（应用化学专业论文）4—氟吡啶盐酸盐的合成工艺研究.pdf

硕士论文4 -氟毗咤盐酸盐的合成工艺研究 ab s t r a c t p y r i d i n e c o m p o u n d s h a v e b e e n f o u n d t o s h o w s p e c i a l b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s . ma n y o f t h e m h a v e b e e n d e v e l o p e d a n d u s e d a s f u n g i c i d e s , p l a n t g r o w th re g u l a t o r s a n d m e d i c i n e . p y r i d i n e c o m p o u n d s h a v e b e e n t h e m o s t i m p o r t a n t t y p e o f f u n g i c i d e s i n n i t ro g e n h e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s . d i ff e r e n t s t r u c t u r e s o f p y r i d i n e c o m p o u n d s h a v e d i ff e r e n t b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s , d e v e l o p i n g n o v e l p 州d i n e c o m p o u n d s i s t h e r e s e a r c h f o c u s a t p r e s e n t . t h i s p a p e r i s a b o u t t h e s t u d y o f p r e p a r a t i o n a n d o p t i m u m p r o d u c t i o n p r o c e s s o f 4 - fl u o r o p y r i d i n e h y d r o c h l o r i d e . p y r i d i n e i s t h e b a s i c m a t e r i a l . p y r i d i n e n - o x i d e w a s o b t a i n e d b y t h e o x y g e n a t i o n o f h 2 0 2 . t h e n 4 - n i t r o p y r i d i n e n - o x i d e w a s s y n t h e s i z e d 妙 n i t r a t e d o f v i o l e t a c i d . h y d r o g e n a t i o n w a s u s e d t o o b t a i n 4 - p y r i d i n a m i n e . t h r o u g h t h e s c h i e m a n n r e a c t i o n 4 - f u l u r o p y r i d i n e w a s p r e p a r e d b y t h e f o u r s t e p s . t h e n 4 - fl u o r o p y r i d i n e h y d r o c h l o r i d e w a s o b t a i n e d b y t h e a d d i t i o n o f h c i . t h e p r o d u c t c a n b e d e t e r m in e d b y t h e w a y s o f a n a l y s i s s u c h a s h n m r , l c - m s , i r a n d h p l c . t h e c o n t e n t o f t h e p r o d u c t i s a b o v e 9 8 .7 %勿t h e h p l c . b y t h e r e s e a r c h o f r e a c t i o n p r o c e s s a n d i n fl u e n c 吨 f a c t o r s s u c h a s : t i m e , t e m p e r a t u r e , c a t a l y s t , a n d t h e r a t i o o f t h e i n p u t m a t e r i a l s , e s p e c i a l l y t h e s t u d y o f t h e l a s t s t e p a b o u t m a k i n g 4 - fl u o r o p y r i d i n e t o 4 - fl u o r o p y r i d i n e h y d r o c h l o r i d e , t h e b e s t p r o c e s s c a n b e o b t a i n e d . k e y w o r d s : h y d r o c h l o r i d e ，p y r i d i n e， ， s c h i e ma n n r e a c t i o n n 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果， 尽我所知， 在 本学位论文中， 除了加以标注和致谢的部分外， 不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果， 也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。 与我一同 工作的同 事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名: 叼 年 阴 ) 日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档， 可以 借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容， 可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、 借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内 容。 对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名: 0 7 年 夕 月 ) 日 硕士论文a -氛毗吮盐酸盐的合成工艺研究 1 引言 1 . 1 课题背景 杂环化合物由于其独特的性能已 广泛应用于农药、 医药、 染料等各个领域， 尤其 是在农药中发展杂环化合物己 成为新农药发展的主流， 在世界近年来新申 请的农药专 利中， 大约9 0 % 左右是杂环化合物， 而将具有特殊活性的氟原子引进杂环化合物， 使 得杂环化合物具有更新、 更多、 更强的生物活性或更低的毒性， 从而引起人们更广泛 的 注 意， 故 此 含氟杂 环 化 合 物成为 新 型 农 药、 医 药中 间 体开发的 重中 之 重111 . 含 氟 杂 环 化 合 物 所 特 有的 性 质 是 氟 元 素 属 性 所 致， 范 德 华 半 径 ( 1 .3 5 x 1 0 -1 0 m ) 较 小 ， 与 氢 原 子 ( 1 .2 0 x 1 0 - m ) 接 近 ， 氟 原 子 的 半 径 与 氢 原 子 接 近 ， 用 氟原 子 取 代 氢 原 子 接 入 有 机化合物不 会产生大的 空间结构变化。 对于芳香 族有 机化合物 ， 由 于芳环中兀电 子云 的 相互作用， 氟原子的半径甚至更小。 对许多卤 素取代芳香族化合物而言，氟取代后沸 点和熔点变化最小， 这也可以说明氟原子取代氢以 后对芳香族化合物的空间结构的影 响最小.当生物体摄入含氟的底物时， 由 于氟取代后底物分子的结构变化较小， 生物体 对其难以 识别，而误以 为氢化合物摄入组织参与代谢过程，这就是所谓的 伪拟效应。 氟原子电 负性为 4 .0 , 在已 知元素中 最大; 分子中引入氟原子后电子云分布将发生 偏移， 分子的 偶极矩、 酸碱性等将受到影响， 邻位基团的性质、 分子构型将发生， 从 而使含氟底物与受体的结合可能不同于非氟底物， 在某些情况下， 这一结合差异可以 导致化学结果， 形成共价键， 使受体发生不可逆失活， 而且还能提高化合物的 脂溶性。 由于氟原子半径小，又具有较大的电负性增加了氟与碳的亲核作用。氟原子很难以 f + 的形式离去， 而且由 于c - f 键得键能 较大 ( c - f 4 8 5 0 m o l - 1 ; c - h 4 1 6 k j m o l - 1 ; c - c l 3 2 8 u m o l - 1 ) 它们所形成的c - f 键键能要比c - h键键能大得多， 明 显地增加了 含 氟有 机 化 合 物的 稳定 性， 也难以自 由 基形 式 离去 2 1 。 这 样， 代谢过 程中， 酶往 往不 能以断裂c - h键的方式断裂c - f键，结果是含氟化合物因伪拟效应参与代谢但又不 能 按正常的 过程进行， 在一定的阶段就出现了 代谢障碍， 具有显著的抗代谢性并产生 种种效应。 当 氟原子取代了 这类化合物中的 氢原子， 此类脂化合物在生物膜上的溶解 性得到增强， 促进其在生 物体内 吸收与传递速度， 使生理作用发生变化。 所以 含氟化 合物比 不含氟化合物在医 药， 农药等药物性能上具有用量少、 毒性低、 药效高、 代谢 能 力强， 这些生物活性含氟化合物作为活性更强、 选择性更高的药物及农药以 被广泛 应用。 随 着 生 命科 学的 发 展， 生 物活 性 含 氟 化合 物具 有更为 深 刻的 意 义， 即 这 些 化合 物 可 作 为标 记的 化合物模 拟 体内 代谢过程， 为 研究 生 命现象提 供了 重要手 段。 月 。 在 染 硕士论文4 -氛毗健盆酸盐的合成工艺研究 料行业中，由 于氟碳键键能大、 键长短、 无伸缩性、 折光率小等特点， 氟原子引 入染 料分子后，反应活性高、稳定性好，使被染物具有色泽鲜艳、耐晒、耐烟熏、不易褪 色等优点。 作为试剂、 助剂等方面， 其活性、稳定性、 光泽性也得到增加。 瑞士著名 有机化学家d . s e e b a c h 最近提出， 今后推动有机合成发展的动力将不再是具有复杂结 构有机分子的合成， 分子结构与性能关系的研究将取而代之上升到中心位置。 所有重 要的天然酶和受体的抑制剂将成为有机合成的重要目标物; 由于许多氟原子取代的底 物在作为生物过程的选择性抑制剂、 酶或代谢过程的探针、 抗代谢物等方面具有重要 作用， 导致近年得到了 不少国内 外有机化学工作者和有关公司的研究与开发阎 。 l 2 4 - 氟毗陡盐酸盐的 研究现状 国外 对4 - 氟毗吮的研究报道很少， 但对芳香族化合物的氟化报道很多。 最早的相 关报道是关于氟元素对芳香族进行的取代反应。 最早采用氟元素直接对芳香族化合物 进行取代， 这是十分激烈的反应， 一般氟元素必须在氮气或氢气的稀释下， 在很低的温 度下通入到芳烃的惰性溶解剂稀释液中进行反应。 这类反应机理类似于其它卤素分子 的 亲电 取代反应。由 于直接进行反应不易控制， 副反应较多， 且反应条件及对设备的要 求比较苛刻， 因此这类反应较少用于含氟芳香族化合物的合成.1 9 6 3年 w i l l i a m a . s h e p p a r d 采用卤 交换反 应将芳烃中 的 氛交换为氟。 卤 交换反应是最具工业应用价值 的 重要途径，该途径可以 采用廉价的卤取代化合物为原料， 但在反应过程中使用的氟化 氢有毒， 刺激性强;芳环上的卤 取代基是否被其它基团活化常常决定了卤交换反应能 否 进 行 等原 因 ，客 观上限 制了 该 法的 工 业 生 产 应。 二 十 世纪 八十 年 代， j o h n p . i d o u x 等 人 开 始 避开 直 接氟 化， 而直 接引 入 含三 氟的 基团， 此方 法简单， 有效， 清 洁 6 - 1 6 1 从整体上看， 我国氟苯类中间体发展较早，目 前生产能力普遍过剩; 三氟甲苯类 中间 体发展较晚， 近年来发展速度较快; 而对于杂环芳香族化合物特别是含氟毗吮类 的 研究较晚， 文献报道很少， 只有关于2 位、 3 位氟取代毗睫的报道如2 - 氨基一 5 - 氟毗 睫, 2 - 氟- 5 - 氰基毗吮， 2 - 氯- 3 - 氟毗睫， 4 - 澳- 2 一 氟毗睫。 我国目 前只有个别研究单位和 生 产厂家拥有含氟毗睫类中间体的合成技术，尚 无有关于 4 - 氟毗睫或 今 氟毗淀盐酸 盐的 生产报道， 网上能搜到天津市兴隆 化工有限公司和上海嘉辰化工有限公司等几家 公司正在研发中。 因此， 含氟毗睫类中间 体将成为今后几年国内 含氟中间 体研发的主 要方向之一 1 7 - 1 气 1 . 3 4 - ft % 毗吮类化合物合成方法及存在的问 题 文 献 报道的4 - 位 取代 毗睫的 合成中， 除了 很 少几 篇11 9 1 是 通过 合成 毗咤 环的同 时 把支链作为今 位取代基带入毗吮环， 其它的方法主要是按照先氮氧化， 进行邻对位活 硕士论文a -氛毗iq 盐酸盐的合成工艺研究 化和定位， 后进行 4 一 位取代，再还原的。故本实验也相同思路的进行， 现把 今 位毗 吮类化合物合成方法安合成步骤简述如下: 1 . 3 . 1毗咤的n - 氧化 毗睫系分子中的环氮原子，有一对未成键电子，很容易被氧化成 n氧化物。其 合成方法有以下两种: ( 1 ) 过氧 化物氧化 以 过 氧 化 物为氧 化 剂 制 备毗 吮 系 氮 氧 化物的 文献 报道 较多 2 0 -2 2 1 . 选用 氧化 剂一 般 为过氧化氢、 过氧化苯甲 酸、 过乙酸、 过氧化苯二甲 酸等。 此种方法条件温和、 原料 廉价、易于控制、产率较高 ( 9 0 %以上) 、工艺条件完备，是制备毗吮系氮氧化物的 好方法。 但是， 上述方法中过氧化物用量较多， 不能得到充分利用。 近年来许多学者 不断致力于研究改进过氧化物氧化的方法， 他们在反应过程中加入一些金属或金属化 合物， 如蹄或含磅化合物、 磷钨酸、 磷铝酸、钨酸钠、叶琳一 锰配合物等，以 增加氧 化 剂的 活 性 ，提 高 毗 睫 系 氮 氧 化 物的 产率 23 1 。 如 在反 应体 系中 加 入 磅 或 含 磅 化 合 物， 过氧化氢的消耗率可达9 8 。另外，用三氟乙酸一 过氧化氢体系氧化毗睫系化合物。 转化率可高达1 0 0 % ( 2 ) 高 硼酸钠氧化 高硼酸钠是一种稳定的 无色晶体， 其价格低廉、 使用安全、 易于处理。 在乙 酸介 质中 它 可有效地把叔胺 氧 化成氮氧化物。 例如 加入3 0 m l 冰乙 酸和3 0 m m o l 毗淀系化 合物搅拌，保持温度在4 0 1c ，l h内分批加入3 3 m m o l 高硼酸钠反应 1 6 h ，用薄层色 谱法控制反应终点。 反应结束后减压蒸馏除去冰乙 酸， 再加入饱和碳酸氢钠碱化处理。 用氯仿萃取3 次， 每次5 0 m l , 最后用硫酸镁干燥。 过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得到 粗产品. 重结晶 提纯， 得毗淀系氮氧化物2 3 1 1 . 3 . 2氧化毗睫的4 - 位硝化反应 由 于毗吮类化合物的 性质特殊， 环上n原子的吸电子性，使毗睫环碳上电子云 密度降低， 毗睫在亲电取代反应中很不活泼， 亲电取代反应主要发生在3 - . 5 拉 ，比 苯的取代难得多。 当其被氧化生成氮氧化物后， 氧原子的电子对向 环上转移， 毗pit 环 上电 子云密度增大。 因 而被活化， 其作用机理同氯苯2 4 1 。 亲电 取代反应中亲电 基团优 先进攻毗咤系氮氧化物的2 - ft , 和4 一 位。 而且， 4 一 硝基a 比 i 完 氮氧化物的4 一 位硝基很活泼， 它不但很容易被还原， 而且易于被亲核基团取代。以 它为原料可制备4 - 0基叽淀、 今 氯毗 咤 氮氧 化物、 4 - 节 氧 基 毗睫 氮 氧 化物、 4 -基毗咤氨氧化 物等 化合 物. 而 这些带 有官能团的 物质又可以 发生一系列反应合成出各种产物。 因此， 这是一种较好的 制备 硕士论文a -氟毗咤盐酸盐的合成工艺研究 毗 睫系 4 一 位化 合 物的 方 法 i s . 下 面总 结了 毗 咤 类 化合 物的 硝化 方法及 其硝化 产 物的 应用，并对较重要的氮氧化硝 化法进行了讨论。 毗吮的 硝化所常采用硝硫混酸作的 硝化剂2 5 1 。由 于工艺成熟，反应稳定， 适合 于工业化生产，因此， 尽管存在设备腐蚀和环境问题等缺点， 迄今为止， 有关毗睫硝 化的研究仍然以混酸硝化为主。毗淀环的硝化方法很多，具体的有以下几种: ( 1 )硝硫混酸法 毗吮化合物直接硝化，亲电试剂主要进攻 n 的间位，活化硝化剂硝酞阳离子 ( n o 2 + ) 含量比 较少，因此要加大硝酸的用量同时提高温度， 但事物都有两面性， 因为硝酸同时也是强氧化剂， 特别是高温情况下氧化作用增强， 使反应体系不易控制， 容易生成副产物，同时反应过程不安全因素增加， 又因为硝酸腐蚀性大， 硝化设备需 用不锈钢或铝制成， 材料价格昂贵， 使成本增大。 而且一般硝化产率也很低， 如毗睫 在3 0 0 条件下，用硝一 硫混酸硝化2 4 h ，得到产率6 %的3 一 硝基毗淀和更少量的3 , 5 一 二硝基毗陡。 2 一 甲 基毗咙于 1 6 0 硝化得到3 . 6 % 的3 一 与5 - 硝基- 2 - 甲 基毗睫的 混 合 物。 只 有带电 子致 活基团 的 毗咤化 合物， 直接硝 化法才有 应用价值. 如王 乃兴 2 6 1 等用2 ,6 一 二氨基毗咤与苦 基氛缩合后， 在室温下加入9 8 % 发烟 硝酸，回 流3 h ， 硝化 产物经过滤， 洗涤， 在d m s o中重结晶，得到2 , 6 一 双苦胺基一 3 , 5 一 二硝基毗睫，收 率8 4 .4 %. ( 2 ) n 一 氧化. 硝化 毗吮分子中引入 n a化物基团 可提高其硝化的反应能力，同时改变硝基进攻的 方向。 由于n - 氧化毗睫分子中 氧的负电 荷通过共扼效应有相当大部分返回 毗pot 环中， 形成p . 兀 共辘，因而被活 化， 其作用机理同 氯苯， 硝基主要上在n - 氧毗淀环的一位 和 4 一 位。 n - 氧毗睫的硝化反应原理及工艺方法同时也适用于2 一 位或 2 - , 6 拉上带有 卤 素、 烷 基、卤 代烃、 氨 基、 烃等 基团的 毗 淀 基 化合物的 硝 化合成 【2 7 - 2 s 1 同时n - 氧化毗q硝化衍生物上的硝基容易被亲核试剂取代， 环碳上的 烷基也容 易与醛， 甚至不太活泼的 醛都可反应， 氧上发生烷菇化、 酞基化或与酞氯反应得到相 应的 烷氧基毗吮盐、 a - 毗咤酮和酷。 通过基团变换得到目 标产物后， 再采用催化方法 和化学 方法还原或氢解很容易除去n - 氧化毗吮的 氧， 这使得毗睫类化合物的 通过n - 氧化再硝化成为4 拉硝化衍生物制备的重要手段。 选择适宜的 氧化、 硝化催化剂， 在提高 反应转化率和选择性的 基础上， 采用连续 合成法， 取消氧化、 硝化两步中间产物用有机溶剂萃:取分离的过程， 是提高合成收率、 减少有机溶剂用量的降 低废水处理和排放的关键。 ( 3 ) 金属硝酸盐的 硝化 金属硝酸盐可在比 较温和的条件下进行硝化反应， 并可提高芳烃硝化产物中 对位 异 构 体的 生 成比 例。 如 采 用k n 伪一 珑s 伍做 硝 化剂， n - 氧 化毗咙 硝化7 小时， 4 - 硝 基 a 硕士论文a -氛毗健盐酸盐的合成工艺研究 毗睫 一氧化物的 产率9 0 % 2 9 1 . 但金属硝酸盐 作硝化剂要求毗咙一氧化物严格 无水， 实验表明，将n - 氧化物高真空精馏后才能获得较高收率。 而 文 献 130认为 某 些 重 金 属 硝 酸 盐 如t i( n o 3 ) 4 , z r 侧0 3 ) 4 等， 硝 酸 根 和 金 属 合 成 一 种叫做 c 2 v二齿配位体结构的硝酸根合金属， 它可迅速的 把杂环芳烃硝化。 金属的 种类不同 对毗吮定位有很大的影响。 这是因为定位复合物的结构与方向随着金属的种 类和化合物所带集团的位置而变化， 硝化可以认为是由于与此复合物的分子内硝基的 移动而引起的。 ( 4 ) 催化硝化 传统的芳烃硝化工艺是以硫酸为催化剂，由于存在硝化过程选择性差、强腐蚀、 过量废酸需要处理等缺点， 人们对芳烃的催化硝化进行了大量的 研究， 主要采用沸石、 负 载型固 体 酸、 分 子筛 等 作为 硝 化 催 化剂， 提 高 在 芳 环上的区 域 选择 性和 硝 化能 力 3 11 如以扩b 型沸石作催化剂， 硝酸浓度在7 0 % - 8 0 %，可用于毗吮的硝化， 温度控制 在。 -3 w c， 硝化时间为3 0 分钟， 对位选择率可提高到9 0 %。 但目 前国内尚 未见到 有关毗吮类化合物催化硝化合成研究报道。 1 . 3 . 3硝基的还原 硝基的还原的方法主要有在电解质中用铁粉的还原: 含硫化合物的还原; 强碱性 介质中 用锌粉的还原; 水合麟的 还原以 及催化加氢还原等， 这里主要介绍在工业化程 度较高的铁粉还原和加氢还原。 ( 1 ) 金属还原法 将硝 基 还原为 氨基最常 用的 方 法就是 金 属还原 法3 2 - 3 8 1 ， 常 用的 金属 有铁 粉、 锡 粉、 锌粉、 钦以 及低价的氯化锡、 氯化钦等物质。 国内 一般都采用铁粉和盐酸或醋酸 体系来实 现4 - 硝基氮氧化毗健的 还原， 该法氨基毗淀的收率一般都在8 5%以 上。国 外 ml m a l i n o w s k i 等采用低价的金属钦浆状物或它的氯化物对硝基氮氧化毗咤进行 还 原 ，产 品 收 率 在9 0 % 以 上 3 6 1 。 采 用 金 属 还 原 硝 基 化 合 物的 工 艺 产 物 收 率 较 高 ， 过 程 较简单， 技术较为成熟，但反应结束后易形成浆状物， 生产上处理难度大， 环境污染和设 备腐蚀严重; 且反应结束后， 为将产物分离出来须采用低沸点有机化合物， 从而造成溶 剂的挥发， 成本增加。 采用金属钦浆状物或它的 氛化物还原硝基氮氧化毗吮的工艺， 虽 然可得到高收率的产品， 但催化剂的 制备较难， 需要在无水条件下进行， 且对原料纯度 要求较高， 不利于工业化生产. ( 2 )电化学还原法 作为“ 绿 色 化学 ” 过 程重 要 分 支的 电 化 学引 起了 人 们的 关 注。 j .h r a n i l o v i c 等 3 9 1 曾 采用汞作阴 极， 铂丝作阳极， 在酸性体系中 对毗咤类氮氧化物的电 化学还原过程进 行研究， 4 - 氨基毗吮的收率为5 9 .5 % ，电 流效率为3 0 % 3 5 %a笔者在自 制的h型 s 硕士论文4 - 氛毗吮盐酸盐的合成工艺研究 阳 离子隔膜电 解槽中以 钦基二氧化铅为阳极， 铅粒为阴极， 1 0 % 的 硫酸为阳极液疏酸 按为 支持电 解质， p h值3 ， 质量分数为1 % 的4 - 硝基氮氧化毗/e水溶液为阴 极液， 电 解温度5 0 及4 .4 v槽压下电解还原。 4 - 氨基毗吮的收率为8 8 .2， 电流效率为4 4 . 1 %。 ( 3 ) 加氢还原法 加氢还原和一般催化剂反应一样，包括以下三个基本过程: a反应物在催化剂表面的扩散、物理和化学吸附; b吸附络合物之间发生化学反应; c产物的解析和扩散， 离开催化剂表面。由于加氢还原能使反应定向 进行，副反应 少， 产品质量好， 产率高，因此是胺类生产的发展方向。 近年来，由于对三废和自 动 化方面 提出 的高要求， 更 促进了 工业上 对加氢还原工艺的 研究和应用。 4 0 1 当 前我国 许多企业采用化学还原法如铁粉、 锌粉、 硫化钠、 水合腾、 n a b h 4 、电 化学等还原方法生产， 化学还原法工艺流程长、 三废多， 对环境产生污染大清洁生产 工艺势在必行，较之化学还原法，催化加氢有如下四个优点: a 能有效地还原硝基。 和其它还原方法相比，催化还原操作方便。 b反应时只要加少量的催化剂，使用廉价的氢气，因而极为经济。 c反应毕，只要把催化剂滤去，蒸去溶剂，即可得到产物。基本上免去了 应用其它 还原剂所需的烦琐分离手续。 d反应条件比较温和，反应可在中性介质中，在低温和低压下进行。 催化加氢不仅在实验室研究中而且在工业生产上都有广为采用的趋势， 所以 本实验采 用 催化 加氢的 方法4 1 - 4 3 1 ，由 于 把炭 催化 剂相对 价格 较高， 做 好催化剂的 回 收 利用， 发挥其价值。 1 .3 . 4毗睫的氟化 含氟芳杂环合物是作为医药， 农药等生理活性物质， 也可作为染料， 试剂， 助剂 等。 它的开发往往是以 较简单的 含氟杂环化合物为起始原料， 亦即从中间体开始合成 较为复杂的 含氟杂环化合物。 在毗睫环中引入含氟集团可以通过多种途径合成得到， 主要有取代、卤素交换、重氮化反应等。 ( 1 ) 直接氟取代反应 用氟 气直接对芳烃进行取代是 十分激烈的反应， 一般氟元素必须在氮气或氢气的 稀释下，在很低的温度下通入到芳烃的惰性溶解剂稀释液中进行反应。由于直接进行 反 应不易控制， 副反 应较多 ， 且反应条件及对设备的要求比 较苛刻， 因 此该反应较少用 于 含氟芳香 族化合物的 合成4 4 1 ( 2 )卤 素交换法 6 硕士论文4 -氮毗咤盐酸盐的合成工艺 研究 卤素交换法产生的氟化反应， 一般出现在被硝基， 氰基那样的强吸电子基团所活 化的芳香族卤化物与碱金属氟化物之间，结果将卤素变为氟的方法。这个方法是在 2 0 世纪6 0 年代开发， 现在己 在工业上被广泛利用。 e - a r - x + m+ f* e - a r - f + m伙 e :吸电 子基 ( n 0 2 , c n , c f 3 ， 其他) ; x :卤素，特别是氯; mf 二c s f , k f其他。 该反应为一种芳香族亲核取代反应， 可看作是活性的“ 裸体” 的氟离子， 攻击芳香族分 子上电 子密 度低的 碳原子， 经由m e i s e n h e i m e r 型的中间 体， 然后发生卤 离子的消除 和芳香族环再生的反应 ( 3 ) s c h i e m a n n 反应 将苯胺类化合物 ( a r n h 2 )重氮化得到芳香族氟硼酸重氮盐 ( a r n 2 b f 4 ) ，然后把 它分解而生成芳香族氟化物 ( a r f )的合成方法。该方法如下:a r n 2 b f 4 盐的制备方 法是将a r n h 2 的盐酸盐用n a n o 2 等无机亚硝酸盐重氮化所得到的a r n 2 c 1 盐的冰水 溶液中 加入氟硼酸， 然后把析出的结晶用冰， 乙酸， 乙 醚等洗净， 然后用重结晶 制得。 重氮盐干燥后用小火焰加热晶体表面而得到a r f . ( 4 ) 氟代脱硝法 近年来 研究发现用氟 代脱硝可以 高收率 合成间 氟芳香 族化 合物， 其条件是 芳环上 具有吸电 子基团， 这时 硝基作为离去基团比 氯、 澳容易 ，故氟代脱硝较卤素交换等方法 反 应条 件 温和、 易 控 制. 为 使 无机固 相( k f ) 中 氟离 子能 有效的 转移到 有 机液 相( 反 应 底物的 溶液 ) 中 参与反 应同时 将生成的 氯离子从有机相转移到无机相， 通常都要用相 转移催化剂。 氟代脱硝反 应实际上是芳环上的亲核取代反应， 芳环上发生亲核取代反 应通常要求芳环上至少存在一个吸电 子基团， 有利于降低芳环上的电子密度， 使亲核 取代反应容易发生。 4 s -4 s 1 ( 5 ) 特殊试剂氟 化法4 9 1 特殊氟化试剂是指单质氟或氟化氢与某些元素或化合物反应合成的一类不很稳 定的含氟化合物， 这类化合物很多都能与芳环直接反应生成芳香族含氟化合物。有关 这 类氟 化 试剂 文 献报 道的 比 较多 【s a s i 比 较 常见的 氟 化 试 剂有s f 4 , x e f 2 , c if 3 , b r f 3 , c f 3 0 f ,毗睫氟化氢络合物、 n一 氟陡始离子系列氟化剂等， 这类氟化试剂由 于其本身 的 稳定性差、 合成难度大、 价格昂 贵，所以 只有合成化学家在实验室为了 研究氟 化物 合成方法才使用， 大规模的工业化应用的可能性较小。 综合考虑以 上几种方法首先直接氟化反应剧烈， 十分危险已被淘汰:卤素交换， 因为在反应产物中不含氯、 澳之类基团也被排除; 至于氟代脱硝法， 因为今 氨基毗睫 是不含硝基的化合物，所以氟代脱硝方法也不适合。最后本实验选定第三种方法 7 硕士论文4 - 氟毗吮盐酸盐的合成工艺 研究 s c h i e m a n n 反应。 综上所述，本实验以 毗吮为基本原 料合成今 氟毗吮盐酸盐，主要经过几个步骤， 即n - 氧化、 硝化、 加氢. s c h i e m a n n 反应合成出目 标产物: 4 - 氟毗睫盐酸盐。 其具体 的技术路线为: 自 c h 30 0 0 h 、 、l 户产h的 0. rv“ h , s 0 4 h n 鸟 hci 了仁0 1 . 4 论文的主要实验内容 本论文的主要围绕4 - 氟毗uq盐酸盐的合成展开研究工作， 结合国内 外己 有的 含氟 毗吮类合成路线及其合成路线的优缺点， 通过大量的实验和分析寻找一条较佳的合成 工艺路线， 并探讨其反应机理。 在研究的过程中， 本论文要完成和解决以 下几方面的 实验内容和问题。 ( 1 ) 通过对4 一 位毗淀的 合成工艺的 研究， 找到一条合成4 - 氟毗睫盐酸盐的 路线， 即 采用毗吮为原料， 通过n - 氧化、 硝化、 加氢、 s c h i e m a n n 反应四步反应， 后处理成 盐 合 成 产 物4 - 氟 a tt * 盐 酸 盐 . ( 2 ) 分别对n - a ,化、 硝化、 加氢、 重氮化上氟四步反应进行讨论， 通过对温度、 催化剂 用量、 原料的 物料比 、 溶剂的 种 类、 溶剂的 用量等工艺的 研究， 讨论寻找一条 较佳的合成工艺，提高反应产物的得率。 硕士论文a -氛毗pi t 盐酸盐的合成工艺研究 2 实验部分 2 . 1试剂及仪器设各 2 . 1 . 1试剂 毗睫 冰醋酸 h 2 0 2 三氛甲烷 无水硫酸钠 浓硫酸 浓硝酸 氢氧化钠 丙酮 乙醇 把炭 氢气 乙酸乙酷 h b 凡 亚硝酸钠 二氯甲烷 抓化钠 盐酸 工业品 工业品 上海久亿化学试剂有限公司 南京化学试剂厂 南京化学试剂厂 上海凌峰化学试剂有限公司 上海试剂四厂 南京化学试剂厂 南京化学试剂厂 国药集团化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 江苏必胜化学有限公司 南京特种气体厂 国药集团化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 arararcpararararar从arararar服ar 2 . 1 . 2仪器设备 直 形 冷 凝 管， 球形 冷 凝 管 ， 5 0 0 m l 单口 圆 底 烧 瓶， 2 5 0 m l 单口 圆 底 烧 瓶， i o o m l 量筒，s o m 工量筒，i o m l 量筒，克氏 蒸馏头， 真空接液管，5 0 0 m l三口 圆底烧瓶， 2 5 0 m l 三口圆底烧瓶， 1 0 0 m l 磨口 三角烧瓶， 5 0 m l磨砂三角烧瓶， 2 5 o m l三角烧瓶， s o o m l 广口 瓶， 2 m l移液管， 1 0 0 0 m l 抽滤瓶， 漏斗， 玻璃棒， 四 氟搅拌棒， 毛细管. z f 门 i 型三用紫外分析仪上海顾村电光仪器厂 h g 1 0 1 - 1 烘箱南京盈鑫实验仪器有限公司 氢气减压阀青岛 华青仪表 ( 集团) 有限公司 循环水式真空泵巩仪市英峪予华仪器厂 d w k套式电热器江苏南兴乡荣原联合电器厂 9 硕士论文4 -氛毗睫盐酸盐的 合成工艺研究 搅拌电机 水浴锅 i i 一增力电动搅拌器 电子继电器 架盘天平 电子天平 金坛市新航仪器厂 国华电器有限公司 金坛市新航仪器厂 上海浦东荣丰科学仪器有限公司 江苏常熟市衡器厂 天津市天马仪器厂 2 . 2 毗陡- n - 氧化物的 合成 毗咤 一氧化物为 无 色或白 色固 体， 熔点6 5 6 6 c 5 2 1 ， 属于 氮杂环类化合物， 溶 于乙 酸乙 酷等有机溶剂。 它与未氧化的母体性质差别很大， 在亲电取代、 亲核取代反 应中明显不同。 由于氧原子对反应具有重要的影响， 而且反应后可通过还原除去， 常 被作为取代、重排等反应的定位基团。同时， 它还是一类重要的有机化工中间 体， 广 泛应用于医药、染料、催化等诸多化工领域。 根据 文 献报 道， 3 -基毗吮 氮 氧化 物、 a - ( 4 - 毗睫 系 氮 氧化物 ) 一叔丁 基硝 酮 等 用 于 化 妆品中 可治 疗脱发， 刺 激头 发生 长 5 3 1毗 睫系 氮 氧 化 物还可 作为 酷化反 应 催 化剂 5 4 1 等， 所以 对该 类化 合 物 研究具 有重 要的 理 论意 义。 近 年来随 着 毗睫 系氮 氧化 物用 途 及市场需求量不断扩大， 日 益受到世界各国的重视， 其合成方法不断改进日 趋经济合 理。 但 是目 前国内 在这 方 面的 研究 起步 较晚， 未见 有关 这方 面的 生 产 报道5 5 1 2 . 2 . 1 实验方法 在装有电动搅拌器、 温度计、 恒压滴液漏斗和回流冷凝管的2 5 0 m l四口 烧瓶中 ， 依次加入毗陡9 .7 g ( 0 . 1 2 m o 1 ) 、 乙 酸3 0 m l , 3 0 % ( 质量分蜘 h 2 0 2 2 0 m l , 混合物在7 5 - 8 0 水浴上加热3 h ， 再 滴加h 2 0 2 1 0 m l ， 约2 h 滴加完毕， 保温反应8 h 后， 加入少 量水合脱使过量的过氧化氢分解， 然后减压蒸馏， 将水尽可能除去， 剩余物可直接用 于硝化反应。 如有必要， 剩余物用无水碳酸钠中和至强碱性， 用3 x 3 0 m l 氛仿振荡萃 取， 静置滤除碳酸钠和乙 酸钠沉淀。 滤液用无水硫酸钠干燥， 蒸除氯仿， 高真空减压 蒸馏， 收集1 0 0 -1 0 3 的馏份， 得白 色固体1 1 . 5 g ， 产率为9 5 %, 熔点为6 5 -6 6 *c( 文 献 值 为6 5 6 6 1c ) 5 6 1 . 2 3 4 - 硝基毗吮- n - 氧化物的合成 4 一 硝基 毗睫 - n - 氧 化 物为 黄色 或浅 黄色 菱形晶 体， 熔点1 5 9 -1 6 0 c 5 7 1 ， 不 溶于 水， 易溶于丙酮等有机溶剂. 硝基毗吮是一类重要的有机化工中间体， 广泛应用于医药、 染料、 催化等诸多化工领域。 1 0 硕士论文a -氟毗咤盐酸盐的合成工艺研究 根据文献报道: 卤 代毗吮的4 拉 硝化产物作为毗咤基w类植物生长调节剂的关键 中 间 体己 得到广泛研究和 应用(5 8 1 0 4 一 硝基毗吮 通过 还原、 乙 酞化、 成盐等反 应， 可以 制得抗生素今乙酞氨基呱淀醋酸盐， 通过烷基化、 季按化反应制成抗金球菌的抗生素， 也是 制备强 心剂、 抗病毒 剂、 灭菌剂、 抗心律不齐药、 新型抗压药毗那地尔 ( p in a d d i l ) 等 药物的中间 体15 9 1 . 2 . 乙 基一 硝基毗睫 一氧化物主 要用于制造抗结核药丙 硫异 烟胺、 乙 硫异烟胺。 4 - 硝基一 ， 3 , 5 一 三甲 基毗,e n- 氧化物是合成奥美拉哇( o p m e p i a z o l e ) 及 一系列新型抗溃疡药的重要中间体。 2 3 . 1 实验方法 将盛有上述溶液的四口 烧瓶装上带千燥管的回流冷凝管， 于冰水浴下边搅拌边慢 慢滴加浓硫酸 1 6 m l浓硫酸，搅拌加热至9 5 1c ,滴加 1 6 n i l浓硫酸与 1 6 m l发烟硝 酸的混合液， 2 h 滴加完毕，保温反应5 h ，反应完毕，冷却至0 c o冷却后，将反应 液慢慢倒人冰块中， 得深绿色溶液， 用n a 2 c o 3 中 和至有浅黄色固体出 现， 抽滤得黄 色滤饼待处理。 滤液置冰箱中冷却， 析出大量n a 2 s o 4 晶 体， 倾析过滤， 3 x 3 0 m l氯 仿振荡萃取， 蒸除氯仿. 得浅黄色晶体， 将此晶体同滤饼一起用丙酮重结晶， 得菱形 浅 黄 色晶 体1 3 .9 g , m p 1 5 9 -1 6 0 0c , 仪献 值为1 5 9 - 1 6 0 0c ) 15 61 ， 产率为8 5， 两步 合计产率为8 1 %. 2 3 .2 红外分析 ( 1 ) 仪器: n e x u s 8 7 0 f t i r型红外光谱仪，美国n i c o l e t 公司 ( 2 ) 分析条件:澳化钾压片 ( 3 )图谱，见图2 .3 .2 济 了 洲 今 了 蕊 有 八份弓 召 陋 彝一.介* 一 冲 摇r7 an 健 刃愧一卜一一.卜 训们川妇勤剐布一扁 找冼众刀污喊洛火粼澎 妇n林创动裁.滋畏 笼jlll闷 遥 吕 考户洛气，曰 会洽 一 一 二 一， . 一 尸 一介一 ，一 ， _ 口 s m一_习 口 0 02 . 。 。 v 丫 a v 日 叭 mu m 叶 心 n 卜 图2 3 1 月 . 硝基毗g 0 - n - 氧化物红外图 硕士论文a -氮毗健盐酸盐的合成工艺研究 对图2 .3 .2 进行图 谱 分 析: 其中1 6 0 1 c n i 为 毗睫 环骨架 振动吸 收峰， 1 3 4 6 c n i 为 对 称 甲 n 0 2 基的 特征吸 收 峰 ， 1 2 7 3 c m 为n - + o 特征 吸收 带 ， 8 6 6 c m 为 双 邻 氢吸 收峰 ， 这些都是该化合物结构的佐证。 2 . 4 4 - 氨基毗陡的合成 4 - 氨 基毗 睫为白 色针 状结晶 ， 熔点1 5 8 - 1 5 9 0c , 饰 2 7 3 1c , 溶 于水， 乙 醇， 略溶 于乙 醚和苯， 有毒， 有刺激性。 4 - 氨基毗咤是一种用于制备药物、染料等产品的重要 化工原料，目 前广泛用于 制药工业6 0 ! 6 1 。 例 如， 通过乙 酞化、 还原、 成盐反 应， 可以 制成抗生素4 一 乙酞胺基呱陡醋酸盐， 通过烷基化、 季按化反应制成抗金球菌的抗生素， 也是制备强心剂、 抗病毒剂、 灭菌剂、 抗心律不齐药、 治溃疡药等药物的中间体， 还 可以 用于制备食物添加剂( 如增甜剂) . 2 .4 . 1 实验方法 在5 0 0 m l 高 压釜中 加 入4 - 硝 基毗 q - n - 氧 化物1 6 .6 g ( 0 . 1 2 8 m o l) , 2 0 0 m l 乙 醇 和 1 .3 2 g 把炭. 先 用h z 换 气5 次， 然后 调至 压 力0 .8 m p a ， 关闭 进 气针 型阀 和 钢瓶阀门， 静置1 0 m i n 。 确认不漏气后， 开动搅拌器， 升温， 温度控制在7 0 左右， 压力0 .8 m p a , 反 应 l h 。当不再加氢， 压力不再下降时，降温至室温，出 料、过滤。 用少量酒精洗 涤催化剂。 此催化剂仍有活性， 可继续使用多次。 滤液经活性炭脱色， 蒸馏脱去溶剂 乙 醇， 再 用乙 酸乙 酷重结 晶。 干 燥 得白 色针 状晶 体9 .3 g , m p 1 5 8 -1 5 9 1c , 仪献 值为 1 5 8 1 5 9 c ) 3 8 1 ， 产 率 为9 1 .4 0/ 6 ， 三 步 合 计 产 率 为7 3 .8 % . 2 .4 .2 产品表征 该 物 质 是通 过红 外 波 谱 ( i r ) 、 气 质( g c - m s ) 进行定 性 分析: 通过 液 相色 谱 ( h p l c ) 进行定量分析。 2 . 4 .2 . 1红外分析 ( 1 ) 仪器: n e x u s 8 7 0 f t i r型红外光谱仪，美国n i c o l e t 公司 ( 2 ) 分析条件:澳化钾压片 ( 3 )图谱，见图2 .4 .2 . 1 硕士论文4 -氛毗咤盐酸盐的合成工艺研究 图2 . 4 . 2 . 1 4 - 氨基毗咤红外图 从目 标产物的红外光谱图可看出 各个官能团 所对应的峰值为:7 1 2 c m 3 1 0 0 c iri ( c = c ) ， 3 3 0 0 c iri ( n - h ) ， 1 2 4 0 c m ( c 一 ， 1 6 0 0 c iri ( c - n ) 2 .4 .2 .2质谱分析 ( 1 )所用仪器为 ( 2 )分析条件: f i n n i g a n公司的t r a c e h p l c u l t r a 型液质联分。 c d c 1 3 为溶剂。 ( 3 )质谱图谱见下图2 .4 .2 .2 云 妇奋翻砚 1 羚 钾鲜巍粼 嘿黝 m 澳.u .g 霭s -君 ix 瀚 创y t 台 “. 御.侧鲜斌一峨一鲜哎.喊喇别 金叠心薄淤 s t t a尸群 4 a e s . j s .州ji s 臼o月自先 ， 右户 用包 箕 图2 . 4 .2 .2 4 - 氨基