（化学工艺专业论文）25二甲基哌嗪合成工艺的研究.pdf

硕嫩论文2 , 5 二甲基哌嚓合成工艺的研究 摘要 2 ，5 二甲基哌嗪是一种非常重要的化工原料和医药中间体，可用来合成医药、农药、 染料和表匿活性剂等多种精缨化学品。2 ，5 二甲基蹶嗪可以通过还原3 ，6 二甲基2 ，5 二酮 哌嗪、2 , 5 三甲基吡嗪以及催化氢化乳酰胺、异丙醇胺制得。本文介绍了以一异丙醇 胺为原料，催化脱氢加氢催化剂为催化剂合成2 ，5 二甲基哌嗪的情况，重点对以r a n e y - n i 力催化荆的反应进行了研究。对反应中催化剂用量、反疲温度、压力、时间等因素进行 研究，确定了反应的最佳条件：氢气初压2 0 - - 3 0m p a ，反应温度1 5 0 - 1 7 0 ，反应时 间4 6h 、r a n , e y - n i 用量2 5 - 5 0g m o l ，在此工艺条件下，原料一异丙醇胺的转化率为 1 0 0 ，2 , 5 二甲基哌嗪的产率最高可达到7 0 ，与文献相比反应条件要温和很多，其 中反应压力由8 0m p a 下降到4 。0m p a ，降幅达5 0 ，反应温度也下降了5 0 。同时也研 究了以n i b 非晶态合金、添加了m o 的n i b 非晶态合金以及c u s i 0 2 为催化剂时的反应情 况，产率与以r a n e y - n i 为催化剂相比还有较大的差距，转化率也不高。经过精馏可得纯 度9 0 的2 ，5 二甲基哌嗪，再进行重结晶可得到纯度9 9 的2 ，5 一二甲基哌嚷。通过改变反 应温度、氢气初压等反应条件，可以实现对反应产物2 ，5 一二甲基哌嗪和2 ，5 - 二甲基毗嗪的 比例的控制。当反应温度为2 4 0 c 、催化荆用量1 2 5g m o l 一、氢气初压为o 盼条件下反应 6h ，可以得到7 4 5 产率的2 ，5 二甲基吡嗪。 关键词：2 , 5 。二甲基哌嚷，一异蘑酵胺，2 , 5 二譬基哦嚷，雷尼镍，n i b 非晶态会金 硕士论文 a b s t r a c t 2 ，5 - d i m e t h y l p i p e r a z i n e i sa l l i m p o r t a n t c h e m i c a lm a t e r i a la n d p h a r m a c e u t i c a l i n t e r m e d i a t e i tc o u l db eu s e di nt h es y n t h e s i so fan u m b e ro ff i n ec h e m i c a l si n c l u d i n g p h a r m a c e u t i c a l s , p e s t i c i d e s ，d y e s t u f f s , s u r f a c t a n t s , e t c 。2 , 5 * d i m e t h y l p i p e r a z i n e c o u l db e o b t a i n e db yr e d u c t i o no f3 ，6 - d i m e t h y l - 2 ，5 * d i k e t o p i p e r a z i n e 、2 , 5 - d i m e t h y t p y r a z i n eo rc a t a l y t i c h y d r o g e n a t i o no f l a c t a m i d eo ri s o p r o p a n o l a m i n e i nt h i st h e s i s ，i s o p r o p a n o l a m i n ew a su s e d 鑫s r e a c t a n tt of o r m2 , 5 一d i m e t h y l p i p e r a z i n ei nt h ep r e s e n c eo fh y d r o g e n a t i o n d e h y d r o g e n a t i o n c a t a l y s t s , e g + r a n e y - n i 。翻转r e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r eo p t i m i z e d ，s u c ha st h ea m o u n to ft h e c a t a l y s t 、r e a c t i o nt e m p e r a t u r e 、r e a c t i o np r e s s u r ea n dr e a c t i o nt i m e t h eo p t i m u mp r o c e s s i n g c o n d i t i o n s ：2 ，0 - 3 。0m 溉o r i g i n a lh y d r o g e n 、r e a c t i o nt e m p e r a t u r e1 5 0 - 1 7 0 、2 5 - - 5 。0 g r a m so fr a n e y - n ic a t a l y s tp e rm o l ea n dar e a c t i o nt i m eo f4t o6h o u r s 。u n d e rt h e s e c o n d i t i o n s ，t h ec o n v e r s i o no fi s o p r o p a n o l a m i n e w a s10 0 a n dt h e y i e l d o f 2 。5 d i m e t h y l p i p e r a z i n ew a sa b o u t7 0 t h er e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r em u c hm o d e r a t e c o m p a r e dt or e f e r e n c e s ，e g t h er e a c t i o np r e s s u r ed r o pf r o m8 0m p a t o4 0m p aa n dt h e r e a c t i o nt e m p e r a t u r ed r o pa b o u t5 0 。r e a c t i o nw i t hn i - ba m o r p h o u sa l l o yc a t a l y s t s 、n i - 1 3 a m o r p h o u sa l l o yc a t a l y s t sw i t ha d d i t i o no fm oa n dc u s i 0 2w e r ea l s os t u d i e d b u ta l lo f t h e y i e l d sa n dc o v e r s i o nw e r em u c hl o w e r 2 , 5 - d i m e t h y l p i p e r a z i n e , w h i c hp u r i t yw a s9 0 ，w a s o b t a i n e db yr e c t i f i c a t i o n a n d2 , 5 - d i m e t h y l p i p e r a z i n eo f9 9 p u r i t yw a sg o tb y r e c r y s t a l l i z a t i o n 。弧e r e s u l tr a t i oo f2 , 5 一d i m e t h y l p i p e r a z i n ea g a i n s t2 , 5 一d i m e t h y l p y r a z i n e c o u l db er e g u l a t e da c c o r d i n gt or e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，i n i t i a lp r e s s u r e ，e t c ，f o re x a m p l e ， 2 , 5 - d i m e t h y l p y r a z i n ec o u l db eo b t a i n e db yah i 曲y i e l do f7 4 5 w h e nr e a c t i n ga t2 4 0 。cf o r 6hw i t h1 2 5g m o l 1r a n e yn ic a t a l y s ta n dz e r oi n i t i a lp r e s s u r e 。 k e yw o r d ：2 , 5 d i m e t h y l p i p e r a z i n e ，i s o p r o p a n o l a m i n e ，2 , 5 - d i m e t h y l p y r a z i n e ，r a n e y - n i ， n i - ba m o r p h o u sa l l o yc a t a l y s t s l l 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：? 扩年占, 月3 ae t 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：2 露p 年月力墨 硕士论文2 , 5 - 二甲基哌嗪合成工艺的研究 1 绪论 2 ，5 。二甲基哌嗪( 别名2 ，5 一二甲基六氢吡嗪、2 ，5 - 二甲基六氢对二嗪) 是一种重要的 哌嚓衍生物，也是一种重要化工中间体，从空闻结构上分有顺式和反式两种。 顺式2 ，5 - 二甲基哌嗪：熔点1 1 4 ，1 6 2 升华，正交双锥体针状或棱柱状结晶， 易溶于水、乙醇和氯仿，微溶于乙醚和苯，易燃。 反式- 2 ，5 - 二甲基哌嗪：熔点1 1 5 - 1 1 8 ，沸点1 6 2 - 1 6 5 ，闪点7 2 ，密度0 5 3 ， 水溶性5 0g l o om l ( 2 0 ) ，白色晶状体或淡黄色结晶体，呈强碱性，在水蒸气中难挥发， 溶予水、乙醇和氯仿，微溶予乙醚。 h n n h | h k n h e i s - 2 ，5 一d i m e t h y l p i p e r a z i n et r a n s - 2 ，5 - d i m e t h y l p i p e r a z i n e 颓式异构体加入催化氢化催化剂，加热反应若于小时可得反式异构体。根据文献报 道，若反应中通入氢气，温度控制在1 8 0 左右，压力1 1 3m p a ，反应3h 左右转化率可 达8 0 。 1 1 哌嗪及其衍生物的用途及市场消费状况 1 1 1 用途 哌嗪及其衍生物是一类非常重要的化工原料和医药中间体，广泛应用于医药、表面 活性剂、抗氧荆、化妆品乳化荆及涂料等领域。 ( 1 ) 医药 在医药工业领域出蹶嗪势原料合成氟鞭酸、嗽碾酸等喹诺酮类药物以及利福平等。 此外，还有美国费歇尔公司开发的降压药脉平宁【l 】，其主要成份是哌唑嗪 ( c 1 9 h 2 l n 6 0 4 h c l ) ，它透过松弛血管周围平滑肌、降低血管阻力丽使血压下降；茶碱乙 酸盐哌嗪能增加人体正常的呼吸容量，可用于治疗烧伤休克、高血压等症，它的刺激性 小于茶碱( 1 ，3 二甲基黄嘌岭) ；各种哌嗪基醇及其衍生物【2 1 具有麻醉性能，可用于临床 麻醉；哌嗪基烷胺基的喹啉和毗啶具有抗疟活性；哌嗪雌甾酹硫酸盐可用于治癫痫病， n , n - - ( - 2 吡嗪基) 哌嗪幂i n - 2 一吡嗪基哌嗪有止痛作用，而己二酸哌嗪、枸椽酸哌嗪等哌 l l 绪论硕士论文 嗪的有祝酸盐类物质是应用广泛的驱虫药物。 哌嗪的些衍生物 2 女f l n 甲基哌嗪、n 乙基哌嗪、2 ，5 。二甲基哌嗪及2 ，6 。一i 甲基哌嗪 是生产沙墨类药物韵主要原料。 ( 2 ) 兽药 哌嗪的无机酸盐，如磷酸盐、柠檬酸盐、单氢氯酸盐、双氢氯酸盐和双哌嗪硫酸盐 等，都具有根治家畜家禽体内蠕虫的功效，它们通过饲料业流水线添加业，有效控制大 规模饲养业的寄生虫问题。 ( 3 ) 表面活性荆 哌嗪的胺基氢被长链脘基或脘氧基取代的衍生物，可以作润湿剂、乳化剂、分散剂 和清洁荆。n , n - 二羟基哌嗪与各种蒡警肪酸的单酝可作力改进脂肪酸皂抗硬水性能的添加 剂。n , n - 二羟乙基哌嗪的单酯和单醚可用作润肤剂的乳化剂。 ( 4 ) 橡胶助荆 哌嗪与甲醛、二硫化碳反应生成的衍生物可作为橡胶硫化促进剂，还可直接用于硫 化建素合成胶。 ( 5 ) 聚合物的合成 将哌嗪应用于合成树脂生产，使含有哌嗪单体的聚合物具有许多独特的性能，如可 以提高产品的熔点，改善溶解性能，含有这些聚合物的树艏和合成纤维，其耐热性、抗 静电性及强度等均有不同程度的提高，可应用于特殊领域【3 一。这方面代表性的树脂产品 有：嚷嗪与邻苯二甲酰氯、苹果酰胺，癸二酸、卤代脂肪酸进行共聚所褥到的聚酰胺： 哌嗪与芳香族二异氰酸酯、脂肪族二异氰酸酯共聚所得的聚脲：哌嗪与乙二醇二氯甲酸 酯、甲苯二异氰酸醮聚醚豹预聚物共聚所褥到的聚胺酯。 代表性的合成纤维产品t 3 , 4 ：哌嗪与己内酰胺、二元酸合成的共聚多酰胺纤维，其具 有很高的吸水性和染料亲和力；哌嗪与氯醇和烷基胺的聚合物是与聚烯烃相容性好的和 染料配伍性好的含氮聚合物，它与聚烯烃混合，可以提高纺丝加工的染色性。哌嗪缩聚 的双胺，与含有一个或多个碳环羧酸所取代哌嗪结合，能制线型可溶性酰胺，熔点达 2 7 5 。 此外从哌嗪还可以制备树胶橡胶型树脂；与三亚乙基嘧胺反应生成防水织物用树 脂；与癸二酸反应生成的酰胺能卷| l 成坚韧的防水树脂，可用于浸渍包覆电导体的纤维纺 织物。 ( 6 ) 其它添加剂 哌嗪作为防腐剂可用于植物油的防腐；哌嗪或烷基取代哌嗪和水，特别是乙二醇的 水溶液可用作缓蚀剂；哌嗪的某些衍生物可作为液压传动液和引擎冷冻液中的添加剂； 碾嗪与二烷基酚及甲醛的缩合物可作为聚烯烃润滑油的稳定剂：棕榈酸( 十六烷酸 或 硬脂酸( 十八烷酸) 与哌嗪衍生物的棕色蜡能代替天然蜡用作覆胶材料，缓蚀剂或消泡 2 硕士论文 2 , 5 二甲基嗽嗪合成工艺的研究 剂；染料工业中，由哌嗪和l ，4 二芳基哌嗪合成的染料，可用于防止印染织物的褪色1 5 1 。 1 1 。2 市场消费状况 目前国内对哌嗪类的需求量将达至0 4 0 0 0 t 左右，年进口量高达3 0 0 0 t 左右。随着我国 加入w t o ，2 0 0 2 2 0 0 7 年国内诺氟沙星、环丙沙星和剩福平的大量出口，据不完全统计， 3 种药物的出口量年增长率在3 0 以上，而且未来几年出口前景更加看好。我国已经成 为世界氟喹诺酮类药物的生产基地，许多新产品源源不断地被开发与生产，目前已经投 入生产的还有氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、蒽氟沙星、芦氟沙星、左旋 氧氟沙星等，另外一些新型的氟喹诺酮类药物如培氟沙星、托氟沙星、司氟沙星、巴罗 沙星、二氟沙星、斯帕沙星等也在开发之中翻。这些药物许多晶种是以哌嗪或其衍生物 为原料合成的，另外直接以哌嗪为原料可以合成多种新药，如抗高血压药物特拉唑嗪、 镇咳药物依普拉酮和齐培丙醇、抗精神病药物哌泊溴烷、抗组胺药物依普罗醇等。 1 1 3 市场前景 “九五挣帮靠十五期间我国耨型喹诺酮类药物，特别是氟哌酸和毗碾酸生产发 展迅速，对哌嗪类的需求量大幅增加。2 0 0 0 年我国哌嗪类的总消费量约为2 6 0 0t t r l ，其 中氟哌酸对碾嗪类的消费量约1 0 0 0t 、吡哌酸消费量8 0 0t ，磷酸哌嗪和利福平等消费量 约4 0 0t ；医药行业共消费哌嗪类约2 2 0 0t 左右。橡胶促进剂对哌嗪类的消费量约3 0 0 t ； 其他方面消费量约1 0 0t 。我囡现有氟哌酸和毗哌酸生产企业近五十家1 8 】，预计今后氟哌 酸年生产能力约为2 0 0 0t ，毗哌酸生产能力约1 6 0 0t ，因此预计我国医药行业对哌嚎类的 年需求量将达至u 3 5 0 0t 以上。此外随着我国精细化工的迅速发展，哌嗪类在其他领域的 应用将会褥到不断的拓展，特别是合成树脂、表面活性荆、橡胶硫化促进荆、抗氧化剂 等领域对噘嗪类的需求增长速度较快。 1 22 ，5 二甲基哌嗪的技术发展及生产现状 1 2 。1 技术发晨史 国外对2 ，5 二甲基哌嗪合成的研究早在1 9 世纪就已开始 i s , 1 9 1 。1 8 9 3 年s t o e h r n 金属钠 将2 ，5 二孚基吡嗪还原制褥2 ，5 。二甲基哌嗪；1 9 0 2 年勘弦桶金属钠将3 ，6 一二甲基一2 ，5 一二醺 哌嗪还原制得2 ，s _ ：甲基哌嗪；1 9 3 8 年o e d a 用皿铬酸铜作催化剂催化氢化乳酰胺制得 2 ，5 二甲基哌嗪；1 9 3 9 年b a i n 和p o l l a r d 用亚铬酸铜作催化测，l ，4 二氧乙烷为反应溶剂， 通过加热一异丙醇胺制得2 ，5 二甲基哌嗪。从此以后，均以一异丙醇胺为原料来生产2 ，5 一 二甲基哌嗪，随着催化剂技术的不断发展，2 ，5 * 二甲基哌嗪的产率不断提高。例如：用 h a r s h a w f l ( _ , 学公司生产0 2 0 3 型亚铬酸铜为催化剂，反应温度1 7 5 时，4 0 的一异丙醇 胺转化为和2 ，5 二甲基吡嗪和2 ，5 一二甲基哌嗪。 ! 1 绪论 硕士论文 至2 。2 生产现状 国外2 ，5 二甲基哌嗪生产主要集中在美国、西欧、日本等工业发达国家和地区，通 常是异丙醇胺的联产品，年产约万吨左右，纯度可达9 9 以上。国外主要的生产厂家 有美国联碳化学公司、道化学公司、德士古公司，比利时b a s fa u t w e r p e n 公司，荷兰 d e e e l m i n e b v 公司霸d o wb e n e l u xn v 公司，瑞典h e x o l i n 化学公司、诺更尔公司，德国拜 耳公司，日本住友化学、n y u k a s a i 公司和k a w a k e n 精细化学品公司等。 我国2 ，5 二甲基哌嗪的主要生产厂家有常州金澄医药化工有照公司、常州石油化工 厂、常州中旺技术经济发展公司、上海第五制药厂、上海华南制药厂、上海染料工业公 司、广西桂林制药厂、河南新乡巨晶化工厂、山东淄博医药化工厂、杭州长龙化工有限 公镯，江苏常州艾坛化学有限公司，衢州市臣化聚华试剂公司，衢势 市瑞尔车纯工有限 公司等1 0 余家。目前实际有产品的仅7 8 家，且生产能力极小，质量也不高( 纯度9 2 ) 。 1 2 3 主要合成方法 烷基哌嗪可以通过还原相应的吡嗪、毗嗪衍生物或是特定的乳酰胺【2 8 删。若在催化 脱氯加氢的催化荆存在的条件加热烷基醇胺，也可以得到烷基哌嗪且产率较高。 ( 1 ) 用金属钠还原3 ，6 二甲基- 2 ，5 二酮哌嗪 4 h n n h n a j p ( 2 ) 用金属钠还原2 ，5 二甲基吡嗪 n a ( 3 ) 亚铬酸铜为催化荆催化氢化乳酰胺 h n n h n n h ( 1 。2 ) 硕士论文 2 , 5 二甲基哌嗪合成工艺的研究 o 心一c 一彳h 一心 o h h n n h ( 1 3 ) 以上三种方法不仅目标产物2 ，5 一二甲基哌嗪的产率极低，而且反应原料比较昂贵， 因此上述三种方法已被取代。 ( 4 ) 催化氢化一异丙酵胺 2 嘞一洲2 一f h 一吨 o h h n n h + 2 h 2 0( 1 4 ) 1 9 3 9 年b a i n 和p o l l a r d 瑟g 】用亚铬酸铜作催纯荆，l ，莲五氧乙烷为反应溶荆，将一异丙 醇胺加热至2 5 0 2 7 5 首次制得2 ，5 二甲基哌嗪，产率为1 8 。随着催化剂技术的不断 发展，2 ，5 二甲基蹶嗪的产率不断提高。 1 9 6 2 年l a i l g d o n ( 2 0 2 1 】等人采用r 丑n e y - n i 为催化剂进行研究，得到7 5 的高产率，其中 反式构型占8 0 。具体工艺条件为：反应温度2 2 0 ，8 0m p a 的反应压力，雷尼镍的用 量为2 5g m o l 一，反应4 - - , 8h 。反应是在无溶剂的环境中进行的，加入溶剂反而会减少反 应率。 此法也存在反应压力高和高沸点副产物含量偏高等缺点。反应压力一般都高于6 0 m p a ，副产物量一般为反应中消耗掉的原料量的2 0 。 1 3 催化氢化 催纯氢化反应中，催讹剂盘成一相( 匿相) 者称为非均楣僵化氢化，其中以气态氢为 氢源者称为多相催化氢化；以有机物为氢源者称为转移氢化，催化剂溶解于反应介质中 者称为均相催化氢化【9 姗。 1 3 1 非均相催化氢化 ( 1 ) 基本过程 所有非均相催化反应均在催化剂表面进行。影响催化反应的诸多因素如反应物的浓 度、反应温度、压力、搅拌、催化剂的表面面积、助催现象与中毒现象等，都和催化剂 s l 绪论 硕士论文 的表面性质密切相关。 非均相催化氢化反应过程般认为包括以下五个连续的步骤： 底物分子向催化荆界面扩散。 。 底物分子在催化剂表面吸附( 包括物理吸附和化学吸附) 。 底物分子在催化剂表面进行化学反应。 产物分子由催化剂表面解吸。 产物分子由催化剂界面向介质扩散。 原则上，任何一步都可能是最慢的从丽成为决定总反应速度的步骤，毽通常决定总 反应速度的主要是吸附和解吸两步。 ( 2 ) 毒均相催化氢化反应历程 氢分子在催化剂表面活性中心进行化学吸附。 底物与相应活性中心进行化学吸附，其耳键断开形成鼹点吸附的活化中间物即a 配合 物。 活化的氢进行分步加成：首先得到半氢化状态的中间物，最后氢进行顺式加成。 这种两点吸附屠通过半氢化中间产物丽进行顺式加成的历程，己为近代使用重氢对 烯烃类加氢的实验所证实。 ( 3 ) 催化转移氢化反应 催化转移氢化反应仍属于非均相催化氢化。其特点是在金属催化剂存在下，用有机 化合物作为供氢体以代替气态氢作为反应氢源。通常所用的供氢体主要为不饱和脂环 烃、不饱和萜类及醇类，如环已烯、环己二烯、四氢化萘、c 蒎烯、乙醇、异丙醇和环 己酵等。最常用丽易褥的供氢体是环己烯和四氢化萘。常用两有效的催化剂是钯碳和钯 黑，而铂、铑等催化剂的活性较低，r a n e y - n i 仅用于醇类。 转移氢化反应主要用于烯键、炔键的氢化，硝基、偶氮基、贬胺基和氰基的还原， 亦可用于碳卤键、苄基、烯丙基的氢解。这类反应具有设备与操作简单、反应条件温 和、基团还原选择性较好的优点。 1 3 2 均相催化氢化 配合催化剂( 均相催化剂) 的发现，促进了均相催化氢化反应的发展。其主要特点 是：僵化荆呈配合分予状态溶解子反应介质中，对被还原基团有较好的选择性，反应条 件温和，速度快，副反应少。在药物合成中主要用于不饱和键的选择性还原，一般不伴 随氢解反应和双键异构纯。 均相氢化催化剂是具有空d 轨道的第族过渡元素r h 、r u 、i r 、c o 及p t 等的配合物。 以金属为中心，周匿按一定的几何构型形成配合配位体。常见的配体有c 1 、c n 、h 等离 子和三苯膦、胺、c o 、n o 等带有孤对电子对的极性分子。如( p h 3 p ) 3 r h c l ，简称t t c 、 6 硕士论文2 , 5 - 二甲基哌嗪合成工艺的研究 ( p h 3 p ) 3 - r u c l h 、【c o ( a 彤5 r 等。 近年来制备含有手性配体的过渡金属络合催化剂，用于均相不对称氢化反应。通过 不对称诱导，合成具有光学活性的产物，铁焉使均褶催化氢化具有更大的理论意义秘实 用价值。 均相氢化涉及氢酶活壬艺、底物的活化、氢的转移和产物的生成霹个基本过程。由于 中央金属、配位体及底物等的不同，上述过程可能有不同的途径。 均相催化氢化主要用于选择性地还原碳碳不饱和键。但随着新的均相催化剂的出 现，应用范围逐渐扩大。 l 。3 3 氢负离子转移还原 第三族元素硼、铝等的氢化物，可以氢负离子的形式与不饱和键加成，得一配合物 离子，进两与质子结合面完成加氢还原过程。常用的氢负离子转移还原剂有金属氢化物 类、硼烷类和烷氧基铝类。 ( 1 ) 金属氢化物为还原剂 本类还原剂主要是以钠、钾、锂离子和硼、镭等复氢负离子形成的复盐。常熏者为 氢化铝锂( l i a l h 4 ) 、氢化硼锂( l i b h 4 ) 、氢化硼钾( k b i h ) 及其有关衍生物。它们均 为亲核试韵，在反应时进攻极性的不饱和键( 羰基、氰基等) ，氢负离子转移到带歪电 的碳原子上。尽管它们还原的机理是相同的，但还原能力却有较大的差异。 ( 2 ) 硼烷为还原荆 金属氢化物与不同比例的l e w i s 酸配合应用时，其还原活性有较大改变。当氢化硼 钠与三氟化硼配合使用时，发现能有效地还原羧酸和双键。经过研究证实，它们是首先 形成硼烷而发挥其还原作用的。 与金属氢化物不同，硼烷是亲电性氢负离子转移还原剂，它首先进攻富电子中心， 敌易还原羧萋。并可与双键发生硼氢化反应，首先加成两得取代硼烷，进而酸东勰丽得 烃。 重3 4 电子转移还原 以活性金属作为电子的供应源，电子从金属表面或金属溶液( 例如碱金属的液氨溶 液) 转移到被还原基霞形成蜜由基或负离子，继而与反应介质水、醇或酸提供的质子结 合，其最终结果是氢原子对不饱和键的加成或对碳杂键的氢解，从而完成了还原过程。 常黑的活性金属为碱金属：锂、钠、钾。碱土金属：钙、镁、锌以及锡、铁等。亦 常采用相应金属的汞齐，或碱金属的液氨溶液用以增加反应活性。 1 4 本课题研究目的及意义 近年来，医药中间体的开发方兴来艾，作为重要医药中间体的2 ，5 7 二甲基哌嗪，国 7 l 绪论 硕士论文 内外市场前景看好，僵由于其生产过程复杂、副产物多、工艺条件苛刻等黻素，且对产 品质量指标要求较高( 纯度簧求大于9 9 ) ，使得该产品的价格十分昂贵。该产品的生 产技术一直为少数发达禽家所垄断，主要生产商有美国、德国、瑞典和固本等鋈的化学 公弼，世界年产量约万吨左右。我国虽有一些厂家声称可以生产该产品，但能力极小， 产品质量也不离，国内用户主要依赖进翻，不仅每年需花大量外汇进口，丽且制约了国 内医药、农药、染料及聚胺醅等其它工业的发展，因此开发此项技术具有重大的意义。 重。5 本课题研究的内容 工艺路线的确定： 对进行产物定性，确定反应的可行性。 研究各种加氢催化剂在本实验中活性： 考虑到经济成本，镍是性价比毖较合适的金属，因此本实验主要围绕镰作为主催化 剂，各选催化剂有r a n e y n i 和n i b 非品态合金催化剂。另外还有c u s i 0 2 催化剂。 针对优选的催化剩，优化反应条件： 对氢气初压、反应温度、反应时间、催化用量这几个影响因素进行研究，以得出最 佳的反应条件，最大限度提高产率。 s 硕士论文 2 , 5 - = 甲基哌嚓合成工艺的研究 22 , 5 二甲基哌嗪的合成实验 2 1 原料一异丙醇胺 2 1 1 物理化学性质 一异丙醇胺具有旋光性，常温为无色粘状液体( 优级品、纯度 _ 9 8 0 ) 或浅黄色粘 状液体( 3 2 业品、纯度 8 0 ) 。熔点( 凝固点) ：1 4 ；沸点：1 6 0 ；闪点：8 0 ；相 对密度：0 9 6 8 1 ( d a , 勐；粘度：3 1m p a 8 ( 2 0 ) ；折射率r i d ( 2 0 ) ：1 4 6 5 。溶于水和乙醇， 承溶液呈碱性，能与酸反应生成酯，。与酸的卤化物反应生成酰胺基讫合物。 一异丙醇胺没有特别强的毒性，因其有胺基，对眼和皮肤有一定程度的损害。对大 鼠，经口毒性) 5 0 为4 2 6g k f l 。对人毛5 e 为4 。3g k g 1 。 2 1 2 用途 在工业上，一异丙醇胺与脂肪酸作用可生成脂肪酸异丙醇胺会酯，它具有优良的起 泡性、泡沫稳定性和溶解油脂的能力，可作为正业合成洗涤剂；与硫代乙醇酸中和所得 产物可用作化妆品的基质；它的磷酸盐、亚磷酸盐也可用作各种润滑裁和切毒l 液的抗氧 剂；在纺织工业上，由于其吸湿性好，并具有弱碱性，故可作表面活性剂的原料以及纤 维的精炼荆、抗静电荆、染色助剂和纤维润滑剂 1 u z 。 2 2 主要反应历程 通过对文献 2 0 , 2 1 】的查阅，以及在实验过程中观查到的压力表的变化，反应主要经历 以下过程： o 托 f l h 2 n c h 2 9 h - c h 3 i - h 2 n c h 2 己c h 3 ( 2 1 ) | o h o 2 h 2 n e h 2 ! ! c h 3 一 h 2 n e h 2 c c h 3 。， 2 h 2 0 ( 2 。2 ) 爹 22 , 5 二甲基哌嚷的合成 硕士论文 2 3 副反应 y h ( y 稼，3 ) 反应结束后，待温度冷却至5 0 ，敞气开釜，出气弱处放置湿润的p h 试纸，发现 试纸变蓝，可以判断气体中气体呈碱性。图2 4 中有一质荷比为5 8 的分子离子峰，丰度 为1 0 0 ，判断为环氧嚣烷，因此，碱性气体为氨气，可能发生下述反应： 心一洲一童c h h m 洲3 一也卜c u 也鸭g 4 o h 通过对异丙醇胺合成文献【l l ，1 2 1 以及合成2 ，6 二甲基哌嗪文献的查阅，因此反应中也 可能发生以下反应： 鸭c c 守0 吃州州一渊2 一占c h h c h 3 一h 3 一e c h 小m ( 2 5 ) h 3 卜c 咿o 心“c h 3 _ 占c h h c h 2 ) 2 n h 一 也一薹b n ( 2 6 ) ( c h 3 一r 毗汹h 3 _ 一 l o n n ( 2 7 ) 硕士论文2 , 5 。二甲基哌嗪合成工艺的研究 2 4 反应液的后处理 2 4 1 过滤 反应结束后，待温度冷却至5 0 ，放气开釜( 出气口处放蠢湿润的p h 试纸，发现 试纸交蓝，可以判断气体中会有氨气) ，将反应液抽出，趁热过滤掉健化熬，得微黄色 油状液体，待液体进步冷却，有晶体析出，褥次过滤，得无色片状晶体，气相色谱分 析成份，见图2 1 ： 暂柏拍i o 毫 ； ： | ： 一一r 一 i p 。+ _ i ： ，毒 - - _ _ _ _ ， l o ， t ， 焱 蚺 h 一 f、 ： ：+ 。f 。4 t ”。r + 。r “。+ i f1 i ，n 一r i i 。i i ： - t l r 一 一 r l r !i f ； 8 - ， 叫，j+ o i l ；、 ：l；。 if， 擎： ：l l l ：轰冷群一j _j - j - j 一一一i 一一一 - u - j 一一一一一一一*，。己。，。k ， 。二出jl ； tt 。，。，+ 。，。一+”。 。1 。，。? 。 t - _ 一 - - _ ， jj； 笺 ， 、 ，r4 1 -+ f t “ 1 ：+ 。 t ：。：。 - 一。一- o o 。_ 一。o_ - 4 - _ ， ， ； l ，一l m _ j 。1 j 。j * - 。j j ， * 。 ：一： ， ， 一；i - 一一； ll ， ：一：一 。o + + ，! + ，。4 ； tl ： ： ： ： 口 24ti e1 01 2m ir 信号冀竺竺闯 类型峰宽 r a i n 面积 p a 幸s 】 面积 l m l n i 图2 1 过滤晶体气谱图 由谱图可知，晶体纯度达到9 9 5 3 ，同时也可以知道在滤液中仍含有此晶体，只是 由于温度下降，晶体在反应液中的溶解度下降才导致析出的，因此滤液仍需仔细处理。 2 4 2 糖馏 精馏是化工生产中常用的分离方法。它是利用气一液两相的传质和传热来达到分离 的蹬的。对于不同的分离对象，精馏方法也会有所差异。 1 1 22 , 5 一二甲基哌嗪的合成硬士论文 出于反应原料一异丙醇胺和2 ，5 二甲基碾嗪的沸点相差极小( 仅差2 ) ，i n 此对 过滤得到滤液采用精馏分离。2 ，5 二甲基吡嗪大约在9 8 和水形成共沸物被除去，2 ，5 二甲基哌嗪在1 5 5 至1 7 0 之闯收集。 由于实验条件的限制，采用两根连接的刺形分馏柱代替精馏管，精馏依次得到无色 液体、无色片状晶体，气谱分析无色片状晶体，谱图如下： 臂艟口l 嚣 蓉 晕一 ： ”+ 。r 一”“r ” 蕊一 霪 j 萝j j ! i r ， ， 是 ；+ l 霉 ：鬣 ：。基 。l j j 虹 ； o 。 2 4t ，l1 i口1 2m i n 董2 图2 2 耩馏产物气谱图 硕士论文2 , 5 二甲基哌嗪合成工艺的研究 由谱图可知，精馏所得的晶体纯度仅为9 0 7 0 ，可能是由于精馏管不够长并且在精 馏过程中不能控制回流比。 2 4 3 重结晶 重结最是利用豳体混合物中目标组分在某种溶剂中的溶解度随湿度变化有明显差 异，在较高温度下溶解度大，降低温度时溶解度小，从而能实现分离提纯。 结晶操作中，最重要的是选择合适的溶剂。选择溶剂应符合下列条件： ( 1 ) 与被提纯的物质不发生反应。 ( 2 ) 对被提纯的物质的溶解度在热的时候较大，冷时较小。 ( 3 ) 对杂质的溶解度非常大或毒# 常小( 翦一种情况杂质将留在母液中不析出，后一种 情况是使杂质在热过滤时被除去) 。 ( 4 ) 对被提纯物质能生成较整齐的晶体。 如果难于选择一种适宜的溶剂，可考虑选用混合溶剂。混合溶剂一般由两种能互相 溶解的溶剂组成，目标物质易溶于其中之一种溶剂，而难溶于另一种溶剂。先将目标物 质溶于易溶溶剂中，沸腾时趁热逐渐加入难溶的溶剂，至溶液交浑浊，再加入少许前一 种溶剂或稍加热，溶液又变澄清。放置，冷却，使结晶析出。在此操作中，应维持溶液 徽沸。 由于精馏依然不能得到较高纯度的2 ，5 二甲基哌嗪，因此拟采用重结晶。 称取3 0g 精馏产物若干份，分别加入l o m l 不犀比例混和溶液，加热至完全溶解， 冷却至室温，在此温度下静置重结晶，将析出的结晶体过滤，结晶体进行减压干燥，称 量弗用气相色谱分析其纯度。 ( 1 ) 采用石油醚和乙酸乙酯的混和溶液作溶剂，结果见表2 1 ： 由表2 1 结果可以看出，随着石油醚在混和溶液中所占比例的不断增大，晶体析出量 不断增加，可能是因为石油醚的极性小子乙酸乙蘸，混合溶液的极性随着石油醚眈例酶 增加而减小，2 ，5 二甲基哌嗪是极性比较大的物质，根据相似相溶的原理，析出量增加。 毽从9 ：1 增加至u 1 9 ：1 时，析出量有少量靛减少，可判断，即使再减小混和溶液极性，析出 量也不会增加。 同时可以看出，柝出晶体的纯度随着石油醚在混和溶液中所占比例的不断增大而减 小的，可能是杂质的极性大于2 ，5 二甲基哌嗪，混和溶液极性越小，溶解越少，晶体纯 度也就越小。 总体蔼富析出的晶体质量较少，回收率较低，可能是因为混合溶液总体极性偏离所 致。 1 3 22 , 5 = 甲基哌嚓的合成 硕士论文 表2 。1不同毙铡磊油醚乙酸乙蘸溶液璧结晶结莱 石油醚v ：n 乙酸乙酝 析出晶体质量儋纯度m回收率舶 1 9 ：11 79 5 8 7 5 6 ，6 7 9 ：1 4 ：1 l ：l 1 8 1 3 o 8 9 8 1 4 9 8 3 8 9 9 8 6 6 0 4 3 。3 3 2 6 6 7 o ：l0 6 9 9 9 82 0 ( 2 ) 采用石油醚和甲苯的混和溶液作溶剂，结果见表2 4 ： 表2 2 不同眈铡嚣油醚擎笨溶液重缓爨结栗 石油v 醚v ：甲苯 析出晶体质量儋 纯度脯回收率 9 ：12 3 9 7 4 37 6 6 7 4 ：l2 。2 0 ：11 8 9 8 。5 6 7 3 3 3 9 8 。8 26 0 总体趋势与石油醚和乙酸乙酯的混和溶液作溶剂是一致的，晶体纯度没有太大的变 化，但析出量明显要高，可能是因为甲苯的极性小于乙酸乙酯使得混合溶液整体极性变 小，可见石油醚和甲苯的混和溶液要饶子石油醚和乙酸乙酯的混和溶液。 l 毒 硕士论文2 ，5 - - e p 基嗽嗪合成工艺的研究： 莳植蠢潞 苫 ， 譬 ”蓬 容 轰 n 、 。f i 飞 善盔 i _r0 ：小 ： 、 一u ￥ a 。 主 毒 。 毒 。 毒 3 重2m t f 图2 3 重结晶产物气谱图 2 s 实验产品分析 反应产物采用气质联用、气相色谱进行分析。 2 5 1 气质联用分析 产物经处理看，角气质联用仪分攒其结构，并与标准谱蚕褶对照，做定性分析，见 图2 4 、图2 5 ： 22 , 5 二甲基瞩嗪的合成 硕毒论文 穴节：o 。o o 一1 5 。0 3 1 r t ：8 。5 2 h 一 t i m e ( m l n ) 副11 胎74 ：4 8 ：1 7p m n l ： 1 8 1 e 8 t i cf ：m 略 t c t s 0 7 0 6 1 1 g u o y l f e i 0 7 0 6 11 - g u o y i f e i # 2 7 2r t ：6 5 2a v ： 隧7 。1 9 e 5 t + cf u nr n sf5 0 0 0 - 6 5 0 o o 1 0 0 7 5 8 1 0 2 5 6 们 5 4 1 5 7 0 掣o 0 9l 7 1 0 98 2 , 1 3 9 8 8 4 0 8 8 5 0 99 7 0 8 1 1 4 1 0 1 0 0 0 91 1 3 0 7 1 5 1 8 7 0 9 01 0 0 1 1 0 2 0 n - , t z 图2 4 气质联用谱图 釜盅p是参甚噩蕾正 静u糕懈心岱茹赫母l|懈一徽 硕士论文2 , 5 = 甲基哌嗪合成工艺的研究 m z 图2 52 , 5 一：甲基哌嗪标准质谱图 2 5 。2 气摆色谱分析 ( 1 ) 仪器及试剂 仪器：a g i l e n t 6 8 2 0 型，f i d 检测 试剂：无水乙醇( 分析纯) 0 ) 色谱操作条件 采用h p 。i n n o w a x 型毛细管色谱柱( 3 0m 0 3 2r a m 0 5l u n ) ，峰面积归一法确定 含量。分析条件为：载气为n 2 ，进样器2 5 0 ，检测器3 0 0 ，初始柱温6 0 ( 保留l m i n ) ，以2 0 m i n 程序升温至2 0 0 ( 保留5m i n ) 。 l 亨 x一奄c3c一!一口一m匣 3r a n c y - n i 俄化剂应用于合成2 , 5 - 二甲基哌嗪硕士论文 3r a n e y n i 催化剂应用于合成2 , 5 一二甲基哌嗪 r a n e y - n i 又称为活性镍，为最常用的氢化催化剂，系具有多孔海绵状结构的金属镍 微粒，是一种重要的骨架镍催化剂，其发现和发展最早可以追溯到1 9 2 5 年。在工业上和 实验室已使用了几十年，广泛应用予还原反应。在中性和弱碱性条件下，可用于炔键、 烯键、硝基、氰基、羰基，劳杂环和芳稠环的氢化及碳卤键，碳硫键的氢键。在酸性 条件下活性降低，当p h w t w 3 ，w 4 ，w s w w l w s 。通常制得f 扮r a n e y n i 尚残留有 1 0 - 1 5 的铝，每克催化剂可吸附2 5 - - 1 5 0m l 的氢。铝的残馨量愈少，分教度愈大， 吸附的氢愈多，其活性愈高。由于吸附的氢较多，因而干燥的r a n e y - n i 在空气中可剧烈 氧化磊宣行燃烧。在实践中，可利震此性质检验其有无活性。 ( 2 ) 与w 系y u r a n e y - n i 催化剂类似的制备方法 1 9 3r a n e y - n i 催化荆应用于合成2 , 5 = 甲澎哌嗪 硕士论文 a d k i n s 等提出的蠢w l 到w 8 的割备方法是毙较常焉的方法，之后对其改进的方法纷 纷出现。比较著名的有r u g g l i 伟1 备法、山中对于w 6 的改进法、d o m i n g u e s 的t 1 法以及西 村的心法。这些方法的展开方法与a d k i n s