（应用化学专业论文）盐酸罗匹尼罗的合成.pdf

浙江大学硕士学位论文 摘要 盐酸罗匹尼罗( r o p i n i r o l e ) 是用于治疗帕金森症( p d ) 的第二代多巴胺激动 剂药物，系由英国史克制药公( s m i t h k i n eb e e c h a mc o ) 开发，1 9 9 6 年9 月在英 国首次上市。能有效、选择性地刺激多巴胺d 受体，与左旋多巴( 1 e v o d o p a ) 相比， 能显著降低运动障碍的发生。 文献报道的罗匹尼罗合成的方法主要有五种：分别是以2 一甲基3 一硝基苯乙 酸、3 一氨基苯乙基的卤素化合物、异苯并二氢吡喃、4 一吲哚甲醛和邻溴已基苯甲 醛为原料来制各。 本论文是以1 3 一苯乙醇为原料，经与甲醛在浓盐酸条件下闭环，弱的路易斯 酸催化下与苯甲酰氯开环酯化，得到氯甲基化合物，然后氧化成醛，在乙酸铵催 化下与硝基甲烷反应得到硝基苯乙烯化合物，再在弱的路易斯酸催化下关环得到 苯并吲哚酮，金属催化剂催化下氢解，水解，与对甲苯磺酰氯酯化，最后与二正 丙胺通过取代反应，在盐酸条件下制得盐酸罗匹尼罗。 和文献报道相比，本论文的创新之处在于： 在苯甲酸( 2 - 氯甲基) 苯乙酯的合成中，减少了催化剂氯化锌的用量， 可以降低污染； 在苯甲酸( 2 - 醛基) 苯乙酯的合成中，用d m s o 代替了h m t a ，使收 率从5 2 左右提高到6 8 ，工艺得到简化，并且有利于溶剂回收； 在4 一( 2 一苯甲酰氧基乙基) 一3 一氯一1 ，3 二氢一2 h 一吲哚2 一酮的合成中，通过 优化三氯化铁与乙酰氯的用量，使收率从6 4 提高到6 7 ； 在4 一( b 一羟乙基) 一1 ，3 一二氢一2 h 一吲哚2 酮合成中，利用价廉的雷尼镍 代替了昂贵的钯碳催化剂，降低了反应成本。 反应的总收率达到1 8 4 。产品通过了1 h - n m r ，1 3 c - n m r ，i r ，m s 确认 和盐酸罗匹尼罗结构相符，面积归一化法确定纯度大于9 9 。 关键词：罗匹尼罗，帕金森症，合成，优化 浙江大学硕士学位论文 a b s t r a c t r o p i n i r o l e ， 4 - 【2 一( d i - 1 1 一p r o p y l a m i n a ) a m i n o 一1 ，3 一d i h y d r o 一2 h i n d o l i n 一2 一o n e h y d r o c h l o r i d e ，s k & f1 0 1 4 6 8 - a lh a sb e e ns h o w n t oh ea p o t e n tn o n - e r g o td o p a m i n e r e c e p t o ra g o n i s ta n di sc u r r e n t l yb e i n gd e v e l o p e df o rt h es y m p t o m a t i ct r e a t m e n to f p a r k i n s o n sd i s e a s e ，w h i c hw a sd e v d o p e db ys m i t h k i n eb e e c h a mc o o fe n g l a n d t h i sp a p e rr e l a t e st oa l li m p r o v e dp r o c e s sf o rt h ep r e p a r a t i o no fr o p i n i r o l e h y d r o c h l o r i d e b p h e n y l e t h a n o li ss e l e c t e da st h e r a wm a t e r i a l ，v i ac y c l i z a t i o nw i t h p o l y f o r m a l d e h y d ea tc o n c e n t r a t e dh y d r o c h l o r i d e ，e s t e r i f i c a t i o nw i t hb e n z o y lc h l o r i d e i nz n c l 2a st h ec a t a l y s t ，o x i d a t i o ni nt h ee x i s t e n c eo fd m s ot og e tf o r m y l p h e n e t h y l b e n z o a t e ，t h e nr e a c t e dw i t hn i t r o m e t h a n ei nn e u t r a l ，c y c l i z a t i o nw i t ha c c ii nf e c l sa s c a t a l y s t ，r e d u c t i o nw i t hr a n n e yn i ，h y d r o l y s i si n3 0 n a o h ，e s t e r i f i c a t i o nw i t h t s c i ， s u b s t i t u t ew i t hd i n p r o p y l a m i n e tt og e tr o p i n i r o l e t h ep r o c e s sf o rp r e p a r a t i o no fr o p i n i r o l ei so p t i m i z e da n di m p r o v e d t h ed e t a i l s o fm e i m p r o v e m e n t sa sf o l l o w s ：t h ec a t a l y s tz n c l 2 i ns y n t h e s i so fc h l o r o m e t h y l 一 - p h e n e t h y lb e n z o a t ei sr e d u c e d t ol o w e rt h ep o l l u t i o n ，d m s oi su s e di n s t e a do f h m t aa tt h eo x i d a t i o ns t e p ，t h ep r o p o r t i o no f a c c la n df e c l s i sa d j u s tt oi m p r o v et h e y i e l d ，t h e nc h e a p e rr a n n e yn ii su s e dt oi n s t e a do fp d ci nt h eh y d r o g m a t i o n t h ey i e l da t t a c h e dt o18 4 i nt h i sr o u t e a n dt h ef i n a l l yp r o d u c tw a si d e n t i f i e d b v1 h - n m r ，1 3 c - n m r ，承，m s k e y w o r d ：r o p i n i r o l e p a r k i n s o n sd i s e a s es y n t h e s i s o p t i m i z e 4 浙江大学硕士学位论文 1 1 课题研究的背景 第一章前言 帕金森症( p a r k i n s o n s d i s e a s e ，p d ) 是神经退行性疾病，它是黑质内含黑色 素的细胞退化，因此输入到纹状体( 尾状核和壳核) 的多巴胺能减少所致。病理 学上，一些残存的黑质细胞内有l e r w y 体一神经元内直径8 3 0 微米的粉红色( 嗜 酸性) 透明核和灰白色晕的包涵体。病理学的改变和相应的临床症状经常是相对 不对称。帕金森症可以发生在任何年龄，但是主要是老年发病，6 5 岁以上发病的 约为1 ，8 0 岁以上发病的约为2 ，发病率在性别方面差别很小【1 。 帕金森症主要表现为患者动作缓慢，手脚或身体的其它部分的震颤，身体失 去了柔软性，变得僵硬，脑黑质变性，多巴胺缺乏的一种慢性、进行性、退行性疾 病，致残率高，一旦发病将伴随患者的后半生，最终完全失去日常生活能力，变成缄 默僵卧状态【2 】。我国6 5 岁老年人帕金森病的发病率高达l ，其中5 0 6 0 的 患者没有就医，且农村和西部地区的情况更为严重。 帕金森症起源于制造多巴胺的大脑细胞等神经细胞的退化，多巴胺是一种神 经信号传输物质，中枢神经雄中多巴胺缺乏是引起本病各种症状体征的主要原 因，因此，提高中枢神经系统中多巴胺的含量，纠正多巴胺能神经与胆碱能神经 两大系统功能的不平衡，保护变性多巴胺神经元或相关神经元，恢复发生病变的 神经系统是治疗帕金森症的出发点【3 】。 左旋多l 鼍( l - d o p a ) 是治疗帕金森病的“金标准”，但5 0 以上患者用左旋多巴 治疗5 年左右，“蜜月期”后会出现症状波动、运动障碍等运动并发症【4 】。越来越 多的证据表明，左旋多巴具有毒性作用，可损伤线粒体呼吸链，增加脂质过氧化 并加快多巴胺能神经元的死亡。 因此，现主张将多巴胺( d a ) 受体激动剂作为p d 的首选单一治疗药物，以减 少或取代左旋多巴的使用。多巴胺受体激动剂有以下优点：( 1 ) 不与食用氨基酸 竞争通过肠道上皮和血脑屏障；( 2 ) 选择性激活d a 受体；( 3 ) 在纹状体内其半衰期 比左旋多巴长，代谢缓慢，作用时间长，有利于克服症状波动；( 4 ) 不发生氧化 代谢，不产生氧自由基或诱导氧化反应，可能具有神经保护作用。d a 受体激动 浙江大学硕士学位论文 剂优于左旋多巴的机制为：在p d 后期，因黑质纹状体d a 能系统的多巴脱羧酶活 性耗竭，不能将外源性左旋多巴脱羧转化成d a 。此时，即使应用大剂量的左旋 多巴制剂也无效； - f i j d a 受体激动剂的作用与d a 合成无关，不依赖于多巴脱羧酶 的活性，其分子构象与d a 相似直接作用于纹状体突触后膜多巴胺受体，主要为 d 2 受体，部分通过d l 受体起作用，故合用d a 受体激动剂可进一步改善p d 运动 症状【5 】。 罗匹尼罗( r o p i n i r o l e ，商品名r e q u i p ) 是第二代多巴胺受体激动剂，系由英国 史克制药公司( s m i t h k i n eb e e c h a mc o ) 开发，1 9 9 6 年9 月在英国首次上市。能有效、 选择性地刺激多巴胺d 受体。与左旋多巴( 1 e v o d o p a ) 相比，能显著降低运动障碍 的发生1 6 。 1 2 药理作用特点 多巴胺激动剂般用于难治性帕金森氏症的治疗，可单独使用，亦可和左旋 多巴合用以减少后者用量。可是，最近研究的结果表明，采用多巴胺激动剂作为 帕金森氏症的早期治疗可以推迟左旋多巴的使用和减少左旋多巴的用量。多巴胺 激动剂的早期使用已被证实可延缓运动障碍的进展并降低治疗所并发的不自主 运动的危险性。此外，当必须加用左旋多巴时，上述不良反应的发生迟于一开始 就应用左旋多巴的治疗。 罗匹尼罗是一种强效、选择性、非麦角碱类多巴胺d 2 一受体激动剂。与其 他多巴胺激动剂不同，它化学结构简单，与体内合成的多巴胺相似，作用于纹状 体突触后受体，补偿多巴胺分泌量的不足，口服后吸收迅速而完全【_ 7 l 8 】。 罗匹尼罗还可以对已经出现“开关现象”的患者进行辅助治疗【9 。可直接作 用于突触受体，对其产生持续的刺激，从而缓和l - d o p a n t _ 动波动，减轻其动 作困难，减少l - d o p a 的用量。多巴胺受体分为d 1 和d 2 共2 个亚型，当多巴胺激 动剂与d 1 受体结合时，该复合体就会活化腺苷酸环化酶，增加环磷酸腺苷的形 成，从而促进神经细胞之间的信息传递，但此作用的利弊尚待进一步研究。相比 之下，激动剂与d 2 受体结合时，有可能抑制腺苷环化酶或对它无影响。d 2 受体 位于纹状体这被认为与多巴激动的抗p d 效应有关。垂体前叶中也有d 2 受体存 浙江大学硕士学位论文 在，在这里受体介导催乳素分泌的抑制作用。罗匹尼罗与其他同类3 种激动剂的 作用比较见表l 。 表1 ，多巴胺激动剂与中枢受体 受体罗匹尼罗 普拉克素培高利特溴隐亭 多巴胺d 1无无 中度低度 多巴胺d 2中度中度 高度 中低 肾上腺素n 1无无低度高度 肾上腺素a2无低度高度高度 肾上腺素1 3无无低度中度 5 - h t l 年h 5 一f i t 2 无 无中度 中度 阿片受体低度低度 中度无 1 3 罗匹尼罗的药用优势 罗匹尼罗具有十分明显的临床优势。首先，与传统治疗p d 的药物相比疗效 更好，共同使用还能大大减少其它药物的用量；其次，在长期治疗中本品疗效稳 定；而且本品具有很强的选择性，副作用小，盐酸罗匹尼罗是第一个具有选择性 非麦角林( n o n e r g o h n e ) 结构的多巴胺d 2 受体激动剂，具有与天然多巴胺极相似的 简单化学结构；与第1 代多巴胺激动剂如溴隐亭、培高利特( p e r g o l i d e ) 等的区别在 于它没有麦角林结构，因而具有高特异性，避免了严重肺部并发症、周围水肿、 红斑性肢痛、胸腹膜后纤维化、冠状动脉收缩、指血管痉挛、恶心、呕吐等麦角 类激动剂副作用。由于盐酸罗匹尼罗对d 2 受体有高度选择性，故可减少l - d o p a 所致运动障碍发生率。盐酸罗匹尼罗不激活5 羟色胺受体，故理论上极少有神经 精神副作用。同样罗匹尼罗不刺激旺和b 肾上腺素受体、g a b a 受体，激动受体 范围小，激动目的受体的作用更为理想，从而提高疗效，减少不良反应。盐酸罗 匹尼罗与d 2 受体具有高亲和力，可产生较强的抗p d 效应。还有耐受性好，药代 动力学良好，生物利用率5 0 左右，具有神经保护作用等优点。而且在治疗过程 中临床使用剂量小，价格较传统药物大大减少 1 o 】。 7 浙汀火学硕士学位论文 在，在这里受体介导催乳素分泌的抑制作用。罗匹尼罗与其他同类3 种激动荆的 作用比较见表l 。 表1 ，多巴胺激动剂与中枢受体 受体罗匹尼罗 普拉克素 培高利特溴隐亭 多巴胺d l无无巾度低度 多巴胺d 2中度中度高度中低 肾上腺素a l无无低度高度 。g - 上腺素n2无低度高度高度 肾上腺素b无无低度中度 5 一h t l 和5 一 r r 2 无 无中度中度 阿片受体低度低度 中度无 1 3 罗匹尼罗的药用优势 罗匹尼罗具有十分明显的l 临床优势。首先，与传统治疗p d 的药物相比疗效 更好，芡刊使用还能大大减少其它药物的用量：其次，在长期治疗中本品疗效稳 定；而且本品具有很强的选择性，副作用小，盐酸罗匹尼罗是第一个具有选择性 非麦角林( n o n e r g o l i n e ) 结构的多巴j 按d 2 受体激动剂，具有与天然多巴胺极相似的 简单化学结构；与第l 代多巴胺激动剂如溴隐亭、培高利特( p e r g o l i d e ) 等的区别在 于它没有麦角林结构，因而具有高特异性，避免了严重肺部并发症、周围水肿、 红斑- 生肢痛、胸腹膜后纤维化、冠状动脉收缩、指血管痉挛、恶心、呕吐等麦角 类激动剂副作用。由于盐酸罗匹尾罗对d 2 受体有高度选择性，故可减少u d o p a 所致运动障碍发生率。盐酸罗匹尼罗不激活5 羟色胺受体，故理论上极少有神经 精神副作用。同样罗匹尼罗不刺激研日目肾上腺素受体、g a b a 受体，激动受体 范围小，激动目的受体的作用更为理想，从而提高疗效，减少不良反应。盐酸罗 匹尼罗与d 2 受体具有高亲和力，可产生较强的抗p d 效应。还有耐受性好，药代 动力学良好，生物利用率5 0 左在，具有神经保护作用等优点。而且在治疗过程 中临床使用剂量小，价格较传统药物大大减少【l q 。 中临床使用剂量小，价格较传统药物大大减少。 浙江大学硕士学位论文 罗匹尼罗国外临床应用发现，其不仅用于p d ，而且还可治疗不宁腿综合症 “1 和抗抑郁药所致的性功能障碍等，而且有可能在更广的领域应用。 1 4 课题研究的意义 据报道，美国现有p d 患者约1 5 0 万，年新诊断病例约5 万，6 0 岁以上人群 中p d 的年发病率达1 。美国每年用于p d 的费用高达1 0 0 亿美元。近期北京 协和医院等报道称，目前国内p d 患者总人数已达1 7 2 万，5 5 岁以上人群p d 患 病率近1 。p d 己成为严重影响人类健康的一大顽疾。本品1997 年9 月1 9 日获fda 批准在美国上市。产品用于临床后，市场不断推进，20 01 年比 上一年增长了31 8 ，销售收入为0 75 亿英镑，近两年处于不断上升的 态势，2003 年全球性收入为0 99 亿英镑( 折合1 62 亿美元) ，据报 道罗匹尼罗控释制剂将于近两年上市用于临床。由此看来，本品的生产应用有着 很广阔的前景。 同时，我国己经步入老龄化社会，有资料表明，我国6 0 岁以上的人口早在 1 9 9 8 年已经达到1 2 亿，并且以年均3 2 的速度递增，大大高于人口增长的速 度。至本世纪中叶，我国的老龄人1 2 1 将达到4 亿左右，成为世界上老龄人口最多 的国家。帕金森症的发病率在我国也已经达到了1 左右，这必然大大增加对治 疗药物的需求，罗匹尼罗作为一种高效的治疗帕金森症的药物，其研究开发具有 重要的意义和良好的市场前景。 1 5 课题研究的主要内容 本课题主要研究盐酸罗匹尼罗合成的工艺路线。在查阅文献的基础上，综合 评价各条主要工艺路线的优缺点，本着原料易的，操作简便，收率高的宗旨，确 定合适的工艺路线，并对其不足之处进行改进，在实验的基础上优化工艺条件， 确定适宜于工业化的合成路线。 第二章文献综述 2 1 盐酸罗匹尼罗简介 盐酸罗匹尼罗，英文名为r o p i n i r o l eh y d r o c h l o r i d e ，中文化学名4 - 2 一( 二丙 胺基) 乙基 - 1 ，3 一二氢吲哚一2 一酮，英文化学名是 4 一【2 一( d i - n p r o p y l a m i n o ) 一e t h y l 一1 ，3 一d i h y d m 一2 h - i n d o l i n 一2 一o n eh y d r o c h l o r i d e ，c a 的物质索引号为 ( 9 1 3 7 4 2 1 9 ) 。结构式如图1 ： 、n h c l o h 图1 盐酸罗匹尼罗，是由英国s m i t hkl i n e b e e c h a m 制药公司开发，用于治疗帕 金森症( p d ) 的第二代多巴胺激动荆药物，其商品名为r e q u i p ，异名s k f l 0 1 4 6 8 。 于1 9 9 6 年9 月在英国首次上市，已在除日本外所有主要市场获得批准。美国f d a 已于1 9 9 8 年批准本品用于p d 征兆和症状的起始治疗，以及作为l - d o p a 的辅助 药物用于晚期p d 患者。 2 2 主要合成路线 盐酸罗匹尼罗的合成文献和专利都有报道，较前报道的有以2 一甲基3 硝基 苯乙酸、3 氨基苯乙基的卤素化合物、异苯并二氢毗哺为原料来合成，最近又有 两篇专利报道，分别是以4 一吲哚甲醛和邻溴乙基苯甲醛为原料来制备。现分述如 下： 9 浙江大学硕士学位论文 2 2 12 甲基3 硝基苯甲酸为原料合成 最早的合成路线是有g r e g o r yg a l l a g h e r 等提出的，它是以2 一甲基一3 一硝 基苯甲酸为原料，利用硼烷氢化还原，氯化亚砜制得酰氯，腈化，水解得 到2 一甲基一3 一硝基苯乙酸，然后再制得酰胺，加氢还原，缩合，氧化水解， 最后加氢还原得到罗匹尼罗f 1 3 j ( 1 4 】。合成路线如下： b h ，f f i - 1 f - - a ) b h 3 t h f b ) c o n c h c l o r s o c - 1 j p y c ) k c n e t o h - h 2 0 d ) h 2 s o j a c o h h 2 0 c o o h 些些， n a 0 h 该路线步骤很长，共有九步反应，总的收率为1 0 0 x1 0 0 x 9 9 x9 7 x 9 0 x 8 3 x5 2 x 8 0 x7 8 = 2 3 2 ，虽然该路线有较好的收率，但是因为它的路线较 长，且起始原料相对来说比较昂贵。同时在该路线的合成中，用到硼烷，氯化亚 砜和乙醇钾，这些需要在无水条件下操作，增加了生产的操作难度。而且，在反 应过程中，还用到了剧毒的腈化钾试剂，昂贵的钯碳催化剂，这些都限制了该路 线在实际运用价值。 浙江大学硕士学位论文 2 2 23 氨基苯乙基的卤素化合物为原料合成 1 9 9 4 年w e l l a n d r e ws 等在提到了合成罗匹尼罗的一种新方法，该路线是3 一 溴乙基苯胺为原料，经过成环，氧化，取代，还原得到罗匹尼罗m 1 ，其合成的路 线如下： b r b r n h 2 小n c s - - - - - 卜 m m e s c h 2 c 0 2 m e e t 3 n n b s om e o h ，h 2 0 m e 2 c h o h 垦坚型竺 ， o 该合成工艺步骤较短，只经过五步反应即得到罗匹尼罗，但是在和合成过程 中用到的试剂比较特殊，比较难以得到，且该工艺路线文献并没有报道收率，因 此实际利用的价值不大。 2 2 3 异苯并二氢吡喃为原料合成 f o r t u n a k 等后来又提出了一条合成罗匹尼罗的新路线，它是以异苯并二氢 吡喃为原料，经过溴化开环，强碱作用下制得硝基苯乙烯化合物，再经过关环， 还原，取代反应得到罗匹尼罗1 8 1 。合成路线如下； 浙江大学硕士学位论文 a ) b r 2 ，c h 2 c 1 2 0 r a c o h b ) h b r ，h e a t a ) n h ( n - p r h l h 2 0 丽面忑：才 b ra ) m e o n a , m e o h m e n o ， 面菘广+ + 该合成路线虽然步骤较短，且原料简单易的，但是反应的收率较低，只有 4 3 9 8 0 7 8 8 7 6 3 = 1 5 。而且在最后一步对二正丙胺的取代反应中， 副产物的比例占到接近4 0 ，这大大降低了这条路线在实际中的运用。 针对上述利用异苯并二氢吡喃合成罗匹尼罗中存在的一些不足，g i l e s 和 h a y l e r 等对该路线进行了改进【2 0 】伫”，他们首先将异苯并二氢吡喃在氯化锌作 用下开环得到酯，再用乌洛托品氧化成醛，然后与硝基甲烷反应得到硝基苯乙烯 化合物，再经过环化，氧化，水解，酯化，取代得到产品罗匹尼罗，合成路线如 下： 0z n c l 2 p h c o c i c h 2 c 1 2 - 浞鼍 0 篡。p h a ) m e n o 2 , n b u n h 2 , 浙江大学硕士学位论文 0 1 飞 o a ) 5 p d ，c 。n h 2 - n h 2 h 2 0 、黑n a o h b 1 3 0 a ) n h ( n - 踟删2 0 - i - b ) i p a c o n c h c l 通过对该路线的改进，收率从原来的1 5 提高到了1 0 0 x7 0 x 6 4 x 8 3 x 8 9 8 7 8 8 = 2 5 3 左右，相对与利用2 一甲基一3 一硝基苯甲酸为原料的路线， 起始原料便宜易得，且合成工艺简单，具有很强的可操作性。相对与第一 条用异苯并二氢吡喃的路线，该路线步骤虽增加，有原来的五步增至七步， 但是它的收率有了明显的提高，而且最后一步中，副产物的含量有原来的 约4 0 减至不足2 5 ，提高了合成的效率。故该工艺是一条较好的罗匹尼 罗合成路线。 2 2 4 4 棚l 哚甲醛为原料合成 最近，罗匹尼罗的合成又有新的报道，它是以年吲哚甲醛为原料，经过与硝 基甲烷反应得到硝基乙烯化合物，再加氢还原，与丙酸加成后还原，最后氧化得 到罗匹尼罗2 2 1 。路线如下 a c o n h 4 ，m e n 0 2 - l i a l h d s i - i f 卜 浙江大学硕士学位论文 n a b h 4 ， c h 3 c h 2 c o o h - _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 一v - l n e y h b r 3 ，a c o e t 卜 该路线步骤较短，只有五步，收率也很高，达到8 2 x 8 1 x 8 5 x 8 1 x 8 5 = 3 8 9 ，而且工艺也比较简单。但是，原料4 一吲哚甲醛的制备却和困难，需要 以2 一甲基一3 一硝基苯甲酸甲酯为原料，经硼氢化钠还原和铬酐吡啶络合物氧 化制得2 甲基一3 一硝基苯甲醛，再用乙二醇保护醛基，经d m f d m a 缩合、 r a n e yn i 一水合肼环化、稀盐酸酸解等反应合成，而且收率只有1 5 8 2 ”，这 就决定了该路线的工业化情景不大，影响了它的实际应用。 2 2 5 邻溴乙基苯甲醛为原料合成 v e n k a t a s u b r a m a n i a n r a d h a k r i s h n a t a r u l 等报道以邻溴乙基苯甲醛为原料，经 过取代，与硝基甲烷反应得到硝基苯乙烯化合物，然后再经环化，氧化，水解等 得到产品罗匹尼罗 2 4 1 ，合成路线如下： 1 4 眦 吣 d a笛 吟a毋 浙江大学硕士学位论文 m e o h ，m e n 0 2 ， a c o h ，n - b u n h 2 - 卜 1 0 p b c ，h 2 ， a c o e t c h 3 c h 2 c h o 1 0 p b ，c - - v n 、 h 这条路下与以异苯并二氢吡喃为原料来合成罗匹尼罗路线有些相近，只是将 原有的工艺作了一些修改，但是它不仅增加了合成的步骤，共有七步，也大大降 低了收率，只有8 1 6 2 5 x5 3 x 8 5 x 7 5 x 4 1 x 8 5 = 5 9 6 。另外，在合成 过程中，多次用到了价格昂贵的催化剂p d c ，这些都使得该路线不可能在实际 应用中用来合成罗匹尼罗。 1 5 浙江大学硕士学位论文 2 2 6 合成路线的比较分析 盐酸罗匹尼罗的合成，文献中报道主要是以上述五种不同的起始原料： 1 、2 一甲基3 一硝基苯乙酸，2 、3 一氨基苯乙基的卤素化合物，3 、异苯并二氢吡喃， 4 、4 一吲哚甲醛，5 、邻卤己基苯甲醛，通过不同的工艺路线实现。下面就各条路 线的优缺点作一下简单比较，具体如下： 以2 甲基3 一硝基苯乙酸为原料来合成罗匹尼罗是最早报道的一条路线， 它虽然有较高的手率，达到约2 3 ，但是，该工艺路线步骤较长，操作复 杂，且2 一甲基3 一硝基苯乙酸作为原料价格较贵，多次用到硼烷作还原剂， 还用到了强碱醇钾，特别是反应过程中用到了剧毒的腈化钾，使得在实际 生产中留下了安全生产的隐患。 以3 氨基苯乙基的卤素化合物为原料合成罗匹尼罗的路线虽然较短，但是反 应过程中用到的原料复杂，不易买到，且该工艺路线虽有报道，但并没有给出相 应的收率数据，无法进行该方面的比较。 以异苯并二氢吡喃为起始原料，起先报道的路线合成步骤较少，只有得 五步，反应操作也比较简单，它的最主要的不足就是总的收率较低，只有 约1 3 ，且在最后一步取代反应中，产品的收率仅有5 7 ，而发生消去反 应的主要副产物的收率却高达为3 8 ，使得该合成路线的效率不高，影响 了它的工业应用 但是，以异苯并二氢吡喃为原料在经过g i l e s 和h a y l e r 等改进后，收率明 显得到提高，达到了2 5 3 。同时它消除了最后一步罗匹尼罗合成中的副产物多 的问题，使得产品收率达到8 3 ，而发生消去的副产物只有2 5 。但是改进后， 该路线比原来步骤增多。 以4 一吲哚甲醛为原料合成罗匹尼罗，路线简单，步骤短，收率也很高，但 是4 一吲哚甲醛制备困难，合成该原料的收率较低，是该路线最大的缺点。 以邻溴乙基苯甲醛为原料合成罗匹尼罗的路线很长，操作繁琐，且多次用到 价格昂贵的钯碳催化剂，同时该工艺与以异苯并二氢吡喃为原料合成方法接近， 其起始原料要通过异苯并二氢吡喃制备，可是相比较而言，该路线它的收率仍然 很低，只有约5 3 。 浙江大学硕士学位论文 综上所述，考虑到合成时，最好有较高的收率，较低的污染和较高的生产安 全性，且起始原料便宜，操作简单，具有较高的使用价值。通过上述比较可以看 出，利用异苯并二氢吡喃的改进方案来合成罗匹尼罗盐酸盐是一条比较好的路 线。 1 7 浙江大学硕士学位论文 第三章实验部分 3 1 本文选择的合成路线 本文选择的路线是1 3 一苯乙醇为原料，经过在环化、酯化开环、氧化、加成， 然后再一次关环，还原、酯化，最后通过与二正丙胺的取代反应得到产品罗匹尼 罗。具体路线如下： 二 o c o p h - p h 卜 o c o p h 岛。一岛。一g 本论文的研究重点是综合文献合成方法，打通该工艺路线，并在此基础上， 对原有工艺进行改进和优化，使得该路线成为一条能够真正工业化生产罗匹尼罗 的路线。 浙江大学硕士学位论文 3 2 实验试剂和仪器 3 2 1 实验试剂 浙江大学硕士学位论文 3 2 2 主要实验仪器及设备 玻璃仪器：三口烧瓶、烧杯、回流管、分液漏斗、茄形瓶、抽滤瓶、洗气 瓶、油浴( 水浴) 锅 实验设备：r 一2 0 1 旋转蒸发器、循环水式多用真空泵s h b i i i a 、天平、恒 速搅拌器、加热装置 检测仪器：h p 6 8 9 0 5 9 7 3g c m c 气相质谱联用分析仪 n i c o l e t5 6 0 红外分析仪 b r u k e re s q u i r e ，l c 质谱分析仪( e s i m s ) t h e r m o f i n n i g a nf l a s h e a l 儿2 元素分析仪 b r u k e ra v a n c ed m x5 0 0 核磁共振仪 3 3 实验原理和实验操作 3 3 1 异苯并二氢吡喃的合成 3 3 1 1 合成原理 o h h c h oh c l - - - - - h e a t 异苯并二氢吡喃可以通过1 3 一苯乙醇和甲醛在酸性条件下很容易合成2 5 】【2 6 1 ， 但对于反应历程有两种不同的观点，文献 2 5 】认为该反应是先经过氯甲基化，然 后在加热条件下快速关环得到产品；而文献 2 7 1 贝d j 认为，该反应先生成了氯甲基 醚的化合物，该化合物很不稳定，加热条件下能迅速关环得到产物，两种观点的 反应历程如下： 同时，在甲醛和浓盐酸的反应体系中，还存在下述平衡2 8 1 ： fc h 2 - - - o + h 】c 1 一 f 啄一o h j c l - ic h 2i = ；= l 岛e o h 】c 1 - 但是，氯甲基化反应需要用z n c h 催化下进行，该反应中并没有加入催化剂 从而我们认为该反应是以氯甲基醚中间体的历程进行的。 3 2 1 2 实验操作 在2 5 0 m l 三口烧瓶中加入1 3 一苯乙醇3 5 r a l ( o 2 9 1 m 0 1 ) ，多聚甲醛9 5 克 ( o 3 0 1 m 0 1 ) 和浓盐酸2 6 6 m l ( 0 3 0 1 m 0 1 ) ，搅拌，4 0 - 4 5 c ) j n 热反应，经过t l c 点板确定反应进程，3 小时后，反应结束，冷却，静置分层，用c h 2 c h ( 3 0 + 2 0 m 1 ) 萃取水层，合并有机层后，用5 n a h c 0 3 溶液( 5 0 m 1 ) 和水( 5 0 + 3 0 m 1 ) 洗涤， 无水n a 2 s 0 4 干燥，减压下蒸除溶剂，得产品3 8 6 9 ( 9 9 ) 。 3 3 2 苯甲酸( 2 氯甲基) 苯乙酯的合成 3 2 2 1 合成原理 l e w i sa c i d ，r c o c l ，c h 2 c h - - - - - - - - - r 该反应是酰氯在路易斯酸催化下，在c h 2 c h 中回流得到，但是，如果利用 浙江大学硕士学位论文 强的路易斯酸来进行该反应，收率会很低。如在a 1 c 1 3 催化下，利用乙酰氯反应， 该反应得收率只有4 5 ，这主要是因为a 1 c 1 3 是一个很强的路易斯酸，它不仅会 促使酰氯发生f f i e d d - c r a f t s 酰基化反应，同时还会生成二聚物如下图。另外，如 果用强路易斯酸a 1 c 1 3 催化反应，催化剂的用量是等摩尔量的2 ”。 当反应改成弱的路易斯酸z n c h 时，同样条件下反应的收率提高到9 5 ，而 且z n c l 2 的用量是催化量的，据文献报导只要1 0 的摩尔量，另外，当酰氯换成 苯甲酰氯时，收率更是提高到1 0 0 ，消除了副反应1 。反应机理如下： p r 人oc 。兰k 旷且、珏z 棚：p 矿k c 。竺k 吖4 、珏z 棚， 姒- 吖孙 a - - - - o = 嘞 在反应过程中，因为苄基正离子的稳定性比苯乙基正离子的稳定性要强得 多，所以在反应最终生成了苯甲酸( 2 一氯甲基) 苯乙酯而不是苯甲酸( 2 一氯乙基) 苯甲酯。 3 3 2 2 实验操作 在三口烧瓶中加入二氯甲烷1 5 0 m l ，氯化锌2 0 4 9 ( 1 5 m m 0 1 ) ，异苯并 浙江大学硕士学位论文 二氢吡喃( 6 7 5 9 ，0 5 0 m 0 1 ) ，搅拌，慢慢滴加苯甲酰氯7 4 3 9 ( 0 5 3 m 0 1 ) ， 滴加过程中保持轻微回流。滴加完毕，继续加热回流，用t l c 追踪反应进 程，1 , 5 小时后，反应结束，冷却，水洗( 1 0 0 m l x 3 ) 。然后用无水硫酸钠 干燥，过滤，4 0 。c 下真空蒸发得到产品1 3 6 6 9 ，收率9 8 9 。o - 5 下慢慢 析出固体，干燥。m p ：4 3 5 。c 一4 4 9 。c ( 文献：4 4 0 c 一4 5 。c ) 。 3 3 3 苯甲酸( 2 甲酰基) 苯乙酪的合成 3 3 3 1 合成原理 o c o p h 苯甲醛化合物的制备从文献上看，主要有两种方法，一是通过乌洛托品( 六 次亚甲基四胺) 氧化即s o m m e l e t 氧化可以得到 凹】 3 0 1 3 1 】3 2 】，另外一种方法是以 d m s o 作氧化剂制得3 3 1 1 3 4 1 3 5 1 。 下面先从机理上讲述上述两种氧化反应，利用乌洛托品将苄氯化合物氧化成 醛是有s o m m e l e t 发现并提出的，其反应过程【3 1 1 如下： o c o p h 占弘 o c 0 p h 醛篓 蚪文翌 o n 3 o 浙江大学硕士学位论文 用d m s o 氧化的反应历程【3 3 1 如下 o c o p h + m e 义m e c 1 从反应历程中可以看出，s o m m e l e t 氧化在反应过程中形成中间体时受到的 位阻较用d m s o 氧化要大得多。同时，在反应的操作上，s o m m e l e t 氧化是先制 得盐，然后加入酸水解，后处理操作相对繁琐。而用d m s o 氧化则可以以一锅 煮的方式进行，后处理相对而言较简单。 所以本文选择的合成方法是用d m s o 作氧化剂来合成苯甲酸( 2 甲酰基) 苯乙酯。 3 3 3 2 实验操作 在三口烧瓶中投入苯甲酸( 2 一氯甲基) 苯乙酯2 0 9 ( 7 3 m m 0 1 ) ，二甲亚 砜( d m s o ) 1 8 0 m l ，碳酸氢钠( 1 2 3 9 ，1 4 6 r e t 0 0 1 ) ，搅拌，1 2 0o c 加热反应， t l c 追踪反应进程，1 小时反应结束，过滤，减压下蒸出d m s 0 1 5 0 m l ，剩 余液体中加入6 0 m l 水，二氯甲烷( 7 0 + 4 0 m 1 ) 萃取，合并有机相，水洗( 7 5 2r n l ) ，无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂得到粗醛。然后将此粗品加至 亚硫酸氢钠1 6 9 ( 约1 5 4 r e t 0 0 1 ) 、乙醇1 3 m l 、水2 2 5 m l 的溶液中，1 0 1 5 。c 搅拌0 5 h ，有白色固体析出，过滤，冷的二氯甲烷3 0 m l 洗涤2 次，抽干。 浙江大学硕士学位论文 得到白色固体。最后将此固体投入3 0 0 m l 的7 的碳酸氢钠溶液中，加入二 氯甲烷1 0 0 m l ，2 0 2 5 。c 搅拌水解2 小时，分层，水层用二氯甲烷( 5 0 m 1 ) 萃取，合并有机相，水洗( 8 0 m l x 2 ) ，无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂 得到产品1 2 5 9 ，收率6 7 5 。( 气质分析结果见附图1 ) 3 3 4 苯甲酸( 2 1 3 硝基乙烯基) 苯乙酯的合成 0 p h m e n 0 2 ，m e o h 卜 3 3 4 1 合成原理 由于硝基是一个很强的吸电子基团，使得硝基甲烷在强碱作用下呈现酸性， 容易受到亲核进攻形成碳负离子，使其本身成为一个亲核试剂，发生亲核反应。 在本反应中，由于苯甲酸( 2 甲醛基) 苯乙酯上的甲酰基容易受亲核试剂进攻，羰 基被还原为醇。具体历程如下： m e r 譬b 脚啄一 浙江大学硕士学位论文 利用强碱来合成硝基苯乙烯化合物会产生副产物，该副产物在并不能够发生 消去反应而得到硝基苯乙烯化合物，而且该副产物在下一步反应中也并不能够闭 环得到我们想要的吲哚酮化台物。 对与以上这些不足，有研究发现利用乙酸铵作催化剂来进行该反应能有效地 消除该副反应，且有较好的收率19 】 3 6 1 。所以本文选择利用该工艺来合成苯甲酸 ( 2 一硝基苯乙烯) 苯乙酯，具体反应历程如下： h 2 0+ o c o p h n - b u n i i ! ；3 一耋啄一 3 3 4 2 实验操作 + n h ( n b u ) b u ) 1 b u ) n b u s h 3 将苯甲酸( 2 甲酰基) 苯乙酯4 0 9 ( 1 5 6 m m 0 1 ) 与甲醇1 0 0 m l 加入到入 三口烧瓶中搅拌，冷却，然后依次加入硝基甲烷1 4 2 9 ( 2 3 2 m m 0 1 ) 、乙酸 9 4 4 9 ( 1 5 6 r e t 0 0 1 ) ，正丁胺1 1 3 2 9 ( 1 5 6 m m 0 1 ) ，在滴加过程中保持体系温度 不高于1 5 0 c ，滴加完毕后，在2 2 。c 继续搅拌反应，反应液中有黄色固体析 出，用t l c 跟踪反应进行程度l o 一1 2 小时后，反应结束，将体系冷却至0 。c ， 然后过滤，用冷得异丙醇洗涤，抽滤，干燥后，得到黄色固体3 3 6 9 ，收率 、llrll_、 浙江大学硕士学位论文 7 1 9 。m p ：6 6 3 。c 一6 7 3 。c ( 文献：6 6 。c 一6 8 。c ) 。h 1 _ n m r 分析结果见 附图二。 3 3 5 4 ( 2 苯甲酰氧基乙基) 3 氯1 ，3 一二氢。2 h 吲哚2 酮的 合成 3 3 5 1 合成原理 该反应是在弱的路易斯酸和乙酰氯的催化下进行的，反应的温度控制的较 低，尽量减少f r i e d e l c r a f t s 酰基化副反应发生。其合成机理【”1 如下： n 6 m ， 毋叫叫 墨岛。 2 7 浙江大学硕士学位论文 利用该方法合成虽然有少量副产物如f r i e d e l c r a f t s 酰基化副产物，烯胺等， 但是这些副产物能够利用重结晶除去，得到比较纯的产品。所以利用该反法来合 成苯并雩跺酮是一个较好的方法。 3 3 5 2 实验操作 先在置于冰水浴中的三口烧瓶中投入二氯甲烷2 1 0 m l 、无水氯化铁5 3 9 ( 3 2 6 m m 0 1 ) ，搅拌，缓慢加入乙酰氯( 2 5 4 4 9 ，3 2 4 m m 0 1 ) ，温度不超过5 。c 。 然后滴加苯甲酸( 2 b 一硝基乙烯基) 苯乙酯2 4 ，4 9 ( 8 2 m m 0 1 ) 的二氯甲烷 6 0 m l 溶液，控制反应温度不高于5 0 c ，滴加完毕后继续在该温度下反应， 用t l c 跟踪反应进行的程度，2 小时后反应完成，加入水1 6 0 m l ，然后加热 至3 0 。c ，使体系中的固体全部溶解，加入二氯甲烷7 5 m l 萃取，水层再用二 氯甲烷( 5 0 m l 2 ) 萃取，合并有机相，水洗( 1 0 0 m l 3 ) ，无水硫酸钠干 燥，过滤，减压下蒸除溶剂至剩余1 6 0 m l ，然后加入8 0 m l 石油醚，摇匀， 冷却至5 。c ，析出白色固体，过滤，用冷