（应用化学专业论文）乙内酰脲衍生物的合成与应用研究.pdf

摘要 y 龇d 1 j i 乙内酰脲属于一种五元杂环化合物。衍生物广泛应用于医药、农药、印 刷、树脂和有机合成等领域。本文重点研究了乙内酰脲部分衍生物的合成和 应用。 1 吖、乙内酰脲衍生物的合成： 、 1 ) 5 ，5 二取代乙内酰脲的合成：以丙酮、环已酮、6 甲氧基2 乙酰基萘 和5 - 溴- 6 - 甲氧基2 一乙酰基萘为底物，与氰化钠、碳酸铵在水或醇的水溶液 中一步合成了5 ，5 一二甲基乙内酰脲，环已螺乙内酰脲，5 甲基5 ( 6 ：甲氧 基一2 - 萘基) 乙内酰脲和5 一甲基- 5 ( 5 - 溴6 甲氧基2 萘基) 乙内酰脲。用 正交法探索并确定了环已螺乙内酰j 脲较优反应条件，探讨了温度、时问、原 料配比、溶剂量、不同溶剂等因素对反应的影响。该合成方法操作简单、原 料价廉，收率良好。5 ，5 二甲基乙内酰脲，环已螺乙内酰脲，5 - 甲基5 ( 6 ， 甲氧基- 2 - 萘基) 乙内酰脲和5 - 甲基5 ( 5 溴6 i 甲氧基2 萘基) 乙内酰脲 收率分别为7 1 3 ，8 7 ，8 6 ，8 4 2 。 2 ) 5 二取代乙内酰脉的合成：以苯酚、间苯二酚、邻甲酚、2 萘酚和 l - 溴- 2 - 萘酚为底物，水或乙酸为溶剂，盐酸为催化剂，一步合成了5 对羟基 苯基乙内酰脲，5 - ( 2 ，4 - 羟基苯基) 乙内酰脲5 ( 3 甲基4 羟基苯基) 乙内酰脲和5 - ( 1 溴- 2 - 羟基萘基) 乙内酰腮。用正交法探索并确定5 对羟 基苯基乙内酰脲较优工艺条件，探讨了温度、时间、物料配比、催化剂浓度、 溶剂对反应的影响。该法清洁简便，原料易得，后处理简单，5 对羟基苯基 乙内酰脲，5 - ( 2 ，4 i 二羟基苯基) 乙内酰脲，5 - ( 3 。- 甲基- 4 羟基苯基) 乙内 酰脲，5 - ( 2 - 羟基一i7 一萘基) 乙内酰脲和5 - ( 5 溴6 羟基萘基) 乙内酰脲收率 分别为6 4 6 ，6 3 5 ，5 2 5 ，8 1 8 ，5 2 3 。 此外，本文以5 ，5 二甲基乙内酰脲为原料，合成了1 ，3 二羟甲基5 ， 5 - 二甲基乙内酰脲，1 ，3 二氯- 5 ，5 - 二甲基乙内酰脲，1 ，3 。二溴5 ，5 - 二甲基 乙内酰脲，收率分别为9 7 ，9 6 6 ，8 5 。 4 二、乙内酰朦的应用 1 ) 合成氨基酸：在碱性条件下水解5 - 对羟基苯基乙内酰脲、环已螺乙 内酰脲、5 - 甲基- 5 - ( 6 i 甲氧基- 2 l 萘基) 乙内酰脲，5 - 甲基- 5 ( 5 i 溴6 - 甲氧 基- 2 i 萘基) 乙内酰脲，分别制备了2 - 氨基2 对羟基苯基乙酸、卜氨基环己 基甲酸、2 氨基2 。( 6 - 甲氧基- 2 一萘基) 丙酸，2 一氨基一2 一( 5 - 溴- 6 一i 甲氧基2 一 萘丛) 冈酸，收率分别为9 1 6 ，8 5 2 ，8 2 ，8 3 6 。探时了底物，反应 温度，碱浓度和不同的碱对反应影响。 2 1 芳烃卤代 以1 ，3 - 二卤一5 ，5 二甲基乙内酰脲为卤化剂，以氯代烃， 甲醇或丙酮为溶剂，探讨了1 ，3 二卤代乙内酰脲在芳烃上的卤代规律。重 点研究了盐酸催化下和丙酮溶剂巾，二卤代乙内酰脲与2 甲氧基萘，6 甲氧 基2 酰基萘的卤代反应。发现盐酸量不仅对反应速度有极其显著的催化作 用，而且明显影响卤代反应的选择性。高浓度对倾向于生成侧链产物，低浓 度时专一生成环上卤代产物以 关键词乙内酰脲衍生物 b u c h e r e r b e r g s 反应尿囊素氨基酸 合成芳环卤代 a b s t r a c t h y d a n t o i ni so n eo ff i v e - m e m b e r e dh e t e r o c y c l i er i n gc o m p o u n d s a n di t sd e r i v a t i v e sr r e u s e dw i d e l yi nt i l ef i e l d so fm e d i c i n e ，p e s t i c i d e ，p r i n t i n g ，r e s i na n do r g a n i cs y n t h e s i s ，t h e s y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o no f s o m e o f h y d a n t o i nd e r i v a t i v e sw e r e s t u d i e di nt h i sp a p e r 1 s y n t h e s i so f h y d a n t o i n d e r i v a t i v e s f 】) s y n t h e s i s o f 5 , 5 - d i a l k y lh y d a n t o i n ：5 , 5 - d i m e t b y l h y d a n t o i n ，c y c l o h e x a n a s p j r o h y d a n t o i n ，5 m e t h y l - 5 - ( 6 。m e t h o x y _ 2 - n a p h t h y l ) h y 血n t o i n ，5 一m e t h y l - 5 一( 5 - b r o m o 一6 - m e t h o x y - 2 - n a p h t h y l ) h y d a n t o i n w e r e d i r e c t l ys y n t h e s i z e d w i t h a c t o n e ，c y c l o h e x a n o n e ，6 - m e t h o x y - 2 - a c e t y l n a p h t h a l e n e o r 5 - b r o m o - 6 - m e t h o x y - 2 - a c e t y l n a p h t h a l e n e a ss u b s t r a t ea n ds o d i u m c y a n i d ea n da m m o n i u mc a r b o n a t ea s r e a g e n t si nw a t e ro ra q u e o u sa l c o h 0 1 t h es y n t h e t i c c o n d i t i o n so fc y c l o h e x a n a s p i r o h y d a n t o i nw e r eo p t i m i z e dt h r o u g ho r t h o g o n a le x p e r i m e n t sa n d e f f e c t so ft e m p e r a t u r e 。t i m e ，m a t e r i a lr a t i o ，v o l u m eo fs o l v e n t , d i f f e r e n ts o l v e n to nt h e r e a c t i o nw e r es t u d i e d t h i sm e t h o do fs y n t h e s i so fh y d a n t o i n si ss i m p l e ，e a s ya n dw i t hc h e a p m a t e r i a l sa n d g o o dy i e l d s 5 , 5 - d i m e t h y l h y d a n t o i n ，c y e l o h e x a n a s p i r o h y d a n t o i n ，5 - m e t h y l - 5 - ( 6 - m e t h o x y - 2 - n a p h t h y l ) h y d a n t o i nw e r es y n t h e s i z e dw i t ht h ey i e l d so f 7 13 ，8 7 ，8 6 a n d 8 4 2 r e s p e c t i v e l y ( 2 )s y n t h e s i s o f 5 - a r y lh y d a n t o i n ：5 - ( 4 - h y d r o x y p h e n y l ) h y d a n t o i n ， 5 - ( 2 ，4 - d i h y d o x y p h e n y i ) h y d a n t o i n ，5 一( 3 - m e t h y l - 4 - h y d r o x y p h e n y l ) h y d a n t o i na n d5 - ( 5 一b r o m o 。 6 - h y d r o x y - 2 - n a p h t h y l ) h y d a n t o i nw e r es y n t h e s i z e du s i n gp h e n o l 。3 - b e n z e n e d i o l ，。c r e s o l ，o r i - b r o m o - 2 - n a p h t h o la ss u b s t r a t e ，a l l a n t o i n a sr e a g e n t ，w a t e ro ra c e t i ca c i da ss o l v e n ta n d h y d r o e h l o r i d e a c i d a s c a t a l y s t , i no n e s t e p t h e s y n t h e t i c c o n d i t i o n so f 5 r 4 h y d o x y p h e n y l ) h y d a n t o i nw e r eo p t i m i z e dt h r o u g ho r h o g o n a le x p e r i m e n t sa n d t h ee f f e c t s o ft e m p e r a t u r e ，t i m e ，m a t e r i a lr a t i o ，s o l v e n ta n dc o n c e n t r a t i o no fc a t a l y s to nr e a c t i o nw e r e s t u d i e d t h i sm e t h o do fs y n t h e s i so fh y d a n t o i ni sc l e a n ，e a s ya n dw i t hs i m p l ef i n a lt r e a t m e n t 5 ( 4 h y d r o x y p h e n y l ) h y d a n t o i n ，5 - ( 2 。4 d i h y d r o x y p h e n y l ) h y d a n t o i n ，5 。( 3 。m e t h y l - 4 。h y d r o x y 。 p h e n y l ) h y d a n t o i na n d5 - ( 5 - b r o m o - 6 - h y d r o x y - 2 - n a p h t h y l ) h y d a n t o i nw e r e s y n t h e s i z e dw i t ht h e y i e l d so f 6 4 6 ，6 3 5 ，5 2 5 ，8 1 8 a n d5 2 3 r e s p e c t i v e l y f u r t h e r m o r e ，l ，3 - d i h y d r o x y m e t h y l 一5 ，5 - d i m e t h y l h y d a n t o i n ，1 , 3 一d i c h l o r i d e - 5 ，5 一d i m e t h y l - h y d a n l o j n ( d c d m h ) a n d1 , 3 - d i b r o m o - 5 ，5 - d i m e t h y l h y d a n t o i n ( d b d m h ) w e r es y n t h e s i z e db y 5 5 m e t h y i h y d a n t o i nw i t ht h ey i e l d so f 9 7 * , ，9 6 6 a n d8 5 r e s p e c t i v e l y 2 a p p l i c a t i o no f h y d a n t o i n d e r i v a t i v e s ( 1 ) s y n t h e s i so f a m i n o a c i d ：5 - ( 4 i h y d r o x y p h e n y l ) h y d a n t o i nc y c l o h e x a n e x a n e s p i r o h y d a n t o i n ，5 - m e t h y l 一5 - ( 6 - m e t h o x y - 2 一n a p h t h y l ) h y d a n t o i n a n d 5 - m e t h y l _ 5 。( 5 - b r o m o 6 _ m e t h o x y 一2 - n a p h t h y l ) 1 1 y d a n t o i nw e r eh y d r o x y z e di n t h ep r e s e n c eo fn a o ho rb a ( o h ) 2t o s y n t h e s i z e2 - a m i n o 一2 一f 4 h y d r o x y p h e n y l ) a c e t i c a c i d ，1 一a m i n o c y c l o h e x a n e f o r m i c a c i d ，2 - a m i n o 一2 - ( 6 i m e t h o x y 一2 。n a p h t h y l ) p r o p i o n i ca c i dw i t ht h ey i e l d so f 9 1 6 ，8 5 2 ，8 2 a n d8 0 2 r e s p e c t i v e l y ；a n dt h ee f f e c t so fc o n c e n t r a t i o no fa l k l i ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ， s u b s t r a t e s ，a n dd i f f e r e n ta l k l jo nr e a c t i o nw e r es t u d i e d ( 2 ) h a l o g e n a t i o n o na r o m a t i cn u c l e u s ：t h e h a l o g e n a t i n g l a w so f 1 , 3 - d i h a l o 5 ，5 一d i i n e t h y l h y d a n t o i n o na r o m a t i cn u c l e u sw e r es t u d i e d u s i n g i ，3 - d i h a l o - 5 ，5 - d i m e t h y l h y d a n t o i n a s h a l o g e n a t - i n ga g e n t s a n da l k y ic h l o r i d e ，m e t h a n o lo r a c e t o n es o l v e n t t h ed i s c u s s i o nw a sf o c u s e do nt h e h a l o g e n a t i o n o f 1 , 3 - - d i h a l o - 5 ，5 d i m e t i y l h y d a n t o i nw i t h2 - m e t h o x y n a p h t h a l e n e ，a n d 6 - m e t h o x y - 2 - a c y l n a p h t h a - l e n ei na c e t o n ea n di nt h ep r e s e n c eo fh y d r o e h l o r i d e i t 。sf o u n dt h a th y d r o c h l o r i d en o to n l y c a t a l y z e st h er e a c t i o nv e l o c i t ys i g n i f i c a n t l yb u ti n f l u e n c e s t h es e l e c t i v i t yo fh a l o g e n a t i o n r e m a r k a b l y ：s i d ec h a i nh a l o g e n a t i o n o c c u r s m a i n l yi n t h e p r e s e n c eo fh i g h c o n c e n t r a t i o n h y d r o c h l o r i d e k e yw o r d s ：h y d a n t o i nd e r i v a t i v e ；b u c h a r e r - b e r g sr e a c t i o n ；a l l a n t o i n ；a m i n oa c i d ； s y n t h e s i s ； n u c l e a r h a l o g e n a t i o n 1 前言 乙内酰脲又称海因，脲基乙内酰胺，化学名2 ，4 - 咪哗啉二酮，化学结 构式为： o r 一￥h h n 、人。 乙内酰脲是b a e y e r 于1 8 6 1 年由尿酸降解物尿囊素加氢而获得的，随后 他以溴乙酰脲合成了乙内酰脲。1 8 7 0 年s t r e c k e r 确定了它的结构【1 1 。在后来 的研究中，化学家们通过各种途径发现或合成了大量的乙内酰脲衍生物，这 些衍生物有的是有用的中间体，有的具有独特的药理或生理特性，有的可用 作有价值的反应试剂，还有的广泛应用于印刷【2 1 ，农药1 3 1 ，树脂【4 1 等工业。 乙内舭脲的5 _ 位衍生物利t 类摄多，应j 1 j 也最为广泛，l 位和3 位衍生物 也圳出常 ! ，2 ，4 - 能衍生物一j 二徽坏了羰撼双键，稳定他较差，因此相对来 沈种类比较少。从有机合成中间体的角度来看，乙内酰脲5 一位衍生物和1 ，3 一 位衍生物的合成以及它们作为合成试剂或中间体的应用，是有较大实际意义 的。 乙内酰脲衍生物种类繁多，衍生物结构不同，相应的合成方法也不同， 本文主要讨论了5 一位取代乙内酰脲衍生物的合成并对它们的i ，3 啦进行修 饰柬合成1 ，3 一取代乙内酰脲，因此以下主要对5 位取代乙内酰脲衍生物的 合成做一简述。 b u c h e r e r - b e r g s 合成法是目前应用最为广泛的乙内酰脲衍生物合成方 法泼泌早在5 0 年代就出b u e h e r e r 提出，数十年来研究人员不断加以改进， 至今廿町适川一：除a ，p 刁i 饱和醛，羟基芳香醛和硝基芳醛以外的大多数醛酮 化合物，常常是经过乙内酰脲合成氨基酸或其他化合物的第一步。反应多数 情况f 是在5 0 乙醇溶液中，6 0 - 7 0 c 下，醛或酮与氰化钠( 或氰化钾) 、碳 酸铵直接生成乙内酰脲1 5 - 6 1 。 0 飞n a c n 唧, ( n h 4 ) 2 c o i0 强。一。7 一明 歪丕 ， 本法原料廉价易得、操作相对简单、产品收率良好、纯度较高，溶剂和母 液均可回收再利用，易于实现工业化，是一种经济可行的合成方法。但本法 用到了剧毒氰化物，因此必须增加废液后处理装置，对环保的压力比较大。 另外本法是在碱性条件下进行，刘于易氧化的醛、酚等化合物来说，易于生 成氧化副产物，分离比较困难，剥+ 产讯的纯度和t 口i 质影响较大。 1 1 2 尿囊素法 尿囊素化学名为5 一脲基乙内酰脲，是少数几种天然乙内酰脲衍生物之一， 是嘌呤代谢后的产物，存在于大多数哺乳动物的尿、动物的胚胎中，最初由 牛囊中获得，现在已在工业上由简单化合物大量合成 8 。j 。 尿囊素的结构式为： ( ) 0 n h c o n h 2 由它的结构特点可以看出，它在强酸性条件下可以发生质子解，生成乙内 酰脲f 离子，乙内酰脲f 离子与酚、芳醚等高活化芳环起亲电反应，生成乙 内酰脲衍生物。反应通式如下 o 峄一n h f i 。+ r r 为羟基、烷氧基等强邻对位取代基 本法操作简单，割除了剧毒氰化物，对环保压力小，后处理方便，是一 种清沽可行的合成方法。但本法与b u c h e r e r - b e r g s 合成法相比较收率较低， 且只能用于高度活化芳环取代的乙内酰脲衍生物的合成，应用面比较狭窄， 限制了它的大规模使用。 1 1 3由氨基酸衍生物合成”1 乙内酰脲衍生物可以由氨基酸衍生物与氰基取代化合物有氰酸酯、氨基 氰等，反应通式分别如下： a 与氰酸盐反应： 黧6 + x 。c w “+ ，一告。寥_ c o o e t n h c o n h 。 + k o c n ， 。 唧抽。 “y 洲 o b 与异氰酸醋反应 t+r4nco e t n - 。* 。 刚y 州 0 r 1 ，r 2 为氢、烷基或芳基：r 3 , r 4 为烷基 c - q 氨基氰反应： 。x f 、c 。o 。o 。h + h z n c n h 一卜 3 r l 睁_ 一c o o h h n y n h 2 n h 2 h v j 本法虽然可以合成l ，3 一取代乙内酰脲，收率一般尚可满意，但是氨基酸 常由乙内酰脲水解得柬，而取代的氨基酸一般不能由天然氨基酸获得，来 源更为稀少，价格往往比目标产物更加昂贵。另外合成中用到强酸性催化介 质，剧毒的氰酸盐和氨基氰在该条件下易于生成挥发性氰酸，对操作者危险 性比用b u c h e r e r - b e r g s 合成法更大，分离步骤和废液后处理也更加繁琐。 1 1 4 由a 一羟基酸或羟基腈合成”1 c i 一羟基酸或羟基腈可以与尿素缩合成乙内酰脲，反应通式如下： 8 、 洲+ h 。2nconh r 、o h 。 r l f c n ， 旷、n h c o n h 。 r 。，r 2 为烷基，或其中之一为氢 本法收率与尿囊素相当，操作也比较简单，后处理方便。但羟基酸或由 羰基腈多数由羰基化合物与氰化物加成制得，考虑到位阻较大的羰基化合物 生成羟基腈比较困难，收率相当低。而高位阻的羰基化合物发生 b u c h e r e r - b e r g s 反应时收率比较良好，因此大多数条件下本法优势不明显。 1 2 乙内硪臁衍生物合成路线的选择 本文所要合成的目标产物中，取代基各不相同，因此对合成方法的选择 也不尽相同。本文的目标产物中5 一位取代乙内酰脲有： 5 , 5 一二烷基乙内酰脲一5 ，5 一二甲基乙内酰脲( 1 ) 和环己螺乙内酰脲( 2 ) 0 qn h 0 i i “火o 0 里 呈 5 一烷基一5 一芳基乙内酰脲一一5 一甲基一5 一( 6 。甲氧基。2 萘基) 乙内酰脲( 3 ) 和5 一甲基一5 一( 5 。溴一6 ，_ 甲氧基一j 一萘基) 乙内酰脲“) h y c h 3 0 o c h 3 0 o b r 3 4 一 。 5 一芳基乙内酰脲一一5 一对羟基苯基乙内酰脲( 5 ) ，5 一( 2 ，4 - 二羟基苯基) 乙内酰脲( 6 ) 5 - ( 3 。甲基一4 ，_ 羟基苯基) 乙内酰脲( 7 ) 5 一( 2 - 羟基一l 。 萘基) 乙内酰脲( 8 ) 和5 一( 5 一溴一6 。羟基一2 l - 萘基) 乙内酰脲( 9 ) 0 0 ho h 0 0 0 56 7 h 0 b r o 1 2 1 合成路线选择的一般原则 在有机合成工作中，选择合成路线的原则根据合成目的及意义不同而异， 通常说来选择合成路线的一般原则有以下几点： a 原料和试剂的可获得性 b 反应操作的步骤和难易程度 c 目标产物的收率和纯度 d 后处理的复杂程度 、 e 其它特殊因素 对于以上原则来说，具体目标产物因其物质特性和合成意义不同，对于各 原则的侧重性不尽相同。在大多数情况下各原则是相互影响、相互关联的， 本文在讨论合成反应路线的选择时相对而吉更侧重原料和试剂的可获得性与 目标产物的收率和纯度。 1 2 2 5 ，5 一= 取代乙内酰脲的合成路线选择 本文对5 ，5 一二取代乙内酰脲( 1 4 ) 的合成选用了b u c h e r e r - b e r g s 合成法， 以酮为原料，在水或醇的水溶液中，与氰化钠、碳酸铵一步反应生成目标产 物，其反应方程式分别如下： c h 3 0 c h 3 0 n a c n ，( n h 4 ) 2 c 0 3 o b r o 崎一n h ”必。 i n a c n ( n h 4 ) 2 c 0 3 - 1 1 p c h 3 0 n a c n 。( n i l 4 ) 2 c 0 3 。 6 o 2 o c h 3 0 0 0 火。 对l 4 束说，经b u c h e r e r - b e r g s 法合成，原料分别是丙酮、环已酮、6 一 甲氧基一2 一乙酰基萘，5 一溴一6 _ 甲氧基一2 一乙酰基萘，都是比较容易获得的原料， 试剂价格也比较低廉。从反应操作步骤来说，b u c h e r e r - b e r g s 法制备1 4 是一 锅法，不需分离中间产物，体系冷却后产物能从料液中析出，母液可回收再 利用。而氨基酸衍生物法需分离中问产物，并且反应操作过程中需严格隔绝 操作者与反应体系，危险性较大。从产品收率和纯度来看，b u c h e r e r - b e r g s 法的收率一般在8 0 以上，而氨基酸和羟基酸法一般小于7 0 ，且 b u c h e r e r - b e r g s 法所获产品的纯度也相当令人满意。虽然b u c h e r e r - b e r g s 法用 到剧毒氰化物，后处理时有一定的环保压力，但是由于母液可以回收再利用， 加上用氨基酸衍生物法和羟基酸衍生物法也常常间接用到氰化物，综合来看 合成1 , - 4 的最优方法是采用b u c h e r e r - b e r g s 合成法。 1 2 3 5 - 取代乙内酰e ( 5 - - 9 ) 的合成路线选择 本文对如9 的合成选用了尿囊素法，以酚、尿囊素为原料，在浓盐酸或 对甲基苯磺酸的催化下，一步合成了目标产物，反应方程式分别如下： + o 一n h l i + “、人o ， j h c o n i t 2 o 0 勺一n h + h j 。 ，。 n h c o n h 2 0 斗一n h n j o o n h c o n h ， o s 7 h 0 h 0 b r o 峄一n h + “j 。 n h c o n h 2 o 卜n h + “j o 。 n h c o n h 2 h o b r 目标产物5 棚的结构上类似，即乙内酰脲环都与活泼的芳环相连，其中 s 8 芳坏属高度活化芳环，9 有羟基和溴，属于中等富电芳环，可采用尿囊素 法直接合成乙内酰脲衍生物。尿囊素法在操作步骤、后处理及收率比较满意， 原料也不难觅得。目标产物9 的合成需较苛刻的条件。此时用b u c h e r e r - b e r g s 等其它方法合成时不仅原料难于获得，操作步骤和总收率都不具备优势。 2 实验部分 2 1 乙内酰脲衍生物的合成 2 1 15 5 一二取代乙内酰脲的合成( b u c h e r e r b e r g s 法) 熔点采用x r 双目显微熔点测定仪，温度未校正；l r 采用a v a t a r3 6 0 f t 红外光谱仪，k b r 压片法；薄层色谱采用硅胶g 6 0 ，无水乙醇涂片，碘蒸气显 色。 主要原料及试剂： 丙酮 a r 湖南师大试剂厂 环已酮 c p 广州化学试剂厂 o 6 - 甲氧基一2 一乙酰基萘按文献1 1 4 j 自制 】一溴_ 2 一甲氧基萘按文献i i5 】自制 氰化钠c p上海试剂一厂 碳酸铵c p广州台山化工厂 无水乙醇a r湖南师大试剂厂 无水甲醇a r湖南师大试剂厂 硅胶g 6 0青岛海洋化工集团 碘：乙酸乙酯、环已烷采用分析纯，其它试剂采用化学纯。 2 1 1 1 5 ，5 一二甲基乙内酰艨( 1 ) 的合成 在装有电动搅拌器、恒压滴液漏斗和温度计的2 5 0 m i 三口烧瓶中，加入 氰化钠2 4 5 9 ( o 5 t 0 0 1 ) ，水5 0 m i 和丙酮3 7 1 9 ( o 6 4 m o ) ，在冷水浴中强烈搅 拌，当温度降至1 5 ( 2 时，滴加o 4 3 m o i4 0 硫酸( 维持温度在1 0 2 0 ) ，2 5 h 滴完。保温反应1 5 m i n 后，静簧滤除硫酸( 氢) 钠，滤液中于7 5 c 下分批加 入一水合碳酸铵6 2 7 9 ( 0 5 5 m o i ) ，搅拌反应1 5 h 后，趁热将反应液倒入2 5 0 m l 烧杯中，冷却、过滤、干燥得产品5 ，5 一二甲基乙内酰脲( 3 5 7 9 ) ，收率7 1 4 ， m p l 7 7 1 7 8 ( 文献”m d1 7 7 1 7 8 ) 。 2 1 1 2 环已螺乙内t 滕( 2 ) 的合成 在装有电动搅拌器、回流冷凝管和温度计的5 0 0 m l 三口烧瓶中加入环已 酮1 9 6 9 ( o 2 m 0 1 ) ，氰化钠1 1 8 9 ( 0 2 4 m 0 1 ) ，一水合碳酸铵4 5 6 9 ( o 4m 0 1 ) 和5 0 乙醇r - 水1 4 0 m l ，搅拌下于水浴中缓慢升温至6 0 - - 6 5 ，此时料液有少 量气泡冒出并有少量回流，恒温反应6 h 后冷却至室温，再予冰水浴中冷却1 h 。 有大量白色晶体析出于布氏漏斗上抽滤，母液回收，滤饼永洗4 次，于1 1 0 下干燥8 h ，得环已螺乙内酰脲( 2 9 2 9 ) ，收率8 7 ，m p 2 1 7 2 1 9 c ( 文献【1 7 】 m p2 1 8 - - , 2 2 0 ) ；i r c m ：3 4 2 0 8 ，3 2 8 0 6 0 n - h ) ，2 9 3 7 7 , 2 8 7 2 9 ，2 8 5 8 8 ( c h ) ，1 7 1 4 9 ( c = o ) ，1 4 2 8 2 ，1 4 1 1 6 ( c - n ) 。 2 1 1 3 5 一甲基和( 6 ，- 甲氲基- 2 壕基) 乙内t 纛( 3 ) 的合成 在装有电动搅拌器、回流冷凝管和温度计的2 5 0 m i 三口烧瓶中加入6 甲 氧基2 - 乙酰攀萘1 0 9 ( 0 0 5 t 0 0 1 ) ，氰化钠3 o g ( o 0 6 t 0 0 1 ) ，一水合碳酸铵1 1 4 9 ( 0 i m 0 1 ) ，5 0 乙醇一水1 4 0 m l ，缓慢升温至5 5 - 6 0 ，反应1 7 h ，冷却至室 温，将搅拌装量换成蒸馏装置，蒸馏回收大部分乙醇溶液，冷却后析出大量 固体。抽滤、水沈，于1 1 0 ( 2 下干燥8 h ，得5 一甲氧基一5 一( 6 一甲氧基一2 一 萘基) 乙内酰脲( 1 1 6 9 ) ，收率8 6 ，m p 2 5 7 - - , 2 6 0 ( 2 ( 文献【1 s l m p 2 5 8 2 6 0 c ) 。 9 i r c m ：3 3 0 0 ，3 2 3 3 ( n h ) ，3 0 6 9 ( a r - h ) ，2 9 9 0 ，2 9 4 6 ，2 8 2 8 ( c - h ) ，1 7 6 8 ，1 7 1 7 ( c 2 0 ) ， 1 6 0 7 ( a r ) ，1 5 0 0 ( c n ) 2 1 1 45 - 甲基一5 一( 5 ，- 溴一6 ，一甲氧基一2 ，_ 萘基) 乙内酰脲( 4 ) 的合成 a 5 - 澳_ 6 一甲氧基一2 一乙酰基萘的制备 在装有电动搅拌器、无水氯化钙干燥管、恒压滴液漏斗和温度计的2 5 0 m l 四1 ：3 烧瓶中加入乙酰氯8 0 9 ( 0 1 0 2 m 0 1 ) ，无水氯化铝1 6 0 9 ( 0 1 2 m 0 1 ) ，二氯 甲烷8 0 m l ，硝基苯4 m l ，冰盐浴冷却下搅拌至内温为o 3 ，通过恒压滴液 漏斗滴入6 0 m l 溶有1 8 9 9 ( 0 0 8 m 0 1 ) 1 - 溴一2 一甲氧基萘的二氯甲烷溶液，5 0 m i n 滴完，继续搅拌1 5 m i n ，控制体系温度不大于5 c 。反应完毕后倒入冰冷的 2 m o l l “栽酸1 0 0 m l 中，搅拌后分液，有机相用6 m o l lo 盐酸2 0 m l 和去离子水 3 x 4 0 m l 沈涤，蒸馏回收_ 二氯甲烷，冷却，有灰绿色固体析出，趁热加入6 0 m l 9 5 乙醇，溶解后倒入2 5 0 m l 烧杯中，烧瓶内壁用1 0 m l 乙醇洗涤，沈液合并， 置于冰箱中冷冻3 h ，析出白色微黄固体，抽滤、干燥，获5 一溴一6 一甲氧基一2 一 乙酰基萘2 1 7 9 ，收率9 7 2 ，m p l 3 0 1 3 2 c ( 文献m i m p1 3 l 1 3 2 ) 。 b 5 - 甲基- 5 - ( 5 ，- 澳- 6 - 甲氧基- 2 - 萘基) 乙内酰脲的合成 在装有电动搅拌器、回流冷凝管和温度计的2 5 0 m l 三口烧瓶中，加入5 一 溴- 6 - 甲氧基- 2 - 乙酰基萘2 8 9 ( 0 0 1 m 0 1 ) ，氰化钠0 6 9 ( o 0 1 2 m 0 1 ) ，一水合 碳酸铵2 3 9 ( 0 0 2 m 0 1 ) ，9 0 甲醇一水6 0 m l ，于5 5 6 0 恒温反应1 0 h ，冷却 至室温，将回流装置换成蒸馏装景，蒸馏回收甲醇，冷却，析出白色固体， 抽滤、水洗，于l l o 下干燥1 0 h ，得5 一甲基一5 一( 5 一溴一6 一甲氧基一2 7 一 萘基) 乙内酰脲( 3 1 9 ) ，收率为8 4 2 ，m p 2 9 0 - 2 9 3 。i r e m ：3 2 6 4 2 ( n - h ) ， 3 0 0 9 3 ( a r - h ) ，2 9 7 1 9 ，2 9 4 3 ( c - h ) ，1 7 9 0 1 ，1 7 8 2 7 ( c = o ) ，1 6 2 6 4 ，1 6 0 2 6 ( a t ) ， 1 4 9 4 5 j 1 4 8 0 8 ( c - n ) ，1 2 7 3 7 ，1 0 7 9 1 ，1 0 5 9 7 ( c - o ) ，5 1 5 ( c - b r ) 2 1 2 5 - - - 取代乙内t 纛的合成( 尿囊素法) 熔点采用x n 双目显微熔点仪测定，温度未校正；i r 采用s p e c t t u m o n e f t 红外光谱仪测定，k b r 压电法：薄层色谱采用硅胶g 6 0 ，无水乙醇涂片，碘 蒸气显色。 主要原料及试剂 苯酚c p 问苯二酚c p 间甲基苯酚c p 2 一萘酚c p 上海试剂一厂 广州大名通用化工厂 广州市化学试剂厂 湖南化学试剂厂 o 1 一溴_ 2 一萘酚自行制各 尿囊素 工业品 对甲基苯磺酸 c p上海市五联化工厂 冰乙酸 a r湖南师大化学试剂厂 盐酸湖南邵阳化学试剂厂 无水乙醇、无水甲醇采用分析纯，其它试剂采用化学纯。 2 1 2 15 一对羟基苯基乙内酰脲( 5 ) 的合成 在装有电动搅拌器和回流冷凝管和温度计的1 0 0 m l 三口烧瓶中加入尿囊 素7 9 9 ( 0 0 5 t 0 0 1 ) ，苯酚8 5 9 ( 0 0 9 m 0 1 ) ，3 0 - 盐酸3 0 m l ，于9 0 搅拌反应 6 h ，趁热将反应液及悬浮固体并入烧杯，加入1 0 0 m l 去离子水，静置、抽滤、 水洗，1 0 5 下干燥1 0 h ，得5 一对羟基苯基乙内酰脲( 6 2 9 ) ，收率6 4 6 ， m p 2 6 3 2 6 6 c ( 文献i i o j m p2 6 1 2 6 3 ) 。3 3 4 5 7 ( 0 - h ) ，3 2 3 6 7 ( - h ) ，3 0 4 7 7 ( a r - h ) ， 2 7 6 6 6 ( c - h ) ，1 7 4 7 0 ，1 7 2 3 9 ( c = o ) ，1 6 1 4 1 ( a r ) ，1 5 1 7 5 ，1 4 5 0 4 ( c - n ) 2 1 2 25 一( 2 i ，4 ，一二羟基苯基) 乙内酰朦( 6 ) 的合成 在装有电动搅拌器、网流冷凝管和温度计的1 0 0 m l 三口烧瓶加入尿囊素 7 9 9 ( o 0 5 m 0 1 ) ，问苯二骱6 0 9 ( o 0 5 5 m 0 1 ) ，3 0 盐酸3 0 m i ，于8 0 1 2 下搅拌 反应6 h ，趁热将反应液倾入装有1 0 0 m i 去离子水的5 0 0 m l 大烧杯中，烧瓶用 2 0 m l 去离予水冲洗，洗液合并、用冰水浴冷却约l h ，趁冷抽滤，用2 1 0 m l 冰水洗涤，于1 0 5 下干燥1 0 h ，得5 - ( 2 ，4 一二羟基苯基) 乙内酰脲( 6 6 9 ) ， 收率为6 3 5 ，m p2 5 6 - 2 6 1 。i r c m - ：3 2 3 7 8 ( o - h ) ，3 1 8 4 1 ( n - h ) ，3 0 1 4 2 ( a r - h ) ， 2 9 1 9 9 ( c h ) 1 7 6 0 4 ，1 7 2 8 7 ( c = 0 ) ，1 6 2 0 7 ( a r ) ，1 4 4 4 i ( c - n ) , 1 2 8 t 1 ，1 1 9 7 0 ( c - o ) 2 1 2 35 - ( 3 。甲基- - 4 一羟基苯基) 乙内t 曩( 7 ) 的合成 在装有回流冷凝管、电动搅拌器、恒压滴液嚣斗和温度计的1 0 0 m l 四口 烧杯中加入尿囊素7 9 9 邻甲基苯酚5 i g ( o 0 5 m 0 1 ) ，3 0 m l3 0 0 , 4 盐酸，于8 0 下搅拌反应3 h 后，通过恒压滴液漏斗缓慢漓加1 0 m l3 6 d 女靛酸，2 h 加完， 再反应3 h 。将料液倒入装有1 0 0 m l 去离子水的5 0 0 m l 大烧杯中静置、抽滤、 水洗，于1 0 5 1 2 下干燥1 0 1 1 ，得5 一( 3 一甲基一4 一羟基苯基) 乙内酰艨( 4 2 5 9 ) ， 收率为5 2 5 ，m p 2 3 6 - - 2 3 9 ( 文献0 0 l m p 2 3 5 ，2 3 7 ) 。 i r c m ：3 3 0 9 2 0 h ) ，3 2 7 0 1 ( n i - 0 , 3 0 2 4 5 ( a t - h ) , 2 9 1 0 9 ( c - h ) , 1 7 7 7 3 ，1 7 0 3 7 ( c - o ) ，1 6 0 7 9 ( a r ) ，1 5 1 5 4 ，1 4 1 0 9 ( c - n ) ，1 2 8 4 3 ，1 2 6 6 4 ( c - 0 7 2 1 2 4 5 - ( 2 。羟基一 。萘基) 乙内酰纛( 8 ) 的合成 在装有【田流冷凝管、电动搅拌器和温度计的1 0 0 m l 三口烧瓶中加入尿囊 素7 9 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) ，2 - 萘酚8 6 9 ( o 0 6 t 0 0 1 ) ，3 0 赫酸4 0 m l ，于8 5 6 下搅拌 反应8 h 。将反应液倾入装有1 0 0 m l 冷水的5 0 0 m l 大烧杯中，用少量水洗涤烧 瓶内壁，沈液合并、冰水浴冷却1 h ，抽滤、用2 1 0 m l 冰水洗涤，于1 0 5 下干燥l o h ，得5 一( 2 一羟基一1 一萘基) 乙内酰脲( 9 1 9 ) ，收率8 1 8 ， m p 2 5 5 2 5 8 。i r c m ：3 3 6 0 4 ( 0 h ) ，3 1 6 4 9 ( n - h ) ，3 0 4 5 8 ( a r - h ) ，1 7 8 8 6