,HBeAg阴性/抗HBe阳性,ALT,HBV-DNA,正常/轻度慢性乙肝,中/重度慢性乙肝,正常/轻度慢性乙肝,无活动的携带者状态,HBeAg阴性的慢性乙肝,HBeAg阳性的慢性乙肝,免疫耐受阶段,低病毒复制阶段,再激活阶段,肝硬化,无活动的肝硬化,免疫清除阶段,慢性乙肝感染的过程,中/重度慢性乙肝,肝硬化,.,23,HBeAg阳性,HBeAg阴性/anti-HBe阳性,HBV自然史：HBeAg阴性乙肝的形成,Brunetto.JHepatol1991,.,24,慢性乙型肝炎的诊断和监测,.,25,筛查、诊断和治疗对减少疾病负担的重要性,确定HBV感染评估感染状态(急性、恢复或慢性)疾病的级别和阶段监测疾病进展肝细胞癌的早期检出治疗效果治疗预防HBV相关疾病的并发症预防其它感染,.,26,感染,复制,血清学诊断的三个步骤,疾病活动,血清标志,HBsAg、抗-HBc、抗-HBe,HBeAg、HBVDNA,ALT,1,2,3,HBV感染的诊断：利用血清标志,.,27,急性自限与慢性乙型肝炎患者的病毒和生化标志模式,B慢性HBV感染,抗原或抗体水平,Weekssinceexposure,Yearssinceexposure,0,5,10,15,20,48,2,4,6,8,10,HBVDNAHBeAgAnti-HBsHBsAgAnti-HBcAnti-HBeALT,Ganem,Prince.NEnglJMed2004,A急性自限性HBV感染,抗原或抗体水平,Weekssinceexposure,Yearssinceexposure,0,5,10,15,20,48,2,4,6,8,10,HBVDNAHBeAgAnti-HBsHBsAgAnti-HBcAnti-HBeALT,2004MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved,.,28,HBeAg阳性慢性乙肝的典型病毒学和生物化学标志,HBsAg检测2次，间隔至少6个月HBsAg两次均阳性没有出现抗-HBsHBVDNAHBeAg升高、波动、异常的ALT,慢性HBV感染,Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines),.,29,HBeAg阴性慢性乙肝的诊断标准,HBsAg阳性6个月以上HBeAg阴性6个月以上抗-HBe阳性6个月以上血清HBVDNA可检测到持续或间歇升高的ALT排除肝病的其他原因肝组织中有中到重度炎症坏死，与CHB相当,Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines),.,30,以下考虑治疗：HBeAg阳性、HBVDNA105cp/mL和ALT2xULNHBeAg阴性、HBVDNA105cp/mL和ALT2xULN以下考虑监测：HBeAg阳性、HBVDNA105cp/mL、ALT2xULNHBeAg阴性、HBVDNA105cp/mL、ALT2xULN以下不需治疗:HBeAg阴性、HBVDNA12xULN，排除肝病的其他原因),患者何时存在进展性疾病的风险和需要治疗？,*肝活检在帮助决定是否治疗方面非常有用,Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines),.,31,HBeAg阳性慢性乙型肝炎治疗目标、策略的现状,.,32,HBeAg阳性乙肝治疗目标,短期可行目标：推荐终点：HBeAg血清转换1其它终点：HBVDNA抑制、ALT复常长期目标预防/终止/减轻肝坏死发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC最终目标HBsAg血清转换延长无疾患生存期,1.Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines),.,33,HBsAg血清转换：乙肝治疗的最终目标,HBsAg血清转换:认为是治疗的最终目的与积极性的临床转归相关代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状态HBsAg血清转换使CHB最接近治愈但在较短时间内能实现转换的不常见,Ganem,Prince.NEngJMed2004,.,34,HBeAg血清转换:HBeAg阳性乙肝持久缓解的标志,在慢性HBV感染过程，HBeAg存在与进展性肝脏疾病相关HBeAg血清转换（HBeAg消失和抗-HBe出现）与以下相关：15HBVDNA降低，ALT复常临床病情缓解组织学上炎症活动度显著减轻HBsAg血清转换持续HBeAg血清转换（自发或干扰素诱导611）明显有利于长期转归（生存利益、无疾患生存期）,1.Realdietal.Gastroenterology1980;2.Hoofnagleetal.AnnInternMed1981;3.Liawetal.Gastroenterology1983;4.ChuetalHepatology1985;5.LiawetalHepatology1991;6.Hsuetal.Hepatology2002;7.Loketal.Gastroenterology1993;8.Niederauetal.NEngJMed1996;9.Lauetal.Gastroenterology1997;10.Krogsgaard.JViralHep1998;11.Linetal.Hepatology1999,.,35,HBeAg血清转换后的转归,HBeAg血清转换,HBsAg消失/血清转换病情缓解防止HCC生存期延长,Hoofnagle.AnnInternMed1981;Fattovich.Hepatology1986;DiBisceglie.Gastroenterology1987;Niederau.NEngJMed1996;Chu.Gastroenterology2002;vanZonneveld.Hepatology2004,.,36,84,Niederauetal.NEngJMed1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,*Accordingtotheproportionalhazardsmodel,采用IFN治疗取得HBeAg血清转换能够改善临床结局,.,37,vanZonneveld.Hepatology2004,治疗开始后的时间(年),HBsAg消失患者的比例,*应答的定义标准为治疗的12个月内出现HBeAg消失,50%,HBeAg阳性患者清除HBeAg后HBsAg的应答,IFN治疗后的长期转归,.,38,慢性乙肝的治疗策略,有期限的治疗治疗后取得持续应答实现这种策略最好应用IFN为