（化学工艺专业论文）聚乳酸共聚物的制备及其性能研究.pdf

摘要聚乳酸( p l a ) 是性能优异的生物医用高分子材料，但是在使用过程中，存在着一定的局限性。例如p l a 降解的中间产物乳酸在体内会引起无菌炎症，可产生不良反应；p l a 化学结构中缺乏反应性官能基团，亲水性很差，降解周期不确定等等。为了改善聚( l - 孚l 酸) l l a ) 的性能，本文以l 4 l 酸和壳聚糖( c s ) 为原料，将含亲水基团的碱性聚电解质c s 与p l l a 共聚，一方面改变p l l a 的结晶性和亲水性，另一方面由于电荷的存在而改善其组织相容性及细胞亲和性。另外，采用溶剂挥发法，将p l i a 接枝c s 共聚物( p l c s ) 制备成载药微球，并与p u a微球作比较，考察它们的载药释药性能，主要围绕以下几个方面进行研究和讨论：首先，通过单因素和正交实验，考察各因素对产物p l c s 的影响。实验结果表明：原料配比( - n h 2 ：l a ) 、催化剂用量( d c c ：d m a p ：圳、乳酸反应浓度、反应时间这4 个因素对p l c s 质量影响较显著。优选后的制备工艺条件为：原料配比为i ：1 5 ，催化剂用量为1 ：o 0 5 3 ：1 ，乳酸反应浓度为1 8 8 m o l l ，反应时间为2 4 h 。通过最佳工艺条件制备的产物p l c s 收率最高，接触角较小。其次，制备盐酸乌拉地尔p u a 微球、盐酸乌拉地尔p l c s 微球，考察载药微球的性质。实验表明，相同投药比前提下，在有机相中加无水乙醇与不加无水乙醇所制得的p l c s 微球的药物包封率均大于p l l a 微球的药物包封率。盐酸乌拉地尔p u a 、p l c s 微球表面光滑圆整，分散性良好无粘连且粒径分布集中。最后，采用恒温振荡法考察载药微球的体外释药特性，实验表明盐酸乌拉地尔p l l a 微球、盐酸乌拉地尔p l c s 微球以及包裹c s 膜的盐酸乌拉地尔p l l a微球均具有缓释作用，其释药动力学模型均满足h i g u c h i 模型。p l c s 载药微球较p l l a 载药微球以及包裹c s 膜的p l l a 载药微球的释药速度快，达到最大药物累积释放率的时间较短。关键词：聚( l 。乳酸) ( p l l a ) ，壳聚糖( c s ) ，微球，盐酸乌拉地尔，包封率s t u d yo np r e p a r a t i o no fp l l ac o p o l y m e ra n dp e r f o r m a n c eo fm i c r o s p h e r e sa b s t r a c tp o l y l a c f i ca c i d ( p u qi sah i 曲p e r f o r m a n c eb i o m e d i c a lp o l y m e rm a t e r i a l ，b u tt h e r ea r ea l s os o m el i m i t a t i o n si nu s e f o re x a m p l e ，i n t e r m e d i a t ep r o d u c to fp l ad e g r a d a t i o ni sl a c t i ca c i d , w h i c hw i l lc a u s ea s e p t i ci n f l a m m a t i o ni nt h eb o d y , r e s u l t i n gi na d v e r s er e a c t i o n s ；c h e m i c a ls 仃u c t l 鹏o fp l ai sl a c ko fr e a c t i v ef u n c t i o n a lg r o u p s ；i t sh y d r o p h i l i ci sp o o r , a n di t sd e g r a d a t i o nc y c l ei su n c e r t a i n i no r d e rt oi m p r o v ep e r f o r m a n c eo fp o l y ( l l a c t i ca c i d ) i f , l l a ) ，w et a k e nl - l a c t i ca c i da n dc h i t o s a n ( c s ) a sr a wm a t e r i a l si nt h i sd i s s e r t a t i o n c s ，ak i n do fa l k a l i n ep o l y e l e c t r o l y t ec o n t a i n i n gh y d r o p h i l i cg r o u p ，a n dp l l aw e r ec o p o l y m c r i z c dt h r o u g ht h er o l eo fe f f i c i e n tc a t a l y s t s g r a f t i n gc o p o l y m e r so fp l l aa n dc s ( p l c s )w e r ep r e p a r e dt om i c r o s p h e r e sb yt h es o l v e n te v a p o r a t i o nm e t h o d ，a n dp ，l c sm i c r o s p h e r e sw e l ec o m p a r e , dw i t hp l l am i c r o s p h e r e s t h er e s u l t so ft h er e s e a r c hw e r ee x p a n d e da tt h ef o l l o w i n gp o i n t s ：f i r s t ，t h ei n f l u e n c ef a c t o r si nt h ep r o g r e s so fp r e p a r i n gp l c sw e r es t u d i e da c c o r d i n gt om o n o f a c t o rm e t h o da n dm u l t i f a c t o ro r t h o g o n a l i z i n gd e s i g nm e t h o d t h er a t i oo fr a wm a t e r i a l s ( 小m 2 ：l a ) ，t h ea m o u n to fc a t a l y s t ( d c c ：d m a p ：l a ) ，t h er e a c t i o nc o n c e n t r a t i o no fl a c t i ca c i da n dr e a c t i o nt i m ec o u l da f f e c tp l c sc h a r a c t e r i z ei ne v i d e n c e t h eo p t i m u mp r e p a r a t i o nc o n d i t i o nw a s ：t h er a t i oo fr a wm a t e r i a l sw a s1 ：15 ，t h ea m o u n to fc a t a l y s tw a s1 ：0 。0 5 3 ：1 ，t h er e a c t i o nc o n c e n t r a t i o no fl a c t i ca c i dw a s1 8 8 m o l l ，t h er e a c t i o nt i m ew a s2 4 h t h ec o p o l y m e rp r e p a r e db yt h eo p t i m u np r e p a r a t i o nm e t h o dw a sh i g l ly i e l da n di t sc o n t a c ta n g l ew a ss m a l l s e c o n d ，w ep r e p a r e du r a p i d i lh y d r o c h l o r i d e - p l l am i c r o s p h e r e sa n du r a p i d i ih y d r o c h l o r i d e - p l c sm i c r o s p h e r e s ，a n dr e s e a r c h e dt h ec h a r a c t e r i s t i c so ft h e m t h er e s u l ts h o w e dt h a t ，u n d e rt h ec o n d i t i o no ft h es a m ed o s i n gr a t i o ，t h ed r a gl o a d i n ge f f i c i e n c yo fp l c sm i c r o s p h e r e sw a sa l w a y sm o r et h a ni to fp l l am i c r o s p h e r e si iw h e t h e re t h a n o lw a sa d d e dt oo r g a n i cp h a s e0 1 n o t u r a p i d i lh y d r o c h l o r i d e - p l l am i c r o s p h e r e sa n du r a p i d i lh y d r o c h l o r i d e p l c sm i c r o s p h e r e sw e r es m o o t h , r e g u l a ri nm o r p h o l o g y ，9 0 0 dd e c e n t r a l i z a t i o n , a n db o t ho ft h e i ra v e r a g ep a r t i c l es i z e sw e r en a r r o ws i z ed i s t r i b u t i o n t h i r d ，i nv i t r or e l e a s eo fu r a p i d i lh y d r o c h l o r i d ef r o mm i c r o s p h e r e sw a sp e r f o r m e db yo s c i l l a t i n gi nc o n s t a n tt e m p e r a t u r e t h er e l e a s es t u d yi n d i c a t e dt h a tt h eu r a p i d i ih y d r o c h l o r i d e p l l am i c r o s p h e r e s 。u r a p i d i lh y d r o c h l o r i d e p l c sm i c r o s p h e r e sa n dc o a t i n gc so nu r a p i d i lh y d r o c h l o r i d e - p l l am i c r o s p h e r e se x h i b i t e ds u s t a i n e d r e l e a s ec a p a c i t y ，a n dt h ek i n e t i c so fa l lt h e s em i c r o s p h e r e si nv i t r or e l e a s ec o u l db ed e s c r i b e db yh i g u c h ie q u a t i o n p l c sm i c r o s p h e r e sr e l e a s e dt h ed r u gf a s t e rt h a np l l am i c r o s p h e r e sa n dc o a t i n gc so np l l am i c r o s p h e r e s t h et i m eo fm a x i m u mc u m u l a t i v ed r u gr e l e a s er a t eo fp l c sm i c r o s p h e r e sw a ss h o r t e rt h a nt h a to fa n o t h e rt w ok i n d so fm i c r o s p h e r e s 。k e y w o r d s ：p o l y ( l - l a e f i d e ) ( p l l ，m a p i d i lh y d r o c h l o r i d e ，c h i t o s a n ( c s ，) ，m i c r o s p h e r e s ，l o a d i n ge f f i c i e n c yi i i西北大学学位论文知识产权声明书本人完全了解西北大学关于收集、保存、使用学位论文的规定。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。本人允许论文被查阅和借阅。本人授权西北大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所等机构将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库或其它相关数据库。保密论文待解密后适用本声明。学位论文作者签名：二釜i 鑫指导教师签名：盎! ：2 夕口g 年g 月j 日2 一辟多月, z - - e l西北大学学位论文独创性声明本人声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，本论文不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西北大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文储躲参诸2 - a 0 8 年毛只| le l第一章综述1 1 研究背景目前，生物医用高分子材料作为功能高分子材料的分支之一，得到了飞速发展，广泛用作组织工程材料、人体器官、药物控制释放材料、仿生智能材料等。其中聚乳酸 p o l y ( 1 a c t i ca c i d ) ，p l a 由于具有良好生物相容性和生物降解性，其降解产物能参与人体的新陈代谢且性能可在大范围内通过与其他单体共聚得到调节，已成为当前生物医学领域中最受重视的材料之一。p l a 的水解最终产物是水和二氧化碳，中间产物乳酸( 1 a c t i ca c i d , l a ) 也是体内的正常代谢产物，无生理活性，刺激性小，易从体内排出而不蓄积，未降解的可以随粪便排出【1 1 ，避免了对病人造成的二次伤害。组织学研究证明【2 j ：p l a 无毒，与组织无反应，生物可降解，降解产物不滞留于活体组织中。然而，p l a 作为医用材料与人体组织接触，存在以下不足【3 】：材料的亲水性差，严重阻碍细胞悬液进入多孔组织工程支架内部；材料表面缺少细胞识别性，导致对细胞的亲和力较弱，细胞在其上生长困难；降解过程产生的l a 会引起无菌炎症的发生；质硬而韧性较差，缺乏柔性和弹性，极易弯曲变形；降解速率慢、降解周期不易控制等等。这些不良因素限制了p 队在生物医用领域的应用。通过与其他单体共聚来改变p l a 材料的亲水疏水性、结晶性、生物相容性等成为该领域研究的热点问题。目前，国内外研究主要有将亲水性的聚乙二醇( p e g ) 常作为亲水组分被引入到p l a 中。但是有研究者认为p e g 可能有一定的毒性。将p l a 接枝到含侧羟基的天然高分子上( 如环糊精、淀粉、葡聚糖等多糖) ，形成主链亲水而侧链憎水的共聚物。这种方法既解决了p l a 的亲水性问题又使天然高分子功能化，不失为一种很有前途的材料。1 2p l a 的研究现状1 2 1p l a 的合成合成p l a 的单体主要有l a 和它的环状二聚体丙交酯( 1 a c t i d e ) ，根据光学活性的不同，可分为下列几种( 图1 1 ) ：c 0 0 hlh 0 一c hic h sl 一乳酸l 一丙交醴c o o hih - - c o hlc h sd 一乳酸d 卜丙交酯m e s o - 丙交酯图1 - 1 合成p l a 的单体目前为止，p l a 的合成主要有两种方法：直接聚合法；间接聚合法。1 2 1 1 直接聚合法直接聚合法是l a 单体在一定条件下直接脱水缩聚成p l a 。反应方程式如图1 - 2 ：nh 。一c e h h s 一0 巴一。h ；兰h - f 。一占c 卜h 30 苎 。h + 件，h 扣lj n1 h 3 0 c - 工f 占o r i 。c h 。+ h 。一l ：童斗尹、鱼这种合成方法生产流程短，工艺也相对简单。早期用直接法合成的p l a 相对分子质量都较低( 铒0 0 0 ) 。产物强度极低，易分解，无实用性。后经改进j 采用在隋性气体中缓慢升温减压，相对分子质量虽可突破4 0 0 0 ，但直接聚合在体系中存在着游离酸、水、聚酯及丙交酯的平衡，不易得到高分子量的聚合物，并且产物在后期高温会老化、分解、变色，使其品质受影响。近年来，研究了以溶液聚合、熔融聚合、扩链聚合和固相聚合等方法来直接缩聚制备p l a 的新工艺。溶液聚合、法【4 1 ，是加入高沸点憎水溶剂( b p 2 0 0 - - - 2 5 0 c ) ，进行高真空加热回流，抖麓以便反应脱水时所产生的水分单独成相，易于通过相分离或用分子筛除水，使产物得到精制。这种合成方法可以使相对分子质量高达几万至几十万，能满足对产品性能的要求，并具有较好的耐热性和耐候性。目前，国内外报道溶液聚合方法直接合成p l a 比较多 5 - 7 ，且得到了较高相对分子质量的产物，达到了实际应用的要求。熔融聚合法【8 】，是发生在聚合物熔点温度以上的聚合反应，是没有任何介质的本体聚合。其优点是得到的产物纯净，不需要分离介质，但是随着反应的进行，体系的粘度越来越大，小分子越来越难以排出，平衡难以向聚合方向移动，导致了最终产物的相对分子质量不高。秦志忠等1 9 以0 5 【w t 对单体】的锡及其化合物作催化剂，并加入o 3 【训对单体 的热稳定剂，采用前期低温低真空，后期高温高真空的方法制得了粘均分子量达4 9 0 0 0 8 5 0 0 0 的p l a 。扩链聚合法【1 0 】，是用l a 单体直接合成低分子量的预聚体，再使用各种扩链剂进行扩链，得到相对分子质量高的p l a 。可以用来作为扩链剂的物质，多数是具有双官能团的高活性的小分子化合物。比如：二异氰酸酯、二酰卤、二嗯唑啉、环状含氧化合物等。s e p p l a l ai l l , 1 2 】分别以2 ，2 - 5 叹( 2 嗯唑啉) ( b o 均和1 ，6 己二撑异氰酸酯( h d d 进行扩链反应，得到的p l a 相对分子质量超过2 0 万。固相聚合法【8 1 ，是固态的低聚物在低于聚合物熔点而高于其玻璃化转变温度下进行的聚合反应，这种方法能够有效的提高聚酯类聚合物的相对分子质量。由于固相聚合温度低，可以明显降低因热而引起的p l a 降解副反应的产生。经研究发现，p l a 固相聚合的机理为( 见图1 3 ) ：在低分子量的p l a 预聚体( 切片、粉末等_ ) 中，大分子链部分被“冻结”形成结晶区：而官能团末端基、小分子单体及催化剂被排斥在无定形区。这些在无定形区的官能团末端基、小分子单体及催化剂通过扩散，互相靠近，发生有效碰撞，使聚合反应彳导以继续进行，借助真空或惰性气体将反应体系中小分子产物带走，使反应平衡向正方向移动，促进预聚体分子量的进二步提高。当熔融产物进行固相缩聚时，随着结晶度的不断提高，体系中的低分子物质( 催化剂、丙交酯) 以及大分子端基( o h ，c o o n ) 都聚集在无定形区，可以发生进一步的酯化反应，进行相互链接，有利于反应向生成聚合物的方向进行，使得分子链继续增长，得到较高相对分子质量的产物。同时这些加长的分子链在晶区与无定形区的边缘聚结，又使得聚合物的结晶度增加。图卜3p l a 固相聚合的机理1 2 1 2 间接聚合法间接聚合法是目前采用最多的一种合成法。它是先将l a 聚合成成低聚物并将低聚物热解成为环状二聚体丙交酯，然后丙交酯开环聚合得到p l a 。即( 图1 4 ) ：q脱水缩合热解 , - - o躺戮州雠0 0 h 赢时如弦m 拯瓦一筘、 1 6 0 )得到的聚合物仍保持原来单体的构型，而不会发生消旋化。能引发丙交酯阳离子聚合的引发剂不多，f u k u z a k i 等【1 5 1 认为只有三氟甲基磺酸甲酯和三氟甲基磺酸是真正的丙交酯开环聚合的阳离子引发剂，而其它所谓的阳离子引发剂都是在催化剂与体系中少量的杂质如水的共催化作用下实现引发的。配位开环聚合在开环聚合中，配位开环聚合一直是人们关注的焦点，所用的催化剂为【1 4 】有机铝化合物、锡类化合物、稀土化合物等。金属铝可与不同配体形成配位化合物，催化丙交酯开环聚合得到大分子单体，进而可制备接枝、星型等结构的共聚物，其反应在一定程度上表现出活性聚合的特征。几乎所有的锡盐对丙交酯开环聚合都具有催化活性，其中辛酸亚锡是目前应用最多且最有效的催化剂之一，其优点是单体转化率高、催化剂用量少、可制得高分子量的聚合物。而稀土金属元素具有较强的络合能力。k r i c h e l d o r t f l 6 】认为辛酸亚锡只是催化剂，真正的引发剂是体系内极少量的带羟基的杂质。k r i c h e l d o r f 在用s n o c t 2 作催化剂、用苄基醇作共引发剂丙交酯开环聚合时发现，在p l a 链的端基上存在的是苄基酯，而不是辛酸酯基团，这说明真正的引发剂是羟基。邓先模1 7 1 等认为用稀土类引发剂引发丙交酯开环聚合，主要通过配位、脱质子化、插入几步完成，该反应速度快，所得产物分子量高，具有活性聚合的特征。1 2 2p l a 性能的改进p l a 为高结晶度的聚合物，具有较高的拉伸强度、压缩模量，但质硬而韧性较差，缺乏柔性和弹性，极易弯曲变形；另外，p l a 的化学结构缺乏反应性官能基团，也不具有亲水性，降解速度需要控制，因此有必要对p l a 进行改性。p l a 的改性方法有化学改性和物理改性，化学改性包括共聚、交联、表面修饰等，主要是通过改变聚合物大分子或表面结构改善其脆性、疏水性及降解速率等；物理改性主要是通过共混、增塑及纤维复合等方法实现对聚合物的改性。通过对p l a 进行改性方法可实现对p l a 的降解性能、亲水性、结晶度及力学性能的改进。1 2 2 1 化学改性共聚改性共聚改性是通过调节l a 和其他单体的比例来改变聚合物的性能。均聚p l a 为疏水性物质，降解周期难控制，通过与其他单体共聚可改善材料的疏水性、结晶性等，聚合物的降解速率可根据共聚物的分子量、共聚单体种类及配比等加以控制。常用的共聚材料有亲水性好的p e g 、聚乙醇酸( p g a ) 及聚一己内酯( p c l ) 等。w e n n ac h e n 掣1 8 1 在二甲氨基嘧啶( d m a p ) 和二环己基二酰亚胺碳( d c c ) 存在下，用丁二酸酐处理p l a p e g p l a 三嵌段共聚物来制备高分子质量多嵌段p l a p e g 共聚物。该共聚物的结晶性比三嵌段共聚物差，但亲水性好，机械性能好，分子质量( m w )高达5 0 0 0 0 ，而且可通过调节共聚组分来调节药物释放速度。k i s s e l 等【1 9 】用聚电解质和二乙基氨乙基环糊精氯化物和环糊精的硫酸钠盐在辛酸亚锡作用下引发丙交酯或丙交酯+ 乙醇酸本体聚合制得一系列短刷状接技共聚物，产物中聚电解质主链可增加体系的亲水性。k i s s e l 等还制备了一系列含侧基接枝聚乳酸乙醇酸( p l g a ) 的共聚物，这些产物在结构上是主链亲水而侧链憎水的体系。6交联改性交联是指在聚合物大分子链之间产生化学反应，从而形成化学键的过程。p l a的交联改性是指在交联剂或者辐射作用下，通过加入其他单体与p l a 发生交联反应生成网状聚合物以改善其性能的过程。m e t t e r s 等【2 0 】制各了一种嵌段共聚物( p e g - b p l a ) ，通过自由基溶液聚合得到了相应的水凝胶。调节p l a 链段的长短、环糊精的取代度或水凝胶中的起始水含量，可以控制该水凝胶的降解行为，并通过降解前后失重率、溶胀程度和模量的变化表征该材料的降解性能。表面改性对p l a 表面的改性是对其表层进行修饰，通过在材料表面固定一些贴壁因子、生长因子或引入特定基团而提高材料的生物相容性。有研究表明【2 ，经过氨等离子体处理后，p l a 膜的表面亲水性得到了改善。从表面自由能的分析可知，表面极性基团的含量大大高于改性前。含氮基团如一n h 2 等的引入，不仅可提高材料表面的亲水性，而且此氨基在生理p h 环境下由于质子化作用而带上正电荷，有利于带负电荷的细胞吸附，此外，含氮基团可与血浆中的细胞粘附蛋白如纤维粘连蛋白等通过氢键结合，从而从多个方面促进细胞在材料表面的粘附与生长。r o b i n 等【2 2 】将赖氨酸和缩氨酸的共聚物溶液涂在p l a 的表面，经过这样改性的p l a 薄膜对缩氨酸类药物的粘合性比未改性的p l a 薄膜要高出很多。1 2 2 2 物理改性共混改性共混改性是将两种或两种以上的聚合物进行混合，通过聚合物各组分性能的复合来达到改性的目的。共混物除具有各组分固有的优良性能外，还由于组分间某种协同效应呈现新的效应。j a c o b s e n 等【2 3 佣p l a 和聚乙烯( p e ) 合成了p l a p e 嵌段共聚物p e - b p l a 作为两相增溶剂，提高了形态稳定性，增加了界面连接力，共混后使三相共聚物的力学性能如拉伸强度、拉伸模量，特别是耐冲击性能得到较大幅度的提高。刘文广等【2 4 】将明胶与p l a 同时溶解在二甲基亚砜( d m s o ) ，并浇铸得到明胶相分离尺度在几百纳米范围内的共混膜。共混膜中明胶含量在5 以内时，在保持p l a 力学性能的同时，可以降低p l a 的润湿角，改善p l a 的亲水性。7增塑改性增塑改性就是在高聚物中混溶一定量的高沸点、低挥发性的低分子量物质，从而改善其机械性能与加工性能。李丽等【2 5 1 用小分子柠檬酸三丁酯对p l a 外增塑。研究结果表明，柠檬酸三丁酯具有较好的增塑作用，材料的韧性有较大的改善，降解速度进一步加快，可作为一种适合特殊要求的新型降解材料。金水清【2 6 】采用溶液共混法，以p e g 、邻苯二甲酸二丁酯( d b p ) 、邻苯二甲酸二辛酯( d o p ) 作为增塑剂，对p l a 进行增塑改性。讨论了不同的增塑剂及其用量对改性p l a 性能的影响：当增塑剂的含量增加时，改性p l a 的强度下降，伸长率增加，并逐渐由脆性向韧性转变；玻璃化转变温度( t 曲和熔点( t l n ) 下降。当增塑剂的质量i 比5 2 0 时，共混物各组分间有较好的相容性。1 2 2 3 复合改性将p l a 和其他材料一起制成复合增强材料可以增强p l a 材料的性能。w a n y z等【2 7 】将一种特殊的三维聚丙烯腈基碳纤维在熔融的p l a 中浸渍达到饱和，热处理后发现复合物的微观结构很致密，空隙率小。在同样纤维体积分数( 4 0 ) 下，该材料的拉伸强度、冲击强度和模量都是普通碳纤维复合物的2 倍左右。羟基磷灰石( h a p l是人体骨骼的基本成分，连接软硬组织，与胶原蛋白和细胞紧密结合，引导骨的生长，但它缺乏力学强度，表现出脆性。r u s s i a s 等【2 8 】通过浇铸和热挤压的简单工艺制备了p l a h a p 复合材料。实验发现当材料中h a p 的含量接近8 0 时，这种复合材料的机械性能可以与人骨相当。t o r r e s 等2 9 1 通过热致分相法，采用p l g a 与二氧化钛( t i 0 2 ) n 备了孔隙率 9 0 的复合泡沫支架。该支架呈现出具有双峰和各向异性的孔结构，微孔网络连接着管状大孔隙( 孔隙直径约为 o o r t m ) 。在缓冲溶液中浸泡2 8天，支架表面有h a p 晶体形成。1 2 3p l a 在生物医学领域的应用由于p l a 可生物降解成小分子物质，并对生物体本身没有任何毒副作用。所以，在生物医学工程领域有着十分广泛的应用。其应用主要包括：骨科内固定物，组织工程材料，手术缝合线及药物缓释控释体系。81 2 3 1 骨科内固定物长期以来国内外一直采用不锈钢金属材料作为骨折内固定材料。同传统的金属固件相比，p l a 类生物降解材料有两大优点：一是能降解吸收，避免了愈合后的二次手术；二是随着自身骨的愈合，可降解夹板的强度不断减弱，克服了应力遮蔽，提高了自身骨修复效果。早在1 9 7 7 年k u l k a r n i 3 0 】在美国军方的资助下将开环聚合得到的p l a 制成棒状样品，初始强度达4 2 - - - 5 1 m p a ，并将2 m m 厚的p l a 片用于猴踝骨试验。但由于聚合物材料强度不够，采用常规的注模法、压模法制造的骨折内固定装置机械强度仍显不足。进入8 0 年代以来，p l a 类骨折内固定材料研究活跃，概括起来有三方面的进膨3 0 l ：立体选择性合成p l a 。p a r t i 等人用自增强p l a 固定5 l 例多处骨折患者，无一例失败；高分子量p l a 的合成。p l a 具有更好的生物相容性，但高分子量的材料一直难以获得。近来中科院成都有机化学研究所邓先模等合成了分子量超过l o o 万的p l a ，可较好地满足骨固定材料的强度要求，并将其用于狗颧骨固定，治疗效果良好，目前正进行临床研究；增强技术的应用。用p g a 纤维、p l a 纤维、碳纤维、氢氧化铝、h a p 、磷酸钙等增强p l a ，可以大幅度提高固定材料的初始强度，使其具有相当的承载能力；用p l a 和生物陶瓷复合制成人工骨，不仅可使带微孔的生物陶瓷增强增韧，而且可通过控制分子量来控制其降解速度，有利于骨在愈合期内保持必要的强度、骨细胞的长入和骨功能的恢复。日本研究者h i t o s h in e i 等【3 1 】在研究骨固定尤其在上颚面的骨接合方面，将钛金属板用于白鼠的颚骨折部分的骨接合，发现这种严格固定方法会造成局部贫血以及金属板下的皮质骨的骨质疏松症。但在生物固定研究中，这两种情况均没有出现。他们在生物固定中使用可降解吸收的聚左旋乳酸( p l l a ) 铝j 成的板和螺丝钉，仅仅在板子和皮质骨之间安置金属线来减少对皮质骨压力。另外，在骨科治疗中，将氨基青霉素置于骨固定物中，可预防感染发生，骨生长因子、骨生长调节蛋白置于骨固定物中，可对骨愈合产生有效调节作用【3 2 】。1 2 3 2 组织工程材料组织工程【3 3 】是指应用生命科学与工程原理及方法构建一个生物装置来维护、增9进人体细胞和组织的生长，以恢复受损组织或器官的功能。组织工程的基本原理和方法是将体外培养的组织、细胞吸附于一种生物相容性良好并可被人体逐步降解吸收的生物材料上，形成细胞生物材料复合物。该生物材料为细胞提供一个生存的三维空间，有利于细胞获得足够的营养物质，进行营养物交换，并且能排除废物，使细胞能在按照预制设计的三维形状支架上生长。然后将此细胞生物材料复合体植入机体组织病损部位，种植的细胞在生物支架逐步降解吸收过程中，继续增殖并分泌基质，形成新的具有与自身功能和形态相应的组织和器官。这种具有生命力的活体组织能对病损组织进行形态、结构和功能的重建，并达到永久性替代。组织工程材料应具备如下的性能：材料能够促进组织的生长，使细胞之间能够沟通，并最大限度地获取营养物、生长因子和活性药物分子：在某些场合能防止细胞激活；指导和控制组织的反应；促进细胞的粘附及激活细胞；抑止细胞的粘附和激活细胞；防止某一生物反应的攻击。目前，使用p l a 及其共聚物作组织工程材料，已在皮肤、软骨、骨、心血管等方面作过尝试，并取得了一定的进展。将硫酸软骨素接枝p l l a 制得的可降解聚合物与p l l a 共混得到仿生多孔支架材料【3 4 】。天然的硫酸软骨素被引入到聚酯基质中，从而促进细胞的繁殖。组织学研究结果显示在外植体中部的球形软骨细胞周围围绕着大量的软骨基质。1 2 3 3 手术缝合线p l a 及其共聚物作外科缝合线，由于其生物降解性，在伤口愈合后自动降解并吸收，无需二次手术。作为缝合线要求聚合物具有较强的初始抗张强度，且能稳定地维持一段时间，能有效地控制聚合物降解速率，随着伤口的愈合，缝合线缓慢降解。1 9 7 5 年，p l g a ( 丙交酯乙醇酸：9 0 1 0 ) 作为手术缝合线( 商品号v i c r y l ) 投放市场，即受到医生的青睐。近来研究主要集中在以下几方面【3 5 】：为提高缝合线的机械强度，需要合成高分子量p l a ，改进缝合线加工工艺；光学活性聚合物的合成。半结晶的聚右旋乳酸( p d l a ) 、p u a 比无定形的聚消旋乳酸( p d l l a ) 具有较高的机械强度、较大的拉伸比率及较低的收缩率，更适合于手术缝合线：缝合线的多功能l o化。在缝合线中掺入非甾体抗炎药来抑制局部炎症及异物排斥反应，在缝合线中加入增塑剂，如骨胶原、低分子量p l a 及其他无机盐，增加缝合线的韧性和调节聚合物的降解速率。1 2 3 4 药物缓释控释体系控制释放是将药物或其它生物活性物质和基材结合在一起使药物通过扩散等方式在一定时间内以一定速率释放到环境中。生物降解型高分子用作药物缓释材料，可通过在体内载体的缓慢降解逐渐释放药物，使其在体内发挥最佳疗效( 图1 5 ) 。血药浓度图1 - 5 控制释放体系血药浓度历程近年来国内外研究表明。p l a 应用于药物控制释放体系，具有延长药物作用时间，提高定向性并降低毒副作用【3 6 】等优点，因而有很好的发展前景。目前，p l a 及其共聚物类缓释制剂已商品化的有促黄体激素释放激素l h r h 类药物戈舍瑞林皮下植入剂、亮丙瑞林肌肉注射混悬剂、促甲状腺激素释放激素t r i q 类药物曲普瑞林、抗生素苯唑西林等。正在研究的药物很多，主要有抗癌化疗用药、解热镇痛药、神经系统用药、激素及计划生育用药等，都处于实验室研究或动物试验阶段。此外，根据药物的性质、释放要求及给药途径，可制成特定的药物剂型。较简单的采用溶液成型、热压成型等方法制各埋植制剂，如胰岛素的p l g a 双层缓释片、庆大霉素的p l a 圆柱体、促生物激素释放激素的块状植入剂以及激素左诀诺酮的空心p l a 纤维剂型等，此外还有薄膜、类孔剂等多种剂型，这些剂型都强烈的依赖其几何形状及药物包载量【3 7 1 。1 3 壳聚糖的研究现状1 3 1 壳聚糖的结构、来源及性质甲壳素( c h i n o ，4 ) 一2 - 乙酰胺基- 2 脱氧p - d 葡聚糖) 是一种含有氨基的均态多糖【3 b 】，它在自然界的分布十分广泛，存在于低等动物如蟹、虾的外壳以及低等植物如茵类的细胞壁中。壳聚糖( c h i t o s a n , c s ) 又称壳糖胺、几丁聚糖，学名为( 1 ，4 ) 2 氨基- 2 脱氧一p d 葡聚糖，是由甲壳素经脱乙酰反应后的产品( 脱乙酰度在5 0 0 旷1 0 0 之间) 1 3 9 1 ，二者结构如下：mom图1 - 6 甲壳素分子式结构图1 - 7 壳聚糖分子式结构甲壳素一般由虾、蟹壳经过稀酸稀碱处理除去碳酸钙和蛋白质制得。蟹、虾壳中含有甲壳素碳酸盐、蛋白质和脂肪等，经盐酸分解碳酸盐，氢氧化钠溶液脱蛋白质和脂肪，再经脱色处理即可得到白色粉状或者片状的甲壳素。c s 由甲壳素经浓碱处理，脱乙酰化反应得到。另外，c s 也能通过真菌类合成。c s 是目前自然界中发现的膳食纤维中唯一带正电荷的碱性多糖，分子内存的大量游离氨基，使得其溶解性能较甲壳素有很大提高，同时反应活性大大增强，引起人们的广泛关注。c s 分子中的氨基、羟基与大部分重金属离子形成稳定螯合物的性质，可应用于贵金属回收、工业废水处理；其天然生物活性的直链聚阳离子结构具有抑菌、消炎、保湿等功能，可用于医药、化妆品配方等领域；特别是经过化学改性得到的c s 衍生物，其物理化学性质得到改善，使其应用范围大大拓展，因此c s 及其衍生物的开发及应用研究已引起人们广泛的兴趣。1 3 2c s 的功能化同其它碳水化合物一样，c s 也可以发生酯化、氧化、酰化、羧基化、烷基化、1 2交联与接枝等反应，生成一系列各具其特殊功能的新材料。1 3 2 1c s 的硫酸酯化、氧化c s 的硫酸酯化是其化学修饰中最为引入注目的领域。由于它与肝素有相似的骨架，经硫酸酯化后引入一n h s 0 3 、- - c o o h 、- - c h 2 c o o h 、- - c h 2 0 s 0 3 h 基团后得到肝素类似物，显示出抗凝血活性。硫酸酯化试剂有浓硫酸、s 0 2 s 0 3 、氯磺酸吡啶、s 0 3 吡啶、s 0 3 d m f 等，反应一般是非均相进行，但c s 可在二甲基甲酰胺( d m d 中与以偶极离子存在的s 0 3 一d m 形成的络合物，特点是稳定、可以存在、能在低温进行反应。c s 的氧化同样是引入新官能团的重要方法，最典型的是c s 的选择性氧化。例如c s 先与高氯酸生成盐保护氨基后，用三氧化铬进行选择性氧化，可使c 6 氧化成羧基，如果与硫酸酯化反应结合，可得到与肝素结构更加接近的产物。1 3 2 2c s 的酰基化【4 0 】酰化反应是c s 化学改性中研究较多的一种化学反应，在其大分子链上导入不同相对分子质量的脂肪族或芳香族的酰基，使其产物在水和有机溶剂中的溶解性得到改善。c s 分子中由于含有较多的氨基，破坏了一部分氢键，酰化反应较甲壳素容易进行，反应介质通常为甲醇或乙醇。c s 分子链上由于存在羟基和氨基，因此酰化反应既可在羟基上反应( o 一酰化) 生成酯，也可在氨基上反应( n 一酰化) ，生成酰胺。但c s 的o 一酰化反应是比较困难的，因为氨基的反应活性比羟基大，酰化反应首先在氨基上发生，因此要想得到o 一酰化的壳聚糖衍生物，通常先将壳聚糖上的氨基用醛保护起来，再进行酰化反应，反应结束后脱掉保护基。1 3 2 3c s 的羧基化【4 1 】c s 的羧基化包括n ，o 一羧基化，n 一羧基化和o 一羧基化。在醇碱体系中，含羧基的卤代烷与c s 很容易反应得到n ，0 一取代的羧基化c s 衍生物。目前，c s 羧基化改性中研究最多是c s 的羧甲基化反应。用氯乙酸对c s 进行羧甲基化改性的羧甲基化反应，一般都是在碱存在条件下实施的。c s 的n 一羧基化是指在c s 的一n h 2上引入不同的羧酸基团，这样做一方面可以改善c s 的水溶性；另一方面，羧酸基团的引入，可以得到具有类氨基酸结构的新型多糖衍生物，从而体现一些优良的物理化学及生物活性。利用c s 的c 6 0 h 、c 3 一o h 、- - n h 2 反应位点的活性差异，通过控制反应条件可以制备以o 一位羧基化为主的c s 衍生物。c s 经o 一羧基化改性以后，便成为一种单一的含有活性氨基和羧基的生物可降解性阳性多糖。1 3 2 4c s 的烷基化【4 2 】c s 的氨基是一级氨基，有一对孤对电子，具有很强的亲核性，由于氨基的反应活性大于羟基的反应活性，所以n 一烷基化较易发生。烷基化c s 由于消弱了c s 分子间和分子内的氢键，从而大大改善了其溶解性。为保证c s 的烷基化反应只发生在- - n i - 1 2 上，采用长链的醛类与c s 的氨基发生西佛碱反应，再用n a b h 4 或i i - h还原得到相应的n 一烷基化c s 。1 3 2 5c s 的接枝反应c s 的c 6 伯，c 3 仲羟基及c 2 一氨基皆可以成为接枝点，通过接枝反应，可将糖基、多肽、聚酯链、烷基链等引入到c s 中，赋予c s 新的性能。c s 的接枝共聚可在多种条件下，以不同机理进行。主要引发剂有铈离子( c e 、过硫酸盐、过氧化氢一亚铁离子试剂等，以及偶氮二异丁睛引发剂，光、t 射线等。田澍等【4 3 】在n 2 保护下，以硝酸铈铵为引发剂，以c s 和丙烯酰胺( 舢旧为单体，接枝共聚制得c s a m 接枝共聚物，即改性壳聚糖衍生物( c a m ) 。确定了最佳聚合条件：反应温度5 0 ，反应时间3 h ，m ( c s ) ：m ( a m ) = l ：6 ，引发剂浓度0 8 m m o l l 。通过对废水的处理，考察了c a m 在絮凝、化学需氧量( c o d ) 去除、脱色上的应用。结果表明，c a m 具有较强的絮凝能力，絮凝效果优于聚丙烯酰胺和c s ，对c o d的去除率达9 0 1 ，并具有较好的脱色效果。s h i g e n o 等】研究3 0 c 时6 0 c o y 射线照射下苯乙烯在水、甲醇中接枝c s ，得出：溶剂体系对接枝度有显著影响，在无溶剂时并不发生接枝共聚，而且c s 的物理结构不同也影响接枝反应；在辐射剂量范围内，接枝率有很大增加，接枝效率保持不变，总转化率稍有增加，随反应时间的增加，接枝率明显提高，但接枝效率下降；其产物在水中很少溶胀，也不溶于稀酸。1 3 2 6c s 的交联反应交联改性是c s 常用的改性方法【4 5 1 。交联可以增强c s 及其衍生物的力学强度和耐酸、耐有机溶剂性能。常用的交联剂有戊二醛、环氧氯丙烷、环硫氯丙烷等。交联作用可发生在同一分子链的不同链节之间，也可以发生在不同分子链之间。c s1 4分子链中含有大量的羟基和氨基，具有很好的成膜性、通透性和吸附性，是性能优良的天然高分子功能膜材料。经过交联改性后的c s 膜与纯c s 膜相比具有较高的机械强度、化学稳定性以及耐酸性，在生物医学领域有着广泛的应用。朱华跃等【4 6 1 用流延法用溶液共混法制各了c s 聚乙烯醇( p v a ) 共混膜，膜中c s 与p v a 之间达到了分子水平的相容；戊二醛使c s 和p v a 产生轻度交联，交联的形成影响分子的有序排列，破坏了c s 膜的结晶结构。适度的戊二醛交联均能提高共混膜在干态和湿态下的抗张强度，降低共混膜的吸