重症肌无力病因和发病机制精品课件.ppt

1,重症肌无力,2,流行病学,国外患病率为43-84/1,000,000，文献报道最高达20/100,000，患病率逐年增加，上世纪90年代的患病率高于50年代4倍年发病率为1/300,000，文献报道最高达20.4/100,000既往死亡率为30-40%，目前大致为3-4%国内1956-1998武汉同济医院神经科诊治2385例MG病人1993-2004上海华山医院神经科入院诊治617例MG病人国内报道发生危象病人的病死率为24%,3,病因和发病机制,自身免疫体液免疫抗体与AchR结合后加速受体的降解阻断乙酰胆碱（Ach）与受体的结合通过补体激活而破坏AchR抗体阴性者有30%血清中可检测到MuSK抗体细胞免疫补体参与,4,5,病因和发病机制,胸腺异常90%的肌无力病人有胸腺异常，其中约70%为胸腺增生，10-15%为胸腺瘤胸腺瘤和增生胸腺内富含AChR反应性T细胞胸腺肌样上皮细胞表面存在AchR病毒感染和特定的遗传素质分子模拟机制,6,病因和发病机制,遗传因素病人家系中的发病率比普通人群高1000倍一级亲属中约有33-45%在单纤维肌电图上呈现jitter增宽，约50%的血清AchR抗体水平轻度增高AchR亚单位、TCR和细胞因子基因多态性组织相容抗原（HLA）基因多态性,7,临床表现,任何年龄均可罹病，女性略多于男性成年人重症肌无力有两个发病高峰第一个高峰为20-30岁，以女性多见，常伴胸腺增生；第二个高峰为40-50岁，男性较为多见，常伴胸腺瘤和其他自身免疫性疾病我国肌无力病人中，14岁以下儿童约占15-25%左右，高于白种人的报道,8,临床表现,全身骨骼肌均可受累，眼肌受累最为多见症状波动，晨轻暮重，疲劳后加重可从一组肌肉无力开始，在一至数年内逐步累及其它肌群四肢多累及近端肌，部分以远端肌无力为主严重病者可因呼吸肌受累而呼吸困难晚期病人可出现肌萎缩,9,临床类型,Osserman分型型眼肌型a型轻度全身型b型中度全身型型重度全身型型重度全身型伴呼吸危象美国重症肌无力基金会（MGFA）分型,10,临床类型,按受累肌群分类眼肌型延髓肌型全身肌型脊髓肌型,11,临床类型,按受累年龄分类成年人重症肌无力全身肌型局限肌型（眼肌型，延髓肌型，脊髓肌型）儿童重症肌无力局限型全身肌型新生儿重症肌无力,12,实验室检查,70%-80%的MG病人血清抗体阳性，我国儿童型MG病人大多阴性部分抗体阴性成年病人中可测到MuSK抗体伴胸腺瘤病者可测到Titin、Raynodin抗体合并甲状腺机能亢进者可有T3，T4增高，TSH降低胸腺CT示胸腺增生（60%-75%)或胸腺瘤(10%-15%)肌电图低频重复刺激（3HZ/秒）后，电位衰减10%以上，单纤维肌电图表现为Jitter增宽和阻滞,13,重复电刺激,正常肌肉重复电刺激（2-3Hz）后CMAP波幅无变化MG最初刺激4-5下时CMAP波幅递减，达10以上，轻度收缩肌肉后波幅减低更加明显全身型MG阳性率约为75，眼肌型MG阳性率仅为50,14,A.正常肌肉B.MG病人C.MG病人，第四个波幅下降约24%D.MG病人持续运动30s后立即做低频重复电刺激，波幅下降不明显E.MG病人运动4分钟后做重复电刺激，波幅下降明显,15,诊断,临床诊断典型的受累骨骼肌极易疲劳，经休息后缓解晨轻暮重现象疲劳试验（+），如落幕现象新斯的明试验阳性,16,新斯的明试验,记录病人肌无力程度,肌注新斯的明0.5-1mg,30分钟后比较肌注前后肌力改变,17,MG诊断步骤,病人初诊表现为波动性肌无力，易疲劳,疲劳试验（+）和或新斯的明试验阳性,临床诊断重症肌无力,血清抗体、低频重复电刺激,是,否,18,鉴别诊断,19,治疗,所有推荐的治疗方案均为经验性治疗目标必须个体化成功的治疗需要严密的临床监测和长期随访经治疗病情改善一段时间后反复多认为是某种情况的征兆而并非病情进展，此时应重新评价现行治疗和除外有否系统性疾病或胸腺瘤,20,各种治疗的起效时间,21,抗胆碱脂酶药物,没有固定治疗剂量不同肌群对其反应不一致用药方案需采用“滴定法”，以在最小剂量水平获得最大疗效常用药：1.新斯的明：起效快，多用于诊断试验或急需改善肌无力症状时，1mg+阿托品0.5mg肌注2.吡啶斯的明：60-120mg3-4次/日,22,副反应的识别和处理副反应：腹痛、腹泻、唾液和粘痰增多、瞳孔缩小、肠鸣音亢进处理：调整用药并短期使用阿托品0.3mg或普鲁本辛15mg,抗胆碱脂酶药物,23,糖皮质激素,症状多于应用后6-8周内改善，近期发病和慢性病程者均有较好疗效症状加重多发生在用药后2-18天内，最多持续1周新近发病的病例疗效较好伴有胸腺瘤的病人在术前和术后均对激素有较好反应儿童眼肌型MG不推荐首选激素治疗,24,糖皮质激素,a)递增法10-20mgQd每1-2周增加10mg至1-1.5mg/kg后改为隔日方案继续加大剂量至病情改善（最大可予100-120mg/隔日）适应症：适合门诊病人b)递减法甲强龙500-1000mg或地塞米松10-20mgQd静滴连续7-10天后改用强的松100mg/隔天口服适应症：全身型住院病人；危象，已做气管切开；有呼吸机准备；没有大剂量激素反指征,25,糖皮质激素,减量步骤有关强的松减量没有既成指南，一般在有效后持续8-12周后逐步减量减量后的症状反复需1-2周才能有所反映，因而主张每2周减5mg，当减至20mg/隔天后改为每3月减5mg，至10mg/隔天后维持应用,26,糖皮质激素,常用激素的特性比较激素抗炎作用相当剂量潴水钠药理半衰期强的松3.5511236h甲强龙5401236h地塞米松300.7503654h,27,糖皮质激素,副反应的预防和处理保护胃粘膜：胃笑0.5tid补钙：葡萄糖酸钙1.0tid补钾：氯化钾片0.5tid或安体舒通20mgbid增强抵抗力：卡介苗葡多糖1支imbiw5,28,指征：病重但还没有危象激素治疗反应不够满意长期其他免疫抑制剂无效原理：抑制体液免疫反应副作用：肝损、胃肠道反应、出血性膀胱炎、骨髓抑制用法：CTX200mgBiw或Qod,ivgtt,环磷酰胺,29,硫唑嘌呤（Imuran）,指征：因患糖尿病、溃疡病而不能使用激素者激素治疗反应不够满意者急性期后，门诊随访时想减量激素又怕反跳者原理：抑制细胞免疫反应副作用：白细胞减少、肝损、脱发等剂量：50mg-150mg，2-3次分服疗程：6个月-12个月,30,其它免疫抑制剂,环孢霉素亲免素结合剂，选择性抑制T细胞免疫反应，起初可予50-100mg，每天2次，最大剂量为5-6mg/kg/天，维持血药浓度至75-150ng/mL，用药期间需监测肾功能和血压霉酚酸酯选择性抑制抗原特异性增殖的T、B细胞克隆每天2g，分2次服用其他：FK506、B细胞表面CD20分子的单抗（利妥昔单抗）以及造血干细胞移植,31,胸腺切除,指征：14岁以上胸腺增生者及胸腺瘤者胸腺切除的近期疗效可能并不明显，最大疗效可能在2-5年后部分年轻患者在发病早期行手术可获最佳疗效60岁以上患者不建议手术，除非是恶性胸腺瘤胸腺增生患者疗效较胸腺瘤和胸腺萎缩者佳术后症状不改善者仍应用激素及其他免疫抑制剂继续治疗,32,血浆交换,指征：肌无力急性加重者胸腺切除术前准备或拟大剂量激素冲击者激素疗效不满意慢性病者置换量：推荐置换量为2-3L/次，每周3次，通常置换2-3次后症状明显改善，5-6次可达平台期,33,丙种球蛋白,指征：同血浆交换剂量：400mg/kg,iv隔日一次，5次为一疗程，一个月后可半量重复一次不良反应：发热、皮肤网状青斑、烦躁、寒战、呼吸急促等使用方法：静滴滴前予地塞米松5mg静推，头30分钟内滴速控制为0.01-0.02ml/kg/分钟（按60kg算，约为1020滴/分钟），若病人无不适，速度可增大到0.04ml/kg/分钟（按60kg算，约为40滴/分钟），若出现副作用，应降低输注速度或停止输注直到症状消失，随后重新给予未用剂量。,34,胸腺放疗,机制与胸腺摘除相似，近年已少用目前仅推荐用于恶性胸腺瘤术后病人,35,成人型MG治疗策略,36