（应用化学专业论文）吡咯烷硫酮衍生物的合成及结构表征.pdf

摘要天然环状四吡咯化合物包括卟啉、卟吩、细菌卟吩、异菌卟吩、高饱和氢卟啉和可啉等，是一类具有多种生物功能的生命活性物质，其合成和应用研究是目前天然产物化学的重要研究内容和热点。本文通过对卟吩化台物的各种合成方法进行分析、比较，提出采用“3 + 1 ”法来合成环状四吡咯化合物的依据：在分析光合作用和光动力治疗的作用过程和机理的基础上，提出光合作用模拟系统和新一代光敏剂的设计原则和发展方向。根据“3 + 1 ”合成法，设计出卟吩模型、叶绿素a ( 卟吩) 和托尼卟吩结构模型( 细菌卟吩) 的全合成路线，对卟吩模型a 环结构单元2 一氰基2 ，3 ，3 一三甲基一5 一硫酮毗咯烷、叶绿素ad 环结构单元2 氰基2 ，3 二甲基3 苄胺酰氧甲基一4 一( 2 一甲氧甲酰) 乙基一5 - 硫酮吡咯烷和托尼卟吩结构模型a 环结构单元2 氰基- 2 ，3 - 二甲基3 甲氧甲酰甲基5 硫酮毗咯烷等毗咯烷硫酮衍生物的合成进行研究，通过元素分析、紫外。可见光谱( u v - v i s ) 、红外光谱( i r ) 、1 h 和1 3 c 核磁共振光谱( n m r )以及质谱( m s ) 等检测手段对所合成化合物的结构进行了表征。研究结果表明，合成所得到的化合物的结构、性能指标与设计要求一致，各目标化合物的合成路线简捷、反应的选择性较好；卟吩模型a 环结构单元的合成只需六步反应便可以完成，而且每步反应的收率都在8 0 以上，具有较高的实用价值；托尼卟吩结构模型较好地反映了天然托尼卟吩化合物的结构特征，其a 环结构单元的合成路线设计新颖、方案切实可行。关键词：吡咯烷硫酮衍生物，环状四吡咯化合物。卟吩模型，叶绿索a ，托尼卟吩结构模型，合成，结构表征a b s t r a c tn a t u r a lc y c l i ct e t r a p y r r o l e s ，w h i c hi n v o l v ep o r p h y r i n s ，c h l o r i n s ，b a c t e r i o c h l o r i n s ，i s o b a c t e r i o c h l o r i n s ，h i g h e rs a t u r a t e dh y d r o p o r p h y r i n sa n dc o f f i n s ，b e l o n gt oak i n do fl i v i n gs u b s t a n c e sw i t hm a n i f o l db i o f u n c t i o n s t h er e s e a r c ho nt h e i rs y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o ni sp r e s e n t l ya ni m p o r t a n ts t u d yc o n t e n ta n dh o t s p o t so ft h ec h e m i s t r yo fn a t u r a lp r o d u c t s 。i nt h i sd i s s e r t a t i o n ，t h eb a s i so f 3 + 1 ”m e t h o dt os y n t h e s i z et h ec y c l i ct e t r a p y r r o l e sw a ss u m m a r i z e dt h r o u g ht h ea n a l y s i sa n dc o m p a r i s o nt ov a r i o u ss y n t h e s i sm e t h o d so fc h l o r i n s ，a n dt h ed e s i g np r i n c i p l ea n dt r e n do ft h ep h o t o s y n t h e s i sm o d e ls y s t e m sa n dt h en e wg e n e r a t i o np h o t o s e n s i t i z e r sw e r ep r o p o s e do nt h eb a s i so f t h ea n a l y s i st ot h ea c t i n gp r o c e s sa n dm e c h a n i s mo f t h ep h o t o s y n t h e s i sa n dp h o t o d y n a m i ct h e r a p y t h et o t a ls y n t h e s i sw a y so ft h ee h l o r i nm o d e l c h l o r o p h y l la ( b e l o n g st oc h l o r i n s ) a n dt h et o t y p o r p h i nm o d e l ( b e l o n g st ob a c t e r i o c h l o r i n s ) w e r ed e s i g n e da c c o r d i n gt ot h e “3 + 1 ”s y n t h e s i sm e t h o d t h es y n t h e s i so fs e v e r a lp y r r o l i d t h i o n ed e r i v a t i v e sw e r es t u d i e d ，s u c ha st h er i n g ab u i l d i n gb l o c ko ft h ee h l o r i nm o d e l - _ 2 一c y a n o - 2 ，3 ，3 t r i m e t h y l - 5 - t h i o x o p y r r o l i d i n e ，t h er i n g db u i l d i n gb l o c ko fc h l o r o p h y l la 一2 c y a n o 一2 ，3 - d i m e t h y l - 3 一( n - b e n z y l - m e t h a n a m i d o ) o x y m e t h y l - 4 一( 2 - m e t h o x y c a r b o n y l ) e t h y l 5 - t h i o x o p y r r o l i d i n ea n dt h er i n g ab u i l d i n gb l o c ko ft h et o l y p o r p h i nm o d e l 五- c y a n o 一2 - 3 一d i m e t h y l 一3 一m e t h o x y c a r b o n y l m e t h y l - 5 一t h i o x o p y r r o l i d i n e t h es t r u c t u r e so ft h es y n t h e t i cp r o d u c t sw e r ec h a r a c t e r i z e db ye l e m e n t a la n a l y s i s ，u l t r a v i o l e t - v i s i b l e ( u v - v i s ) ，i n f r a r e d ( i r ) ，1 ha n d”cn u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ( n m r ) a n dm a s ss p e c t r a ( m s ) t h er e s u l t sc a m et ot h ef o l l o w i n gc o n c l u s i o n s ：t h es t r u c t u r e sa n dp e r f o r m a n c ei n d e x e so ft h ep r o d u c t sc o n f o r m e dt ot h ed e s i g nr e q u i r e m e n t ，t h es y n t h e s i sw a y so ft h et a r g e tc o m p o u n d sw e r eb r i e fa n dh a dg o o ds e l e c t i v i t y ；t h es y n t h e s i sw a yo ft h er i n g ab u i l d i n gb l o c ko ft h ec h l o r i nm o d e lp o s s e s s e dv e r yh i g hp r a c t i c a lv a l u e f o ri tw a sc o m p o s e do fo n l ys i xs t e pr e a c t i o n sa n dt h ey i e l do fe v e r yr e a c t i o nr e a c h e dm o r et h a n8 0 ：t h et o l y p o r p h i nm o d e lr e f l e c t e dt h es t r u c t u r a lc h a r a c t e r i s t i co fn a t u r a lt o l y p o r p h i nc o m p o u n d sa n dt h es y n t h e s i sd e s i g no f i t sr i n g ab u i l d i n gb l o c kw a sn o v e l ，p r a c t i c a la n de f f e c t i v e k e yw o r d s ：p y r r o l i d t h i o n ed e r i v a t i v e s ，c y c l i ct e t r a p y r r o t e s ，e h l o r i nm o d e l ，c h l o r o p h y l la ，t o l y p o r p h i nm o d e l ，s y n t h e s i s ，s t r u c t u r a lc h a r a c t e r i z a t i o nu注释表a d p ：二磷酸腺苷占- a l a ：5 一氨基乙酰丙酸a t p ：三磷酸腺苷b p d m a ：苯并卟啉衍生物单酸环ac c ：柱层析d b u ：1 , 8 一二氮杂双环 5 4 o 】- 7 十烯d c i ：直接化学电离d h e ：双血卟啉醚或酯d m a p ：4 - 二甲胺基毗啶d m f ：n ，n 一二甲基甲酰胺d m p ：1 , 2 二甲氧甲酰基苯d m p u ：1 ，3 二甲基2 酮六氢嘧啶e a ：元素分析e l ：电子轰击电离e t ：电子转移f d a ：美国食品与医药管理局h a ：竹红菌甲索h b ：竹红菌乙素h m e ：血卟啉单甲醚h p ：血卟啉h p d ：血卟啉衍生物h p l c ：高效液相色谱h p p h ：焦脱镁叶绿酸a - 己醚衍生物h v d ：羟乙基乙烯基次卟啉i r ：红外光谱m a c e ：单天冬胺酰基卟吩m d r ：对多种药物的抵抗性m s ：质谱n a d p h ：烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸盐水合物n b s n 一溴基丁二酰亚胺n m r ：核磁共振光谱p d t ：光动力疗法p p ：原卟啉r f 薄层层析比移值s s ：单重态一单重态能量转移t f a ：三氟乙酸t h f ：四氢呋哺m - t h p c ：5 ，1 0 ，1 5 ，2 0 四问羟苯基卟吩t l c ：薄层层析t r ：样品在液相色谱柱内的滞留时间t s o h ：对甲基苯磺酸t t 三重态一三重态能量转移u v - v i s ：紫外一可见光光谱博士学位论文吡咯烷硫酮衍生物的合成及结构表征1 绪论天然产物化学以天然有机化合物的提取、分离、结构分析、生物活性、化学合成及应用为主要研究内容。是一门涉及化学、物理学、生物学、药学等领域的交叉学科。自2 0 世纪中期以来，天然产物化学的发展进入了一个全新的领域，人类所认知的天然产物越来越多，结构越来越复杂。随着现代物理分析手段的引入和发展，科学家现在已经能对自然界中出现的几乎所有复杂有机物的结构做出合理解释，实验化学家也能得到必要的合成原料来合成这些结构复杂的天然物质。特别是6 0 年代以来，围绕天然产物的合成，有机化学家借助于生物模拟合成和结构一效能关系研究等手段，开辟出许多新的合成方法，极大地丰富和促进了有机合成方法学的发展。在这些种类繁多的天然产物中，环状四吡咯化合物处于中心和最显著的位置。它们伴随在每个生命物质中，是包括单细胞生物和高级脊椎动物在内的所有生物体的组成部分，其起源甚至可以追溯到生命出现以前。所有天然环状四吡咯化合物都对生物的新陈代谢起着十分重要的作用，因此，完全有理由可以将它们称为“生命色素”。2 0 世纪6 0 年代初，w o o d w a r d 卜4 】年口e s c h e n m o s e r 5 娟1 开始展开对维生素b 1 2 的全合成研究，从此开辟了有机合成的一个新时代。时至今日，天然环状四吡咯化合物的结构解释和化学合成研究仍然是有机化学所面临的严峻挑战。m i c h e l 、h u b e r 和d e i s e n h o f e r 等三人对细菌光合作用中心三维结构的解释赢得了1 9 8 8 年的诺贝尔化学奖 9 t o 】，再一次表明环状四毗咯化合物结构的重要性。光合作用的实质是将太阳光转变成三磷酸腺苷( a t p ) 1 1 1 ，1 9 9 7 年的诺贝尔化学奖授给了b o y e r 、w a l k e r 和s k o u等人，以表彰他们对绿色植物光合作用过程中a t p 形成机理的揭示。开展光合作用机理研究，进而进行光合作用过程的人工模拟研究对人类社会的发展具有十分重要的意义，天然产物化学当前的任务之一就是采用人造系统来模拟光合作用过程中光诱导下的电子转移过程，研究参与光合作用的各结构部分的功能及其协同作用机理，从而获得更好的光电转换效果【l 。”j 。卟啉化学是天然产物化学的重要内容，其应用领域之一是光动力疗法( p h o t o d y n a m i et h e r a p y ，简称p d n 。光动力疗法是一种正在研究发展中的新型临床治疗技术，其最开始主要是用于临床上对各种肿瘤的治疗，但是目前光动力疗法正在被越来越广泛地用于多种疾病的治疗【碍l 。自问世以来，光动力疗法在临床上，特别是在癌症治疗中，取得了令人瞩目的成就，它综合了手术、化疗和放疗等传统治癌方法的l 绪论博士学位论文优点，是目前极具发展潜力的癌症等疾病的治疗方法【1 9 埘。作为肿瘤等疾病治疗的新概念和新方法，光动力治疗将成为化学和生命科学的重要研究领域，它在以关注人类健康为目的的应用科学一医学与以合成具有生物活性和药物活性化合物为目的的有机化学之间架起了一座桥梁，是体现天然产物化学学科“交叉，陛的生动例证【2 3 2 4 。1 1 天然环状四吡咯化合物及其分类环状四吡咯化合物是以大环环周上不含取代基、环周内不含络合金属离子的四毗咯环骨架结构来进行分类的【2 5 】。其中，环周完全不饱和的结构1 称为卟啉；卟啉环周四个毗咯环之一上的一个环周双键被饱和后就得到卟吩5 ( 按照i u p a c 命名规则，卟吩也叫做2 , 3 二氢卟啉) ；卟啉分子中相对的两个毗咯环各有一个环周双键被饱和后形成的结构1 2 称为细菌卟吩( 2 ，3 ，1 2 ，1 3 四氢卟啉) ：卟啉分子中相邻的两个吡咯环各有一个环周双键被饱和则得到异菌卟吩1 6 ( 2 ，3 ，7 ，8 一四氢卟啉) ；此外还有六氢卟啉等高度饱和的卟啉衍生物，如可吩2 l ，脱氢可吩2 3 ，卟啉原2 5 ，氢可吩2 7 等。维生素b 1 2 的基本骨架2 9 称为可啉，它与卧啉类物质的显著区别在于它的a 环和d环之间没有次甲基桥相连。1 1 1卟啉( p o r p h y r i n s )卟啉化合物是一类环周完全不饱和的环状四毗咯化合物，如图1 1 1 所示，卟啉1 环周上存在一个由两个碳碳双键桥相连的二氮杂 1 8 1 轮烯结构的芳香体系。含有卟啉骨架结构的化合物都具有较深的颜色，对可见光的强吸收在波长4 0 0 n t o 左右，摩尔吸光系数 4 0 0 0 0 0 ，而在波长为5 0 0 8 0 0 n m 的长波范围内吸收较弱【2 6 1 。绝大多数天然卟啉都含有络合的金属离子，如血液色素血红素2 及其生物台成前身原卟啉i x3等。血红素是人和动物生命必须的物质，它作为血红蛋白的辅基，镶嵌在一个复杂的蛋白质分子中，能与氧分子结合，负责呼吸链中氧的传递和活化以及电子的转移p “。1 9 2 9 年。f i s c h e r 首次实现了血红素的氧化形式一氯化血红素的全合成1 2 ”。c o r a l l i s t i na4 是极少数不含金属离子天然卟啉中的一个例子。c o r a l l i s t e 是在新苏格兰海附近发现的一种海绵体，从其体内分离出一类结构相似的卟啉，称为c o r a l l i s t i n ，4 是其中含量最高的卟啉 2 9 - 3 0 1 。博士学位论文吡咯烷硫酮衍生物的合成及结构表征：依m。扩：2 12 2 目飞g2 4z 3 n - -p o j p h y n “1m = f eh e m e2m = 2 hp r o t o p o r p h y r i ni x3图1 1 1 天然卟啉化合物的结构c o r 洲l i s t l na1 1 2 卟吩( c h l o r i n s )以时绿索a6 和b7 ( 图1 1 2 ) 为代表的卟吩类化合物分子中也含有由四个毗咯单元构筑而成的大环骨架。与卟啉不同的是，卟吩5 结构中的一个吡咯环双键被还原，卟吩环周虽然也是【1 8 】轮烯结构的芳香体系，但该发色团体系的对称性有所降低，结果使卟吩化合物的最大吸收波长红移，吸收强度得到提高。也正是这一结构上的变化赋予了卟吩不同于卟啉的光学物理特性一卟吩化合物能在分子内实现光电转换，它们可以作为色素参与光合作用过程口“。1 0”图1 1 2 天然卟吩化合物的结构奇t 唧繇唧饕一薅一。妒铲1 绪论博士学位论文在绿色叶绿素的帮助下，植物和低级真核生物就能够通过光合作用过程将太阳能转换成化学能，同时释放出氧气，地球上的生命就是通过这一过程才得以维持今天的现状。1 9 4 0 年，f i s c h e r 等人首次提出叶绿索a 的结构式1 3 2 1 ，后来s t o l l 等人对此作了修正【3 3 拼】。叶绿素a 的全合成方法由w o o d w a r d 于1 9 6 0 年提出【3 6 q7 1 。在这之后不久，细胞色素d 的重要辅基血红素d8 的结构就通过光谱方法和合成研究得以确定。细胞色素d 在各种细菌的呼吸链中担任氧化酶的角色1 3 8 棚】。因子i ( f a c t o ri ) 9 于1 9 7 7年从一种产生维生素b n 的细菌p r o p i o n i b a e t e r i u m s h e r m a n i i 中分离出来，其主要的结构特征是分子中部分饱和的吡咯环上含有一个双烷基取代的饱和碳原子1 4 4 椰1 。因子i 的还原形式，即二氢因子i 是从六氢脲卟啉到维生素b 1 2 的生物合成过程中产生的第一个中间产物【4 5 1 。b o n e l l i n1 0 是地中海寄生虫b o n e l l i av i r i d i s 的绿色性别区分色素，具有光毒性和抗菌效能1 5 6 - 5 ”。研究发现，由于1 0 的存在造成了b o n e l l i av i r i d i s 奇特的性别同种异形现象。若无性别之分的b o n e l l i av i r i d i s 幼虫碰到体内含有绿色色素b o n e l l i n 的成年雌虫身体薄壁，成年之后就长成l 3 m m 大的雄虫，并生活在大个雌虫( 1 0 c m ) 身体内的空腔中，而没有接触到1 0 的幼虫则成长为5 - 1 0 c m 大小的雌虫e 5 吼。纯的结晶状1 0最先由l e d e r e r 等在1 9 3 9 年分离得到 6 0 】，然而其结构式直到1 9 7 6 年才由p e l t e r 等通过现代光谱方法给以确定1 6 1 1 。m o n t f o r t s 等对1 0 的手性中心结构进行了确认【6 2 1 ，并开发出外消旋b o n e l l i n 的全合成方法，该方法路线简捷，选择性高，是迄今为止比较理想的卟吩全合成方法扣蛐”。突尼吩l l 是从加勒比海甲壳动物t r i d i d e m n u ms o l i d u m 体内提取的蓝绿色色素，它是最早为人们所知道的天然含镍卟吩【6 6 “7 1 。1 1 3 细菌卟吩( b a c t e r i o c h l o r i n s )细菌卟吩1 2 是卟啉的衍生物( 图1 1 3 ) ，也具有 1 8 轮烯的芳香结构，它在形式上由卟啉相对的两个吡咯上各有一个环周双键被饱和而形成，是细菌广为用来进行光合作用的绿色色素细菌叶绿素的主要宫能团，“细菌卟吩”一词由此而来t 6 8 1 。这类物质的典型代表是细菌叶绿紊a1 3 6 9 0 l i 。在一些细菌体内还存在一类并不参与光合作用的细菌叶绿素，其代表物质是托尼卟吩【_ 7 2 j 。1 9 9 2 年，p r i n s e p 等在一种名叫t o l y p o t h r i xn o d o s a 的太平洋蓝色氰基细菌体内发现了托尼卟吩。并且分离出这类非常见物质的主要成员托尼卟盼a1 4 。随后，他们又分离得到另外的几种托尼卟吩，命名为托尼卟吩b k t 7 3 7 4 l 。由于托尼卟吩具有独特的c c = o 结构，因而比其它的细菌卟吩化合物更稳定，易于分离得到；另一方面，托尼卟吩在肿瘤治疗上还表现出很高的生物活性【_ 7 5 1 。1 9 9 7 年，k i s h i 等人首次提出托尼卟吩发色团模型及其全合成路线【7 ”，两年后又报导了托尼卟吩a o ，o 二乙4博士学位论文毗咯烷硫酮衍生物的合成及结构表征酸酯1 5 的全合成方法【7 7 】。b a c t e r i o e h l o r i n1 2b a c t e r i o c h l o r o p 吲ia1 3t o l y p o r p h i na0 o - d i a c e t a t e1 6圈1 1 3 天然细菌卟吩化合物的结构1 1 4 异菌卟吩( i s o b a c t e r i o c h l o r i n s )异菌卧吩1 6 含有两个相邻的部分饱和的毗咯环，是细菌卟吩的结构异构体( 如图1 1 4 所示) 。在卟啉、卟吩和细菌卟吩的环周1 8 n 电子体系中含有两个氮原子，它们所带的孤电子对并不参与杂化，而在异菌卟吩的1 陆电子体系中包含三个氮原子，其中一个氮原子的孤电子对是芳香系统的组成部分，因而稳定性较差。1 9 7 3 年，s i e g e l等从一种名为e s c h e r i c h i a - c o l i 的细菌所含亚硫酸盐还原酶中提取得到第一个天然异菌卟吩化合物含铁西罗血红素2 0 e 7 8 - 7 9 ，后来在多种细菌和植物的亚硫酸盐和亚硝酸赫还原酶中也发现了该化合物t 8 0 啦l 。斑红素d l1 7 最初由t i m k o v i e 等从几种化学自养代谢细菌体内的细胞色素c d i 中分离出来，发现它对细菌体内亚硝酸盐还原成一氧化二氮的反应非常关键【盯1 。后来的研究证实，1 7 在许多细菌和植物的体内都存在，并且与2 0 一样，对这些生物的氮、硫元素的代谢起着至关重要的作用【s “】。i s o b a c 6 鲥。c h i o 疗n1 8图i 1 4 天然异菌卟吩化合物的结构m = 2 hf a c i 甜1 8m = 2 hf a c t o r 1 9m = - f e s i r o h e m e2 0毡。掣州刊褒鞭带1 绪论博士学位论文在西罗血红素被发现以前，人们对异菌卟吩类物质结构的了解来自于对维生索b 1 2 的生物合成研究，如因子i i1 8 和因子i i i1 9 都是在维生素b 1 2 的生物合成研究中出现的中间体1 8 7 曲“。1 1 5 高饱和氢卟啉( h i g h e rs a t u r a t e dh y d r o p o r p h y r i n s )以含锌络合物形式出现的因子s l2 2 ( 图1 1 5 ) 是从细菌p r o p i o n i b a c t e r i u m s h e r r n a n i i 体内分离出来的第一个天然可吩【9 引，从该类细菌体内还分离出脱氢可吩化合物因子s 32 4 1 9 3 1 。可吩2 l 、脱氢可吩2 3 和卟啉原2 5 在结构上属于六氢卟啉，它们是同分异构体，氧化状态相同。卟啉原2 s 是环状四吡咯化合物生物合成过程中产生的第一个环状四毗咯结构，对氧气很敏感，容易被氧化成更稳定的芳香结构，即卟啉。因此，需要在绝氧条件下才能分离出卟啉原【9 4 】。e s c h e n m o s e r 等通过研究发现，利用酶催化下的甲基化反应能够将结构2 5 转变成结构2 3 1 9 5 1 。六氢脲卟啉i i i2 6 是卟啉原化合物的代表物质。对目前已知的所有天然环状四吡咯化合物分子中所含取代基的结构特征及其排列顺序进行分析，不难发现，它们中的绝大多数都来源于2 6 中的乙酸和丙酸侧链。特别是血红素和叶绿素的生物合成研究已经确证了羧酸侧链的化学修饰过程和机理【9 9 1 。借助于现代光谱学和分子生物学技术，通过生物合成研究，现已证实，自然界就是利用六氢脲卟啉的几种异构体来合成各种环状四吡咯化合物的1 0 。圆”翻黜。，躺c o r p h i nd e h y d r o c o r p h i np o r p h y r i n o g e nh y d r o c o r p h i n2 12 32 52 7f a c t o r s2 2f a c t o rs 3孔u r o p o 巾h y r i n o g e n2 b图1 1 5 天然高饱和氢u h 啉化合物的结构f a c l o rf 4 3 02 8氢可吩2 7 也是一种高度饱和的卟啉衍生物，其代表物质为因子f 4 3 02 8 , 从一种博士学位论文毗咯烷硫酮衍生物的合成及结构表征热自养甲醇菌m e t h a n o b a e t e r i u m t h e r m o a u t o t r o p h i e u m 中分离得到 1 0 1 ，是从自然界中获取的第一个含镍( i d 环状四吡咯化合物1 0 2 】。因子f 4 3 0 是酶的主要组成部分，能催化甲醇菌物质代谢过程中甲基一辅酶m 之间发生还原性断裂反应。使之转化成甲烷和辅酶m ，并负责将甲醇转变成甲烷m 圳6 1 。1 1 6 可啉( c o r r i n s )可啉2 9 ( 图1 1 6 ) 是一类a 环与d 环直接相连的环状四吡咯化合物，分子中四个毗咯单元的位碳原子被完全饱和，大环的共轭状态被破坏。维生素b 1 23 0 和钴比酸3 1 属于这类物质 m 7 】，钻比酸是从微生物合成维生素b 1 2 的过程中分离出来的重要中间体【1 0 8 。在维生索b 1 2 分子结构中含有一个c 0 3 + 络合离子。它与可啉配位体的连接呈四面体形式。c o 丌衲2 9图1 1 6 天然可啉化合物的结构c o b y r l ca c i d3 11 9 7 2 年，w o o d w a r d 和e s c h e n m o s e r 完成了维生素b 1 2 的全合成研究 1 - z 。围绕维生素b 1 2 的合成，他们开辟了许多新的合成方法，其中最著名的有w o o d w a r d h o f f m a n n规则1 0 弘1 1 0 】和脱硫缩合法等【1 l l 川2 1 ，极大地丰富了有机台成方法学的内容。2 0 世纪7 0年代开始的维生素b 1 2 生物合成研究利用最先进的光谱和分子生物学技术对维生素b 1 2 的生物合成过程和机理进行了详尽的研究。到目前为止，除少数几个细节以外，维生素b 1 2 在生物体内的形成过程已全部为人们所知。研究发现，自然界中的维生素b ，：是由微生物从小分子氨基脂肪酸开始合成而得到的。中间经过六氢脲卟啉i i i2 6和因子i9 等重要的卟啉衍生物中间体 1 1 3 1 。通过生物合成研究，形成维生素b 1 2 的一1 绪论博士学位论文些重要中间体被分离出来，它们的结构、生物活性等特征得到确证。这给环状四毗咯化合物的合成及应用研究带来了重要提示q 15 1 。可啉类物质存在于绝大多数动物体内，并担负着重要的生理功能，然而只有少数几种微生物可以合成可啉类物质，因此，它们是高等生物生命所必须的“维生索”。如恶性贫血病就是由维生索b 1 2 缺乏症引起的一种疾病。作为生物催化剂，可啉类物质负责生物体内的烷基化和烷基异构化反应【6 。1 2 天然环状四吡咯化合物的生物合成关于环状四吡咯化合物来源的问题，目前仍然是许多研究课题的研究内容。但可以肯定的是，自然界中出现的所有环状四吡咯化合物都是生物体自身合成的。基于此，环状四吡咯化合物的生物合成研究利用先进的现代光谱学和分子生物学技术，对多种天然环状四吡咯化台物的生物合成过程和机理进行了详尽的研究 8 7 - 9 1 7 m m 。到目前为止，即使是迄今为止所发现的结构最为复杂的天然环状四, i d ：i 咯化合物一维生素b 1 2 ，其在生物体内的形成过程和机理，除少数几个细节以外，已全部为人们所知【1 0 0 】。现已证实，单体吡咯胆色素原3 6 是目前所知的所有环状四吡咯化合物生物合成的关键前体( 图1 2 1 ) ，其生物合成是由两分予的5 一氨基一4 一酮戊酸3 4 在酶催化下缩合而成【“。3 4 可以按两种不同的路径形成，植物和多数微生物以左旋谷氨酸3 5 在多种含有谷氨酸盐的酶作用下合成3 4 ；而动物则采用甘氨酸3 2 和琥珀酰辘酶a3 3为起始原料来合成3 4 ，该路线根据其发现者的名字被命名为s h e m i n 路线【1 2 2 2 4 1 。但是，后来的研究发现，上述两种反应路径在许多生物体内都同时发生。随后，四分予的单体吡咯胆色素j 泵3 6 通过脱氨缩合反应相互连接在一起。当环化反应在两种独立的酶控制下进行时，生成d 环侧链取代基位置对调的六氢脲卟啉i i i2 6 ；而在第二种酶缺乏时，环化按自然的化学反应进行，得到的产物为六氢脲卟啉i3 7 ，其特征是乙酸和丙酸侧链按序交替出现在吡咯的f 位上【9 4 一0 0 1 。到目前为止，只有因子s i2 2 和因子s 32 4 的结构来源于六氢脲卟啉i3 7 ，其他天然环状四吡咯结构都是从六氢脲卟啉i i i2 6 演变而来。在生物合成研究中进行的同位索标记实验也表明，生物合成最终产物结构中所含取代基的特征与六氢脲卟啉i i i2 6 相似1 1 2 5 “”】。竖主堂堡鲨塞些堕堡堕墅塑竺塑塑鱼堕垦绫塑塞堡g 忡3 2 ”一r 0 竺竺譬u+ ，一1l v i us 删吲c 晴。一几。n 弋删p l a n t sm i c r o o r g a n i s m s八足h o = cvh 呜l ( + ) - g l ut a m i ca c i d3 5f a c t o r s f a c t o r s3p r o t o p o r p h y r i n i xf a c t o r i2 22 43鲁80b o n e l l i n1 0f a c t o rt ：4 3 02 8b a c t e d o c h l o r o p h y l l81 3 仁jc h i o r o p 吲l86h e m ed11 7t u n 曲i o f i n c o r a l l i s t i na4c o b y d ca c i d3 1h e m e2v i t a m l nb ，3 0h e m e d8“图1 2 1天然环状四吡咯化合物的生物合成1 3 本文研究的目的和意义自然界中的环状四毗咯化合物都是由各种生物自身合成、用来执行多种生物功能的生命活性物质，对生命过程起着十分重要的作用，人们对这类化合物的研究兴趣正是由此而引起。目前，环状四吡咯化合物已经在光合作用过程的人工模拟1 1 2 3 0 1 、光动力疗法【1 2 吨2 j 、酶化学口3 吨4 】、仿生学【1 3 l 一13 4 1 、分析化学1 3 5 1 、石油地质f 1 3 扣1 3 、光电子功能材料【1 m ”9 1 以及环保【h o 】等多个领域获得了应用。此外，随着分子生物学技术的引入和发展，环状四h 比咯化合物在分子识别、分子催化和分子电子学等方面的应用也发展迅速【卜“。由于从天然物质中往往只能分离得到极少量的环状四吡咯化合物，而且花费昂贵，这类物质的大量获取只有通过化学合成的手段才能实现；另一方面，通过化学手段根据需要对已有化合物进行结构修饰，以增加或进一步提高化合物的药用性能或生一ml州盯pd呷0u1 绪论博士学位论文物活性，开发功能更佳、更全面的新化合物：此外。在合成这些化合物的过程中，许多新的合成方法被开创出来。因此，这类物质的化学合成具有非常重要的意义，在该领域研究得最多的就是通过合成各种环状四吡咯化合物及其衍生物来模仿天然产物的各种生物活性【1 4 卜1 4 叭。自2 0 世纪7 0 年代中期以来，环状四吡咯化合物的范围通过以下两条途径被大大拓宽。其一是维生素b 1 2 的生物合成研究，在寻找维生素b 1 2 的生物合成中间体的过程中，许多新的环状四吡咯结构被发现；与此同时。维生素b 1 2 的一些生物合成中间体被证实为微生物和植物中氧化还原酶的主要成分【1 4 9 1 。第二条途径是在对海洋生物和微生物体内所含新的环状四吡咯结构进行仔细搜寻的过程中，分离出许多新的环状四吡咯结构i l 耻1 5 “。在上述两种情况下，新化合物常常以微量的形式出现，然而随着新的分离技术和现代核磁共振光谱技术的发展，对这些化合物的分离和结构表征已经成为现实。此外分子生物学方法的应用极大地方便了各种环状四毗咯化合物，尤其是维生素b 1 2 生物合成中间体的结构鉴定。上述这些研究为化学合成指明了方向，给合成路线设计带来了重要提示。本文研究旨在寻求环状四吡咯化合物，具体来说是卟吩和细菌卟吩化合物的有效合成方法。通过对植物和细菌光合作用过程的分析，揭示出卟吩化合物在光合作用过程中的作用机理，据此提出光合作用模拟系统的设计原则，在此基础上，结合对卟吩模型的全合成研究，提出天然卟吩化合物叶绿素a 的合成路线；通过对光动力作用机制和光动力治疗机理的分析，提出光动力治疗用光敏剂的设计原则，结合对光敏剂托尼卟吩类化合物结构模型的合成研究，提出细菌卟吩类化合物的有效合成方法。太阳能的利用是目前非常活跃的研究领域，这是由于地球上的能源危机正困扰着人们，而太阳是一个取之不尽、用之不竭的巨大能源。模拟自然界中绿色植物的光合作用过程，在没有污染的情况下实现光能一电能一化学能( 食物) 的人为转换过程，这不仅仅是“绿色能源”的利用问题，它必将对人类生活方式的改变、对人和自然之间关系的改善产生巨大影响。卟吩模型代表了包括模拟系统在内的所有卟吩化合物的结构，可以利用它来合成其他的卟吩化合物。叶绿素a 是绿色植物进行光合作用的光电转换中心，是各种模拟系统的原型，其有效合成方法的研究无疑意义十分重大。光动力疗法是利用对肿瘤细胞等病变组织有亲和作用的光敏剂选择性地富集于病灶区，然后用一定波长的光激活光敏剂，使光敏剂与病变组织发生化学反应而杀死病变组织的方法【1 5 2 1 ，其效果直接取决于光敏剂的性质【”3 q 5 4 1 。托尼卟吩类化合物对肿瘤细胞具有特殊的光敏活性，抗癌效果极佳，是光敏剂目前发展的方向【_ 7 2 7 5 ，而托尼卟吩结构模型是合成托尼卟吩衍生物的重要中间体。因此，托尼卟吩结构模型及其衍生物的全合成研究具有十分重要的现实意义。此外，托尼卟吩在结构上属于细菌卟吩，而细菌卟吩分子结构对许多反应条件非常敏感，合成很难进行”j 。开展托尼博士学位论文吡咯烷硫酮衍生物的台成及结构表征卟吩结构模型的合成研究对于寻求细菌卟吩化合物的合成方法具有重要的参考价值。1 4 本文研究内容本文研究主要是针对卟吩( 卟吩模型及叶绿素a ) 和细菌卟吩( 托尼卟吩结构模型) 的全合成路线设计来进行。本着合成路线简捷、选择性好和反应收率高的设计思想，将每个化合物拆分成四个毗咯衍生物单体来合成。在实施合成时，先分别合成各个吡咯衍生物单体，然后将它们按照一定方式连接成环，即形成目标产物。根据脱硫缩合法，每个化合物的合成都采用一个吡咯烷硫酮和三个取代吡咯作为合成予，不同的化合物采用的合成子和合成方法不同，但有相似之处。在这些吡咯衍生物合成子中，吡咯烷硫酮的结构最复杂，合成步骤最多，对反应总收率的影响最大，是体现合成路线合理性的关健所在。本文对卟吩模型、叶绿素8 和托尼卟吩结构模型的吡咯烷硫酮合成予进行了合成研究，在探索吡咯烷( 硫) 酮衍生物合成中一般性条件和规律的同时，验证了各化合物合成路线设计的合理性。本文的具体研究内容包括：( 1 ) 卧吩化合物的化学合成方法。对卟吩韵一般性合成方法进行分析和比较，为目标产物的合成设计提供依据；( 2 ) 天然及人造光合作用系统的作用过程和枫理。对植物、细菌和人工模拟的光合作用系统的作用过程和机理进行分析，在解释光合作用系统中各结构部分功能的同时，进一步明确合成目标产物( 卟吩模型及叶绿素a ) 的目的和意义：( 3 ) 光动力治疗机理和光敏剂。对光动力作用机制和光动力治疗机理进行分析，阐述光敏剂的重要作用；结合光敏剂的研究现状，提出本课题的另一研究任务一托尼卟吩结构模型的台成；( 4 ) 卟吩模型a 环结构单元、叶绿素a 及其d 环结构单元和托尼卟吩结构模型及其a 环结构单元的合成路线设计；( 5 ) 目标产物的合成及结构表征。根据( 4 ) 中提出的合成三个化合物所需的基本结构单元，选择合成其中结构饱和的毗咯烷硫酮，即对卟吩模型a 环结构单元2 一氰基一2 ，3 ，3 - - - 甲基- 5 - 硫酮一毗咯烷、叶绿素ad 环结构单元2 一氰基一2 ，3 二甲基一3 一苯胺酰氧甲基一4 一( 2 甲氧甲酰) 乙基一5 一硫酮一吡咯烷和托尼卟吩结构模型a 环结构单元2 氰基2 ，3 二甲基3 甲氧甲酰甲基5 。硫酮。吡咯烷的合成方法进行研究，并采用紫外光谱、红外光谱、核磁共振碳谱和氢谱、质谱以及元素分析等手段对这些化合物的结构进行表征。1 绪论博士学位论文参考文献lw o o d w a r dr1 3 r e c e n ta d v a n c e si nt h ec h e m i s t r yo fn a t u r a lp r o d u c t s p u r ea p p lc h e m ，1 9 6 8 ，1 7 ：5 1 9 5 3 12w o o d w a r drb n e wt y p eo f c o r r i ns y n t h e s i s a n g e wc h e mi n te de n g l ，1 9 6 9 ，8 ( 5 ) ：3 4 3 - 3 4 83w o o d w a r d r b t h e t o t a ls y n t h e s i s o f v i t a m i n b n p u r e a p p l c h e m ，1 9 7 3 ，3 3 ：1 4 5 - 1 5 84w o o d w a r drb s y n t h e t i cv i t a m i nb 1 2 i n ：z a g a l a kb ，f r i e d r i c hw ( e d s ) v i t a m i nb 1 2 ，d eg r u y t e r , b e r l i n ，1 9 7 9 ，p 1 4 5 1 5 75e s c h e n m o s e ra v i t a m i nb 1 2 ：e x p e r i m e n tz u rf r a g en a c hd e mu r s p r u n gs e i n e rm o l e k u l a r e ns t r u k t u r a n g e wc h e m ，1 9 8 8 ，1 0 0 ：5 - 1 46e s c h e n m o s e ra c u r r e n ts y n t h e s i so f n a t u r a lo r g a n i cs u b s t a n c e s ，v i t a m i nb 1 2a se x a m p l e x x l l l r di n tc o n g rp u r e a p p lc h e mb o s t o n ，s u p p lp u r e a p p lc h e m ，1 9 7 1 ，2 ：6 9 - 7 87e s c h e n m o s e ra u e b e ro r g a n i s c h en a t u r s t o f f s y n t h e s e ：y o nd e rs y n t h e s ed e sv i t a m i n sb 1 2z u rf r a g en a c hd e mu r s p r u n gd e rc o r r i n s m a k t u r n o v a a c t al e o p o l d i n a , 1 9 8 2 ，5 5 ：5 4 68e s e h e n m o s e ra ，w i n t e rce n a t u r a lp r o d u c ts y n t h e s i sa n dv i t a m i nb 1 2 s c i e n c e ，1 9 7 7 ，1 9 6 ：1 4