腺激素类似物与子宫内膜异位症郄明蓉.ppt

促性腺激素类似物与子宫内膜异位症、肿瘤（GnRH-a，Endometriosisandtumor）,四川大学华西二院妇产科,郄明蓉,GnRH-a1971年AndrewSchally分离、合成获诺贝尔奖,稳定性、受体亲和性、缓释（半衰期长）、效价是天然100倍GnRH-A国际会议1988、1990、1993、1996、1999、2001、2003,诺雷德Zoladex作用机理,诺雷德(LHRHa),促性腺激素释素类似物（1）GnRH-analogues,GnRH激动剂（GnRH-agonists）Goserelin戈舍瑞林诺雷德Leuprorelin亮丙瑞林抑那通Triptorelin曲普瑞林达菲林Triptorelin曲普瑞林达必佳Buserelin普舍瑞林Nefarelin纳法瑞林,GnRH-a的作用及应用（1）,抑制（Suppress）性激素消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素释放，LHFSH，抑制卵巢E2.P释放，使体内雌激素水平处于绝断状态。“可逆的药物去势”治疗-激素依赖性疾病：子宫内膜异位症、子宫内膜癌前列腺癌（睾酮），乳癌,GnRH-a的作用及应用（2）,阻止（Inhibit）中枢性性早熟（CentralPrecociousPuberty，CPP）CPP-下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，青春期提前，8岁，10岁，年龄提前，性激素，GnRHtestGnRH-a垂体脱敏，分泌抑制，性激素，第2性症退化，生长减速,GnRH-a的作用及应用（3）,控制（control）促性腺激素分泌的动力学抑制FSH、LH预防过早黄素化，消除LH峰促进卵泡生成、增加数量和卵的成熟ART-提供足够数量的、良好质量的卵子,GnRH-a的作用及应用（4）,开发（exploit）对外周组成细胞及细胞因子的作用某些局部组成的GnRH受体表达及存在GnRH结合位点发挥直接的抑制作用卵巢癌、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫内膜异位症,末次用药恢复排卵的日数,平均为86天（3个月左右）,给药量,病例数,20406080100120（天）,1.88mg,44,3.75mg,111,79.5+56.7,86.4+26.9,诺雷德Zoladex-适应症,子宫内膜异位症子宫肌瘤辅助生育内膜变薄前列腺癌乳腺癌,子宫内膜异位症(Endometriosis),子宫内膜异位症定义,经典：子宫内膜在子宫腔以外的部位生长新的定义：子宫内膜异位到子宫腔以外的部位为生理现象，当异位的内膜反复周期性出血，形成疾病并出现症状时，方能称为子宫内膜异位症,子宫内膜异位症病变的广泛性,身体内几乎无所不及，依次是：卵巢、子宫直肠窝、盆腔腹膜、腹壁切口、膀胱切口、膀胱壁、子宫颈、输卵管、肠壁、外阴阴道、其他三型：卵巢型，腹膜型、深部结节型,子宫内膜异位症给患者的生活带来许多痛苦,83%出血经期疼痛，其中4%是剧痛。58%性生活时发生疼痛。60%每个月出现不规则疼痛。83%正常生活，如工作、社交，受到了负面影响。不育与异位症有相关性。不育妇女中有近40%患子宫内膜异位症。,子宫内膜异位症与不孕EMS患者中，30%50发生不孕不孕症患者中，3058合并EMS(曹泽毅中华妇产科学北京:人民卫生出社,1999,1264),EMS伴不孕的可能病因,一、解剖异常盆腔粘连腹膜炎性反应及细胞因子损伤大量纤维素和血性浆液渗出盆腔粘连输卵管变形、阻塞或功能障碍,EMS伴不孕的可能病因,一、解剖异常盆腔粘连腹膜炎性反应及细胞因子损伤大量纤维素和血性浆液渗出盆腔粘连输卵管变形、阻塞或功能障碍,二、卵巢功能障碍（一）卵泡发育异常卵细胞质量下降卵巢微环境异常VEGFIL-6TNF-a赠卵研究EMS卵子质量下降,（二）EMS常伴黄素化未破裂卵泡综合症（LUFS）（三）EMS常伴黄体功能不全（四）EMS常伴高泌乳素血症,三、子宫内膜异常（一）子宫内膜结构异常（二）“着床窗”细胞因子、粘附分子和免疫系统异常整合素抗层粘连蛋白抗子宫内膜抗体C3补体,四、腹腔免疫系统异常（一）细胞免疫巨噬细胞（50）、淋巴细胞、NK细胞巨噬细胞吞噬精子巨噬细胞产生各种细胞因子干扰生殖:趋化因子、氧化物、IL-1、TNF、PG（二）体液免疫非器官特异性抗体（抗磷脂抗体、抗组蛋白抗体、抗核抗体）器官特异性抗体（抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体）抗透明带抗体、抗精子抗体,子宫内膜异位症的治疗目的和方针,减缩及去除病灶减轻及控制疼痛治疗及促进生育预防及减少复发,治疗方法,手术药物手术+药物,腹腔镜手术是最好的治疗,明确诊断、临床分期（r-ASF）及妊娠评估分离粘连、恢复解剖、造口创伤小，痛苦少，恢复快妊娠率30-80%，期别间差异不显著（I期-36.4%,II期-31.8%,III期-33.3%,IV期-46.4%）反复手术不可取(卵巢损害),手术治疗（1）手术目的：恢复解剖，分离粘连，破坏病灶，减少腹腔内影响生育的细胞因子、炎症因子，提高妊娠率。,(2)手术时机术后妊娠率与术前不孕的年限相关5年妊娠率5mm)被遗留EM深、隐、被忽略镜下病变导致复发新病变的产生,药物与手术联合治疗术前用药(GnRH-a)，减少盆腹腔充血，易于手术清除病灶。术后用药抑制手术遗漏或残留病灶，防止复发。尤其期EMS,应选择药物与手术联合治疗或ART,多数手术后妊娠于术后12个月内。,药物治疗,常用药物作用机制E2水平主要副反应孕激素假孕疗法早卵泡期突破出血孕三烯酮（丹那唑、假绝经疗法早卵泡期男性化内美通）肝损GnRH-a垂体降调节绝经期绝经症状骨质疏松药物选择：个体化,孕激素（Progestin）,通过抑制垂体促性腺激素分泌,并且使得子宫内膜由增生期进入分泌期.诱导EM蜕膜化、萎缩治疗微小病灶有效主要副反应:水滞留,体重增加,油性皮肤,痤疮和偶发的轻度多毛症.抑郁和不规则出血,口服避孕药,可引发无月经，造成假孕选用低剂量雌激素避孕药优点是价廉，缓解疼痛缺点是对大病灶无效,副作用包括抑郁,体重增加,以及危险的血栓风险增加,孕三烯酮（Gestrinone）,一种中等强度的合成甾体,具有雄激素,抗雌激素和抗孕激素活性.诱导子宫内膜萎缩、闭经半衰期长，可一周两次2.5mg副作用包括:起斑,痤疮,油性皮肤,液体滞留,体重增加,多毛症,嗓音改变,短暂的肝脏氨基转移酶升高,头痛,胃肠道功能紊乱,性欲改变,潮热,乳房缩小,紧张,抑郁,痉挛性疼痛,食欲改变,达那唑（Danazol）,20世纪70年代标准治疗药物至90年代已被GnRH-a取代缺点：雄激素作用,包括痤疮、油性皮肤、多毛症,声音改变,男性化和体重增加对血脂有影响HDLLDL,药物的疗效的比较达那唑：卵巢内膜样囊肿仅30萎缩，对腹膜表面和卵巢表面的病灶疗效更优。孕三烯酮：疗效与达那唑相似。GnRH-a：对中重度内异症的疗效显著优于前两者，治疗后AFS评分下降，肿块直径缩小50，但停药仍可能复发。其应用以6个月疗效优于3个月，且早期治疗可明显减少复发。,临床上GnRH激动剂种类,化学名商品名半衰期相对生物强度戈那瑞林高乐肽24分钟1Gonadorelin阿拉瑞林丙乐肽23小时15Alaelin戈舍瑞林诺雷德12小时100Goserelin(长效)醋酸亮丙瑞林抑那通3小时5080Leuprorelin(长效)曲普瑞林达必佳(长效)50分钟70100Tryptorelin达菲林那法瑞林4小时200Natarelin布舍瑞林75分钟100Baserelin,可抑制雌激素产生,将血清雌激素浓度降低并维持至绝经后水平轻松缓解子宫内膜异位症的临床症状优点:无雄激素副作用无孕激素副作用对血脂无影响副作用低雌激素所致潮热、阴道干燥失眠、情绪改变，头痛,诺雷德(戈舍瑞林),GnRHa激动剂副作用的处理,低雌激素症状夜间潮热出汗舒乐安定阴道干燥，影响性生活倍美力软膏欧维亭(E3栓)骨痛阿法骨化醇骨化三醇,GnRH-a治疗EM引起的盆腔粘连机制与用途,E减少粘连形成生长激素释放素VEGFBasic-FGF（成纤维生长因子）降低凝集过程，纤维形成的频度、范围及程度均下降改变血管的耐受性和免疫反应抑制出血、减少纤维化、降低成纤维细胞侵入基质减少盆腔炎症程度,排除妊娠用药时间黄体中期用药卵泡期用药(月经第1-3天用药)(为避免无排卵月经过多可加用孕激素)疗程3-6个月骨密度监护,应用诺雷德(Zoladex)的一般原则,诺雷德(戈舍瑞林):在世界各地有统一标准剂量,诺雷德3.6毫克每月一次或10.8毫克每三月一次亮丙瑞林美国、澳大利亚、西班牙:7.5毫克每月一次或22.5毫克每三月一次世界其他地方:3.757.5毫克每月一次或11.25毫克每三月一次,儿童：不推荐使用过量：没有发现诺雷德在体内蓄积的证据。月经恢复：诺雷德3.6mg治疗的病人中,80%到第8周闭经,大多数病人在最后1次注射后第23到第142天之间(中位数47.4天)重新恢复月经.,禁忌症和注意事项,已知对药过敏的病人哺乳妊娠妊娠期不宜使用诺雷德3.6mg，因为在妊娠期使用GnRH激动剂，理论上有引起流产和导致胎儿畸形的危险。在GnRH激动剂治疗期间应采用非激素的避孕方法。,药物治疗时可以有效的抑制病变但不能妊娠，手术治疗复发率高，因此目前有人提出一种不抑制排卵的非激素治疗：细胞因子和免疫调节剂。人重组INF-a2b?目前很多免疫调节剂和细胞因子调节剂都只限于动物实验，在人体的研究有待进一步进行。,免疫治疗,子宫腺肌病Adenomyosis,定义（1）,1925年Frankl首先采用子宫腺肌病(adenomyosisuteri)一词。1927年Bird定义为“子宫内膜良性侵入肌层，引起子宫弥慢性肿大。显微镜下见有异位的，但不属新生物的子宫内膜腺体和间质，其外包围增生的子宫肌层。”此定义仍沿用至今。,定义（2）,由于正常子宫内膜和肌层接界处常常不规则，因此，必须区别正常内膜基底层的轻微下陷和子宫腺肌病对内膜的侵入。1.关键是深度不同2.子宫腺肌病灶周围有子宫肌层肥大，而正常接界处没有3.测量子宫内膜、肌层接界处和最邻近病灶之间的距离，应该为子宫肌层总厚度的25%,流行病学（1）,根据子宫切除标本，子宫腺肌病发生率为5.7%-69.6%，幅度大的原因有：1.组织学定义不一2.切面数：有报告200连续病例的子宫切除标本，取3切面（子宫肌层）为腺肌病有31%取6切面（前后壁）为腺肌病有61.5%3.只以子宫切除妇女作评估，有偏差,流行病学（2）,根据尸体解剖资料，子宫腺肌病的发生率有2个研究，分别为50%和53.7%（已经子宫切除的病例除外）,流行病学（3）,生育与子宫腺肌病相关，因93%的腺肌病为已生育妇女生育可以保护异位症，但又为腺肌病的危险因素人种和肥胖未见与腺肌病有明显相关性,发病机理,一般认为基底层内膜向下生长进入肌层，常可见到基底层内膜和其下方肌层中腺肌病灶直接相连子宫肌层对基底层内膜侵入有易感性原发性：在新生儿期子宫内膜周围间叶层损害，可激发子宫间质、平滑肌的异常发育继发性：创伤如刮宫、肌瘤切除或剖宫产，可引起子宫内膜的“良性侵入”肌层,子宫内膜侵入肌层的激发机理（1）,1.组织学研究子宫内膜功能层的细胞增殖（有丝分裂、核的DNA合成）最明显，是胚胎种植处；子宫内膜基底层是功能层变性脱落后内膜再生的来源。在再生阶段，基底层腺体上皮细胞直接与内膜间质的纺锤状细胞接触。从超微结构可见细胞内微丝/柱状系统和细胞浆伪足突出，形成阿米巴样收缩和伸展性移位。,子宫内膜侵入肌层的激发机理（2）,2.免疫学研究腺肌病肌层中巨噬细胞增加，激活Th和B细胞产生抗体，抗磷脂自身抗体存在；IgS或补体成分沉积内膜肌层交界处富含活化Th细胞，其最大抑制此处内膜生长，可能腺肌症子宫由于缺少活化T细胞，促使基底层内膜生长,子宫内膜侵入肌层的激发机理（3）,3.内分泌研究腺肌症肌层中芳香酶和雌激素硫酸酶活性高于邻近的正常肌层，并较平滑肌瘤中高腺肌症组织产生雌激素，腺肌症病例月经血中E2浓度（30pg/ml），高于无腺肌症的正常排卵周期妇女动物模型证明：高浓度催乳素、雌激素和孕酮均可诱发鼠子宫腺肌症,子宫内膜侵入肌层的激发机理（4）,4.激素受体用免疫组化痕迹技术测定基底层内膜和腺肌症内膜均存在高水平的ER和PR。雌激素介导的子宫内膜生长必需有ER为先决条件用原位杂交和免疫组化研究，发现腺肌症内膜腺体表达HCG/LH受体mRNA和免疫反应受体蛋白高于非腺肌症内膜腺体，而受体表达增加与形成腺肌症病灶有关。,子宫内膜侵入肌层的激发机理（5）,5.体外研究子宫内膜细胞侵入指数（invasionindex）与转移性膀胱细胞株相似，此种侵入能力有利于基底层内膜扩展伸入肌层子宫内膜间质中成纤维细胞产生tenascin，是一种纤连蛋白（fibronectin）抑制剂，有利上皮细胞游走，提示内膜向肌层生长过程的可能性,组织病理学（1）,1.肉眼观子宫呈球形，重量80-200g，大小很少12孕周，子宫壁充血、增厚，后壁病变较前壁更常见病灶可为弥漫型或局限型弥漫型（diffuseadenomyosis）：切面见不规则分布的肥大肌肉柱包绕腺肌病病灶。灶内可含棕色陈旧血，溶血后有含铁血黄素沉积局限型(focaladenomyosis,adenomyoma)：因与周围正常肌层混杂，故无明确界线，不能挖除,组织病理学（2）,2.免疫组化腺肌病病灶中内膜腺体和间质与基底层内膜相似，对激素刺激反应少，周期性变化差非妊娠子宫腺肌病病灶中有30%-50%发生孕酮变化,组织病理学（3）,3.增生或恶变腺肌病病灶可发展为内膜增生。Molitor报告281例腺肌病中10例伴非典型增生，占3.5%腺肌病病灶增生腺上皮可发生管状、鳞状或粘液化生病灶中也可发生腺癌，限于粘膜内者预后较好。Marcus报告100例内膜癌中60%伴腺肌病，Frankl为10%-33%,组织病理学（4）,4.伴存妇科病理子宫腺肌病很少单独存在伴存子宫平滑肌瘤57%伴存盆腔子宫内膜异位症28%伴存结节性输卵管峡部炎1.4%-19.8%,临床表现（1）,发病年龄多为30-50岁约35%病例无症状最常见为三联征：即异常子宫出血50%继发痛经30%子宫增大、压痛其他症状：性交困难、慢性盆腔疼痛少见症状频率和严重度与病变范围和深度相关,临床表现（2）,腺肌病异常出血的病因子宫收缩不良粘膜下腺肌瘤压迫内膜前列腺素F2增加（周甲芬那酸可减少出血）无排卵周期、子宫内膜增生碱性成纤维细胞生长因子受体上调和细胞增殖症状与相伴病理如平滑肌瘤有关,子宫腺肌症与不孕,可引起不孕和早期流产（Olive等）机理与一氧化氮(Nitricacid)（强力血管扩张剂）有关Telfer报告，子宫内膜腺体上皮细胞中存在一氧化氮合成酶Zini体外研究指出，一氧化氮影响人体精子功能和大鼠胚胎发育,诊断（1）,漏诊率75%，误诊率35%最易与子宫肌瘤混淆诊断错误的诊断将导致错误的治疗,诊断（2）,确诊取决于病理学检查临床诊断率约50%1.病史：进行性痛经、月经过多2.体征：子宫增大（均匀性或局限性）质硬压痛,诊断（3）,3.超声弥漫型-子宫腺肌病不易误诊为子宫肌痛局灶型-很难与肌壁间肌瘤鉴别,诊断（4）,MRI诊断腺肌病有较大价值Mark用T2权重影象诊断20例腺肌病结果：8例正确诊断有腺肌病10例正确诊断无腺肌病2例诊断不能确定MRI影象独特，在弥漫型腺肌病，可见宽的低信号强度带包围高信号强度带正常子宫内膜,诊断（5）,CA125测定各家报告不一Takahasi报告7例腺肌病中，6例血清CA125轻度升高，术后1月皆回复正常Halila报告22例腺肌病中，11例CA125为正常,诊断（6）,子宫肌层穿刺活栓对腺肌病广泛侵入肌层病例可提供可靠的组织学证据可在超声指引下进行盆腔疼痛病例不宜常规穿刺活栓,治疗（1）,根据患者的年龄、生育要求和症状来选择治疗方式、药物或手术,治疗（2）,1.药物治疗（临床应用）含DanazolIUD:治疗腺肌病后，痛经明显减轻，血清CA125下降，内膜增生消失GnRHa：用药有效，可使子宫缩小，症状消失，但常在停药6个月内复发，故多用于年轻、要求生育及近绝经期症状较重者,GnRH-a治疗子宫腺肌症,子宫腺肌症-50%月经多，30%月经少，80%CPP，80%合并肌瘤治疗棘手，无论是手术或是药物GnRH-a可减缩体积（14天，30%；8周，50%）可改善症状（80%缓解）GnRH-a血管减少，坏死，病变层次趋于清晰，可保子宫，可ART美国65万妇女被切除子宫，40%肌瘤、EM，20%出血，耗资20.5亿。可否用药物？,治疗（3）,2.药物治疗（动物实验）RU486：是抗孕酮制剂，有抑制子宫受体部位孕酮的作用用药30天后证明可明显抑制小鼠子宫腺肌病的发展溴隐亭：小鼠模型中对腺肌病有抑制作用,治疗（4）,3.药物治疗（新药）基质金属蛋白抑制酶ONO-4817:建小鼠模型，作垂体移植实验性诱发子宫腺肌病，口服活性该药后有抑制作用MoriT.ExpBiolMed2001,226;429,治疗（5）,4.手术治疗子宫切除术病灶切除术腹腔镜切除Adenomyoma3例无术中术后并发症术后第一次月经来潮痛经消失，月经量减少Morita.M.FertilSteril2003,80(4):876,治疗（6）,5.子宫动脉栓塞治疗43例子宫腺肌病，无肌瘤伴存术前、术后MRI比较结果：子宫体积平均缩小32.5%腺肌病发生凝血坏死72.1%腺肌病体积缩小25.6%无改变2.3%Morita.M.FertilSteril2003,80(4):876,子宫腺肌病GnRHa治疗后妊娠首例报道,美国Michigan报告1例继发不孕，开腹行肌瘤切除术时发现伴有重度子宫腺肌病，用Nafarelin6个月，使痛经消失，子宫缩小，并很快妊娠，但自发性流产。HirataJD.FertilSteril1993,59(2):444,GnRHa治疗重度子宫腺肌病后获得活产首例报道,美国Wisconsin报道1例继发不孕10年，经腹腔镜诊断为重度子宫腺肌病，用GnRHa5个月，停药后很快妊娠，足月后行剖宫产。SilvaPD.FertilSteril.1994,61(1):171,我院用GnRHa治疗子宫腺肌病的体会,适应症：子宫腺肌病伴不孕严重子宫腺肌病不愿切除子宫严重子宫腺肌病近绝经年龄,典型病例（3）,王某，48岁，月经量多1+年，B超提示子宫腺肌瘤。子宫9.77.68.7cm，后壁5.65.4cm光团，因室性早搏不能耐受手术，遂于03年4月10日起用诺雷德6个月，一直无出血，子宫缩小至7.06.26.4cm，后壁3.73.4cm低回声，停药后进入绝经。,GnRH-a对肿瘤的治疗（1）,GnRHGnRH-型、GnRH-型、（GnRH-）GnRH-RGnRH-R、GnRH-R“第二GnRH系统”（SecondGnRHSystem）卵巢癌、子宫内膜异位症多表达GnRH-R不同细胞中GnRH-R（Xenopue）和GnRH-R（Sheep）表达