（应用化学专业论文）1乙基7氯6氟14二氢4氧代喹啉3羧酸的合成工艺优化.pdf

南京理工大学硕士学位论文 摘要 文章首先介绍了喹诺酮类药物的发展现状及此类药物的抗菌活性和安全性， 接着介绍了1 乙基7 氯- 6 氟1 ，4 二氢4 氧代喹啉3 羧酸的衍生物( 如诺氟沙星 等) 的合成方法。通过实验找出了合成1 乙基7 氯6 氟1 ，4 - 二氢4 氧代喹啉3 羧酸方法路线，即以3 氯4 氟苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯为原料经缩合、 环合、乙基化、水解四步反应得到1 乙基7 氯6 氟1 , 4 二氢_ 4 氧代喹啉3 羧酸， 通过实验对每一步反应进行工艺优化，找出每一步反应的最佳的反应条件，使反 应产率有很大的提高。并首次采用磷酸三乙酯作为乙基化试剂，在实验时可直接 用磷酸三乙酯作为反应溶剂，后处理时，直接过滤、萃取、水洗等步骤即可，后 处理工序较为简单。并采用熔点测定、红外光谱、1 h 核磁共振、质谱等方法对 所得的产品进行了结构鉴定与表征。 关键词：1 乙基7 氯6 - 氟1 ，4 - - - 氢4 氧代喹啉3 羧酸合成表征乙基化反应 南京理工大学硕士学位论文 a b s t r a c t a b s t r a c t ：t h ep r e s e n td e v e l o p e m e n t , a n t i b a c t e r i a la c t i v i t ya n ds e c u r i t yo f q u i o n l o n e s a n t i b i o t i c sw a si n t r o d u c e da tf i r s t i nt h i sp a p e rw ei l l u m i n a t e dt h es y n t h e t i cr o u t ea n d a n t i b a c t e r i a la c t i v i t yo f7 - c h l o r o - 1 - e t h y l - 6 f l u o r o 1 ，4 - d i h y d r o - 4 - o x o q u i n o l i n e - 3 - c a r b o x y l i ca c i da n di t sd e r i v a t i v e s 。s u c ha sn o r f l o x a c i n 7 - e h l o r o - 1 - e t h y l 6 f l u o r o 1 , 4 - d i h y d r o - 4 - o x o q u i n o l i n e - 3 - e a r b o x y l i ea c i dw a ss y n t h e s i z e df r o m3 - c h l o r o - 4 - f l u o r o a n i l i n ea st h es t a r t i n gm a t e r i a l sv i s ac o n d e n s a t i o nw i t hd i e t h y le t h o x y m e t h y l e n e - m a l o n y l ，g o u l d - j a e o b sc y e l i z a t i o n , e t h y l a t i o n , h y d r o l y s i sf o u rs t e p s 托a c 6 0 i lt h e o p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r eo b t a i n e db ye x p e r i m e n t s , s ot h ey i e l do fp r o d u c t w a sm c r e a s e d w e 嘴t r i e t h y lp h o s p h a t ea sc t h y l a t i o nr e a g e n ti nt h es y n t h e s i so f 7 - c h l o r o - 1 - e t h y l - 6 一f l u o r o 一1 , 4 - d i h y d r o - 4 - o x o q u i n o l i n e 3 - e a r b o x y l i ea c i d , w h i c hw a s f i r s tr e p o r t e d i nt h ee x p e r i m e n tw ed i t e c t l yu s et r i e t h y l p h o s p h a t ea sr e a c t i o n s o l v e n t ，w h i c hm a d et h ep r o d u c tv e r ye a s yt op u r i 彤a tl a s t ，t h eo o m p o u n d sw 啪 d e t e m i n e dw i t hm e l t i n g1 3 0 i n t 、i r 、1 h - n m ra n dm s k e yw o r d s ：7 - c h l o r o l - e t h y l - 6 - f l u o r o - 1 , 4 d i h y d r o - 4 - o x o q u i n o l i n e - 3 - e a r b o x y l i ca c i d , s y n t h e s i s , c h a r a c t e r i z a t i o n , e t h y l a t i o n 。y1 0 0 0 7 3 9 固 声明 本学位论文是我往导师的指导下取褥的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含蔟他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历两使麓避昀毒孝料。与我一闲工律的露事对本学位论文做出镌贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：塑臃甄 2 口一f 年月日 学位论文使用授权声明 南京强工大学有权保存本学位论文的电子耱纸质文档，可敬翁阗 或上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其傈存、借阕或上瓣公耀本学谴论文鳇全部或部分蠢容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：赳查珏 2 。，年6 月日 南京理工大学硕士学位论文 卜乙摹一7 一氯6 - 氟一1 ，4 - - 氧一4 一氧代喹啉一3 一羧酸的合成工艺优化 l 绪论 1 11 - 乙基- 7 氯舌氟- 1 , 4 - 二氢4 氧代喹啉- 3 羧酸的性质 l - 乙基- 7 - 氯一6 一氟- 1 , 4 - 二氢_ 4 - 氧代喹啉- 3 羧酸又称氟喹酸，分子式为c 1 2 h 9 c i f n 0 3 ，英文化学名7 - c h l o r o - 1 - e t h y l - 6 一f l u o r o - 1 , 4 - d i h y d r o - 4 - o x o q u i n o l i n e 一3 - c a r b o x y l i ca c i d ， 简称为e c a ，相对分子质量为2 6 9 6 6 ，结构式如下 。 在1 乙基7 氯6 - 氟1 ，4 - 二氢4 - 氧代喹啉3 羧酸 分子结构中，喹啉环和羧基在同一平面内，分子之间 通过c - - h o 和c - _ h c l 氢键相互连接起来，关于 其晶体结构已有报道【n 。 1 21 乙基7 氯岳氟1 , 4 - 二氢- 4 - 氧代喹啉3 羧酸及其衍生物 1 2 1 诺氟沙星的性质及抗菌活性 1 乙基7 氯6 氟1 年二氢4 氧代喹啉3 羧酸是合成诺氟沙星以及其衍生物的重 要医药中间体，诺氟沙星( n o r f l o x a c i n ) 又称氟哌酸，分子式为c 1 6 h l s f n30 3 ，化学名 为1 乙基7 ( 1 - 哌嗪基) - 6 - 氟1 小二氢- 4 氧代喹啉3 羧酸，英文化学名为1 - e t h y l 6 - f l u o r o - 1 ，4 d i l l y d r o - 4 0 x 0 7 ( 1 - p i p e r i z i n y l ) - 3 - q u i n o l i n ec a r b o x y l i ca c i d ，其结构是如下 诺氟沙星是喹诺酮类合成抗菌药的优秀代 表之一，具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利 用度高、组织渗透性好以及与其它抗菌素无交 叉耐药性和毒副作用小等特点，而且口服吸收 快，它是由日本杏林株式会社在1 9 7 8 年研制成 功。其在7 - 位引入了哌嗪基，在6 位引入了氟 原子都是对以前药物的重大突破，增强了抗菌活性，增大了抗菌谱，不仅对革兰氏阴 性杆菌如绿脓杆菌、大肠杆菌，奇异变形杆菌、产气杆菌、淋球菌等具有很强的抗菌 活性，而且对革兰氏阳性菌也有效，对金黄色葡萄球菌的作用也较强，用于由敏感性 所致泌尿道、肠道、耳鼻喉科、妇科、外科和皮肤科等感染性疾病 2 3 1 。 诺氟沙星被认为是第一个商业化可行的喹诺酮类药物，现在其应用已非常广泛， 在喹诺酮类合成抗菌药物中占相当比例。 南京理工大学硕士学位论文卜乙摹一7 一氯6 一氟一l ，4 - - - - - 氧- 4 - 氧代喹啉- 3 - 羧酸的合成工艺优化 1 - 乙基- 7 氯6 氟1 ，4 - 二氢4 氧代喹啉。一羧酸乙酯通过螯合，哌嗪化，水解即可 制得诺氟沙星，诺氟沙星经甲基化，甲磺酸成盐可制得培氟沙星，还可以制取其它的 一些喹诺酮类的衍生物，因此，1 乙基7 氯- 6 氟1 二氢_ 4 氧代喹啉3 羧酸是一种 非常重要的医药中间体，其合成工艺的优劣直接关系到其衍生物的生产，故对l - 乙基 7 氯6 氟1 争二氢- 4 氧代喹啉3 - 羧酸合成工艺进行研究具有重要的意义。 1 2 2 喹诺酮类药物的抗菌机制及分类 1 2 2 1 喹诺酮类药物的抗茵机制 众所周知，喹诺酮类抗菌药是一类含有4 喹诺酮母核( 其基本结构如下所示) 的 抗菌谱广，抗菌活性强的化学合成抗菌药。此类药物通过抑制细菌d n a 回旋酶，影 响d n a 的正常转录与复制而发挥抗菌作用，同时抑制拓扑异构酶并干扰复制的 d n a 分配到子代细胞中去，导致细胞死亡【4 】。这种作用机制对细菌的选择性高，安全 性好，因而喹诺酮类药物的发现和发展，开创了合成0 鬻瞿桀1 3 麓耄勰嚣墨霎黧、r n h c o o h 力学特性，有服给药生物利用度较高、半衰期较长、 l l |0 。 血药浓度较高、组织分布较广等优点，可用于各种感r 户 x 耳 染的治疗，现已得到广泛的应用【5 】。 r 1 2 2 2 喹诺酮类药物的分类 近年来，随着人们对喹诺酮类合成抗菌药物的不断探索创新，通过对其母核结构 的逐步修饰，由此研制开发了一系列新型的喹诺酮类合成抗菌新药，以改善其药物动 力学性质、增大抗菌谱、延长半衰期、增加药物的溶解度等，并指出了此类药物的合 成方法旧。喹诺酮类合成抗菌药物的发展可以分为四个阶段川 第一阶段( 1 9 6 2 1 9 6 9 年) ：是以萘啶酸为代表的抗革兰氏阴性杆菌的一类药物， 此外还有恶喹酸( o x o l i n i ca c i d ) 、吡咯酸等，于2 0 世纪6 0 7 0 年代进入临床，主要用于 抗革兰氏阴性杆菌，但抗铜绿假单胞菌作用不强，用于治疗泌尿道感染但因其不良反 应严重，故目前已被其它药物取代，多已弃而不用。 第二阶段( 1 9 7 0 1 9 7 7 年) ：以吡哌酸为代表，还包括吡咯米酸、西诺沙星等。也 仅限于抗革兰氏阴性杆菌。此类药物由于其抗菌谱较窄、抗菌活性弱、生物利用度低， 现已基本淘汰使用。 第三阶段( 1 9 7 8 1 9 9 6 年) ：此类药物的抗菌活性有了长足的发展，在6 位引入了 氟原子，增强了抗菌活性，诺氟沙星、环丙沙星是其优秀代表，还包括培氟沙星、氧 2 南京理工大学硕士学位论文卜乙摹一7 一氯母氟一1 。4 - 二氧一4 - 氧代喹琳一3 一羧酸的合成工艺优化 氟沙星等，不但对革兰氏阴性菌有较强的抑制作用，而且对革兰氏阳性菌也显示出活 性。 第四阶段( 1 9 9 7 年至今) ：主要是近年来对原有分子结构不断修饰以增强其抗菌活 性而合成的一类新的合成抗菌药，并对其所含的氟基团加以改变，这一类喹诺酮类新 药物增强了对某些特定菌的活性，改善了药代动力学性能、提高了生物利用度、延长 了半衰期、降低了光敏反应、提高了安全性，如格替沙星、莫西沙星嘲等。 1 2 2 3 喹诺酮类药物的研究新进展及此类药物的安全性 9 1 近年来，随着人们对喹诺酮类药物的不断探索，通过对其母核结构的修饰，由此 研制开发了一系列新型的喹诺酮类新药，以改善药物动力学性质，增大抗菌谱，延长 半衰期，增加药物的溶解度等，如在7 位引入烃基哌嗪基或吡咯烷基( 如左氟沙星， 莫西沙星) ，引入8 位基团的改进影响到喹诺酮类药物药物动力学和光敏性，影响光 毒性的次序大致为：f 錾l h c f 3 o c h 3 。司氟沙星和氟罗沙星由于在8 位上引入了 氟原子虽然提高了肠道吸收，却也带来了严重的光敏性，其中以司氟沙星的光敏性最 强，氟罗沙星次之【1 0 】 通过在8 位引入甲氧基以减少其光毒性( 如莫西沙星，加替沙星) 。然而近年来 此类药物的迅速发展并得到广泛应用，同时部分药物也产生了一些不良后果，引起了 人们对此类药物安全性的普遍关注，如曲伐沙星服用后会引起肝中毒，克林沙星的光 毒性太严重并且对降低血糖也有不良反应，格雷沙星上市后极少数患者出现严重的心 血管方面的事故，因此这几类药物已从市场上撤除0 1 , 1 2 1 。 此外，随着喹诺酮类药物的广泛应用，耐药菌株的不断增加，因此如何克服此类 药的耐药性也是今后发展的方向。由此人们合成了许多以喹诺酮母核为基本结构的衍 生物，主要是在7 - 位接上不同的取代基【1 3 】，以改变其抗菌活性。还有报道6 去氟8 甲氧基喹诺酮对革兰氏阳性菌和一些耐药菌株有强活性。所以非氟喹诺酮也具有很大 的发展潜力【堋。 总之，如何对喹诺酮母核进行合理的修饰以改善此类药物的动力学性质，增强抗 菌活性，延长半衰期，减少光敏性，提高安全性，是我们今后努力探索的方向。 1 31 - 乙基7 - 氯6 氟1 , 4 - 二氢4 氧代喹啉_ 3 羧酸的合成方法选择 目前，国内外有关l - 乙基7 氯6 氟1 ，4 二氢4 氧代喹啉3 羧酸的合成工艺的报 道已有许多，由于它是一个非常重要的医药中间体，受到人们的普遍重视，尽管其生 产工艺已成熟，但为不断降低成本，提高市场竞争力，还需积极改进其生产工艺，以 便得到一个成本降低、操作简单而质量和收率都较高的产品。本课题目的是通过实验 3 南京理工大学硕士学位论文卜乙摹一7 - 氯6 - 氟一1 ，4 - - 氧- 4 - 氧代喹啉一3 一羧酸的合成工艺优化 找出1 乙基6 氟- 7 氯1 小二氢4 氧代喹啉- 3 _ 羧酸的最佳合成工艺路线和条件，以提 高产品的产率和纯度。找出在每一步反应中的影响反应的因素，尽量减少反应原料和 试剂的费用，并能够解释试验结果，进而应用于工业化生产。 根据文献调研，1 乙基6 - 氟7 - 氯1 ，4 二氢- 4 氧代喹啉3 羧酸的合成一般分为两 种工艺路线。 1 3 1 以3 氯4 氟苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸= 乙酯为原料【1 争1 叼 采用此方法经过四步反应而制得l - 乙基6 氟- 7 氯1 ，4 二氢- 4 氧代喹啉3 羧酸， 首先是3 氯4 氟苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的缩合反应得3 氯4 氟苯胺基甲 叉基丙二酸二乙酯，再将3 氯- 4 氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯在惰性高沸点溶剂中 发生环化反应，然后再乙基化，最后水解得到1 乙基6 氟7 氯1 ，4 二氢4 氧代喹 啉3 羧酸。 其具体反应步骤如下。 第一步：缩合反应，以3 氯- 4 氟苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯( e m m e ) 在加热回流的条件下经缩合反应得3 氯4 氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯。然后再在 石油醚中重结晶，进一步纯化产品。其反应方程式如下。 + c a h s o c h = c ( c x x ) c a h s ) 2 这一步反应影响产率的因素有反应温度和反应时间，在不需要催化剂的情况下其 产率已经很高。除了采用乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯( e m m e ) 直接合成法，还可以 采用原甲酸三乙酯丙二酸二乙酯锅法，也就是将原甲酸三乙酯和丙二酸二乙酯反应 先生成乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯( e m m e ) ，但是此法有副产物产生，其反应方程 式如下 c o o c 2 h 5 ，o 岛h 5 吃+ h c 一o c 2 h 5 ，c j h 5 0 c h ：c ( c o o c 2 h 5 ) 2 c o o c 2 h 5 o c 2 h 5 还有报道【1 啦0 】以羟基甲叉基丙二酸二乙酯钠盐和3 - 氯4 氟苯胺合成3 - 氯- 4 氟苯 胺基甲叉基丙二酸- - 7 , 酯，其反应方程式如下所示。 4 南京理工大学碗士学位论文卜乙摹一7 一氯- 6 - 氟一1 。4 - 二氧一4 一氧代喹噼一3 一羧酸的合成工艺优化 n a o - - c h = c ( c o o c 2 h s h lh o - 例：c ( c ( ) o q h 5 ) 2 旷 - - - - _ i n h 2 此方法的反应温度较低、反应时间短、原料易得，但是反应过程中副反应较多， 给产物分离提纯带来不便，同时其收率也较低。 第二步；环化反应，将3 氯- 4 氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯在惰性高沸点溶剂 ( 如二苯醚、石蜡油、高沸点柴油等) 中发生成环反应，生成7 氯6 氟1 ，4 一二氢4 氧代3 喹啉羧酸乙酯。其反应方程式为。 5 + c 2 h 5 0 h 这一步的反应是典型的g o u l d - j a c o b s ( 古尔德雅各布斯反应) ，由于苯环上取代 基的定位效应和空间效应，3 位氯的对位比邻位活泼，如果条件控制不当将会产生反 环产物( a ) ( 如下所示) ，而我们的目标产物是( b ) ( 如下所示) ，( a ) 和( b ) 是结 构异构体，很难进行分离，所以应控制好反应条件，以减少副产物的生成。有文献报 道生成物中( a ) 的比例与高温反应溶剂的种类和用量有关，一般溶剂的用量越多副 产物越少。反应过程中受到溶剂温度、溶剂的套用次数等有关，而且高温反应时间过 长会变黑甚至形成高分子状副产物。有报道采用l e w i s 酸催化而降低环合温度，因此， 在保证反应专一性的条件下，如何用l e w i s 酸催化或微波反应降低该反应的温度是当 前研究的热点盈j 。 c o o c 2 h 5 c o o c 2 h 5 5 南京理工大学硕士学位论文卜乙幕一7 - 氯一6 - 氟一1 ，4 一二氧一4 一氧代喹啉一3 一羧酸的合成工艺优化 在本步反应中，关键是反应高沸点溶剂的选择问题，文献所提供的溶剂有二苯醚、 石蜡油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、道氏载热体( 一种二苯醚和联苯的 混合物) 等。有文献报道，采用十六烷( h e x a d e c a n e ) 作为高温反应溶剂不会出现反 环产物田1 此外还有报道采用廉价，粘度小的高沸点柴油作为高温反应溶剂洲。反应的温 度大致在1 4 0 2 6 0 c 范围内，具体的是什么条件是最佳条件，可以由实验得出。 第三步：乙基化反应，将7 - 氯6 氟1 ，4 二氢- 4 氧代3 喹啉羧酸乙酯与乙基化试 剂，以d m f 为溶剂反应，得到1 一乙基7 氯6 氟1 ，4 - z 氢- 4 氧代3 喹啉羧酸乙酯瞵】。 o o 由于7 - 氯- 6 - 氟一l ，4 - 二氢4 氧代3 一喹啉羧酸乙酯存在酮式( b ) 和烯醇式( c ) 两 种结构，烯醇式( c ) 结构在进行乙基化时会产生副产物d - 乙基化产物( d ) ，而非 乙基化产物，如下所示。 黔o h 地掰s ( c ) ( d ) 一般情况下酮式稳定而烯醇式不稳定，此反应受溶剂，乙基化试剂亲核性的强弱， 缚酸剂的种类以及反应温度的影响。因此如何选择乙基化试剂，反应溶剂，反应温度 等是非常重要的一般采用的乙基化试剂为碘乙烷、溴乙烷、硫酸二乙酯【砸2 7 】、磷酸 - - - 7 , 酯郾】、对甲基苯磺酸乙酯等。本步反应还要采用无水n a e c 0 3 或无水k z c 0 3 做缚 酸剂，可供选择的反应溶剂可以是d m f 、d m s o 、d m a d 等，一般以d m f 作为溶 剂可以明显降低副产物的生成比例，随着溶剂套用次数的增加，溶剂中水分的含量也 势必增加，试验表明水分对产品收率和副产物的生成比例没有明显影响陬划。 第四步：水解反应，将1 乙基7 - 氯6 氟- l ，4 二氢_ 4 氧代3 喹啉羧酸乙酯在碱性 或酸性条件下水解，得到目标产物l 一乙基- 7 - 氯6 氟1 ，4 二氢4 氧代喹啉3 羧酸。 6 南京理工大学硕士学位论文卜乙摹一7 - 氯6 - 氟一1 4 - 二氧一 氧代喹噼一3 一羧酸的合成工艺优化 o c 2 h 5 c o o c 2 h s 州。忖水解 - - o c 2 h 5 此外，还有报道采用微波辐射( m w l ) 方法来代替传统的加热方法【3 1 1 ，将3 氯4 - 氟苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯( e m m e ) 经缩合、环合或一步生成7 氯- 6 氟1 ， 4 - 二氢4 - 氧代3 - 喹啉羧酸乙酯。微波辐射技术应用于有机合成近十几年来发展非常 迅速，微波辐照下的有机反应速率较传统的加热方法快数倍、数十倍甚至上千倍，并 且操作方便、产率高。目前研究过并取得了明显加速效果的有机反应有d i e l s - a l d e r 反应、重排反应、烷基化、成环等几乎涉及了有机合成反应的各个主要领域，已发展 成为化学领域中的一个重要分支 此外，还可以将3 氯4 氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯先乙基化，再在高温溶剂 中环合，然后再水解的目标产物【翊但是此种合成方法在对3 氯- 4 氟苯胺基甲叉基 丙二酸二乙酯乙基化时产率较低，很难应用于工业化生产，其反应过程如下。 1 3 2 以咖( 2 ，4 - - - 氯辱氟苯甲酰) 乙酸乙酯为原料1 3 3 3 4 第一步：以昏( 2 ，4 二氯5 氟苯甲酰) 乙酸乙酯为原料，与原甲酸三乙酯缩合得 乙氧基取代的丙烯酸乙酯衍生物，其反应方程式如下 o 第二步：将上步产物与乙胺水溶液反应，生成乙胺基取代的丙烯乙酯，其反应方 程式如下。 7 南京理工大学硕士学位论文1 一乙摹一7 一氯- 6 一氟一1 。4 - 二氢一4 一氧代喹琳一3 一羧酸的合成工艺优化 o o 第三步：在碱作用下，于d m f 中将上步生成物环合，其反应方程式如下。 o k 2 c 0 3 ，d m f c 2 h 5 第四步：将上步生成物进行水解得目标产物l - 乙基- 7 - 氯_ 6 氟1 二氢- 4 氧代喹 啉3 羧酸。其反应方程式与上一路线中第四步的反应方程式相同。 将1 乙基- 7 氯6 氟1 。4 二氢4 氧代喹啉3 羧酸乙酯与醋酸、硼酸制成硼鳌合物， 再与哌嗪缩合，最后水解而制得诺氟沙星【3 5 1 综合考虑多方面的因素，原料的来源，成本的高低，我们打算采用路线一来对 1 乙基7 - 氯6 氟1 二氢- 4 氧代喹啉3 羧酸的合成工艺进行优化 1 4i - 乙基7 _ 氯岳氟1 , 4 - 二氢4 氧代喹啉_ 3 羧酸合成诺氟沙星【3 。】 1 4 1 诺氟沙星的合成 旧工艺将1 乙基7 氯6 氟1 ，禾二氢- 4 氧代喹啉3 - 羧酸与过量哌嗪反应得到诺氟 沙星，但是在哌嗪化的过程中会发生6 - f 与7 - c l 的竞争置换，据报道6 - f 被取代的副 产物氯哌酸( 其结构时如下所示) 可达2 5 ，给产物的分离纯化带来许多困难。哌嗪 化的速率取决于反应中心7 位碳上的电子云 密度，和硼形成环形螯合物以后，减少了7 位碳上的电子云密度，有利于亲核试剂的进 攻。 为此有专利 3 9 , 4 0 1 报道可使1 乙基7 氯6 - 氟- l ，4 _ 二氢- 4 氧代喹啉3 羧酸乙酯与硼的化 合物形成螯合物，利用4 - 位羰基氧的p 电子 向硼原子的空轨道转移的特性，增强诱导效应，激活7 - c l ，钝化6 - f ，从而选择性的 8 南京理工大学硕士学位论文卜乙摹一7 一氯廿氟一1 4 - - - 氧一4 一氧代喹啉一3 一羧酸的合成工艺优化 提高哌嗪化收率，能较彻底的避免副产物的生成。对于硼螯合物工艺，有两个注意问 题，一是螯合物的制备，国内采用h b f 4 或b f 3 e t 2 0 复合物或硼酸酸酐与1 乙基7 - 氯- 6 氟1 ，4 二氢- 4 氧代喹啉3 羧酸乙酯，硼酸酸酐成本较低，反应收率高，但反应 剧烈。二是哌嗪化溶剂的选择，专利p 5 】报道采用二甲基亚砜( d m s o ) ，但是d m s o 回收困难，价格昂贵，气味恶臭，有文献报道，改进的醋酐( ( c h 3 c o ) 2 0 ) 法制得 螯合物，将哌嗪化改在醇类溶剂中进行，克服了使用d m s o 的问题，一般采用异戊 醇作为溶剂，其反应方程式如下图所示。 b ( c h 3 c o h o 耐 八 h nn h u b 但是在诺氟沙星的合成过程中，会有许多副产物生成如除未反应的1 乙基- 7 - 氯 6 - 氟- l ，4 - 二氢- 4 - 氧代喹啉- 3 - 羧酸( e c a ) ，还会有1 甲基- 7 氯6 氟- l 二氢4 氧代 喹啉- 3 - 羧酸( m c a ) 、7 - 氯一6 - 氟一l 二氢4 氧代3 喹啉羧酸( c a t ) ，采用反相高效 液相色谱可以将诺氟沙星分离提纯【4 n ，除去反应中的副产物和未反应的原料。 1 4 2 诺氟沙星配合物抗菌活性的应用 诺氟沙星( 简写为n f l ) 可以和许多过渡金属离子形成单齿或二齿稳定配合物， 如 f e ( n f l ：h ( h 2 0 ) 2 c 1 3 6 t - 1 2 0 、c o ( n f l h ( h 2 0 h i c l 3 6 1 - 1 2 0 、 z n ( n f l h c h 7 h 2 0 等【4 2 】。 金属离子对该类药物在体内的活性有重要的影响，许多金属离子可与喹诺酮分子中的 3 - 位羧基和4 - 位酮基配位形成配合物，对喹诺酮类药物与金属离子配合物的合成和结 构性质有不少文献报道。如诺氟沙星可以与稀土元素g d ( m ) 形成配合物 4 3 1 ，其结构 如下图所示。 关于部分配合物的抗菌活性，有文献报道此类配合物具有抗肿瘤活性 4 4 1 ，在进行 的探索性研究中发现低剂量稀土配合物对肿瘤细胞具有抑制作用【4 5 】。 9 南京理工大学硕士学位论文卜乙摹一7 一氯6 氟一1 4 - 二氧一4 一氧代喹g - 3 一羧酸的合成工艺优化 h 1 5 本课题的目的 目前国内外关于1 乙基7 氯6 - 氟1 二氢4 氧代喹啉3 羧酸的合成研究中，报 导了不少其合成方法路线，由于喹诺酮类抗菌药物的迅速发展，因其抗菌谱广、抗菌 作用强，药物动力学性能好和耐受性好，从而扩大了适应症，用于各种感染的治疗。而许 多喹诺酮类抗菌药物都是以1 乙基7 氯6 氟1 二氢- 4 氧代喹啉3 羧酸作为中间体 来合成的。近年来，随着1 乙基7 氯6 氟1 ，4 二氢4 氧代喹啉3 羧酸的衍生物的不 断开发应用，其需求量逐年增加。因而，1 乙基6 - 氟7 氯1 ，4 - 二氢4 氧代喹啉3 羧 酸及其衍生物的开发和应用将拥有广阔的发展前景和很大的潜在市场。 尽管l - 乙基一7 - 氯6 氟1 ，4 - 二氢- 4 氧代喹啉3 羧酸生产工艺已较为成熟，但为不 断降低成本，提高市场竞争力，还需积极改进其生产工艺，以便得到一个成本降低、 操作简单而质量和收率都较高的产品。本课题目的是通过实验找出1 乙基7 氯6 氟 1 , 4 - 二氢4 氧代喹啉3 羧酸的最佳合成工艺路线和条件，以提高产品的产率和纯度。 希望通过实验，能够找出在每一步反应中的影响反应产率的因素，尽量减少反应原料 和试剂的费用，并能够对实验结果做出合理的解释，进而应用于工业化生产。 据了解在当今国际市场上，喹诺酮类占抗感染药物市场份额的1 5 左右，并继 续以惊人的速度增长。1 9 8 5 年世界喹诺酮类销售额仅1 0 4 亿美元，1 9 8 8 年上升至l o 亿美元，1 9 9 2 年达到2 2 亿美元，1 9 9 6 年升至6 0 亿美元，令业内人士刮目相看。喹 诺酮类药物的迅速发展，改变了抗感染药物的市场结构。1 9 9 2 年美国抗生素市场销 售额为6 0 亿美元，其中喹诺酮类占6 5 亿美元，仅次于1 3 - 内酰胺类药物居第二位； 1 9 9 2 年日本口服抗菌药物市场销售额4 0 0 0 亿日元，其中喹诺酮类销售额1 4 0 0 亿日 元，占3 2 5 ，已经超过伊内酰胺类药物，并至今一直占据抗感染药物的最大份额m 。 因此，对于l 一乙基- 7 一氯一6 氟1 , 4 - - - 氢- 4 一氧代喹啉- 3 一羧酸合成新工艺进行研究， 1 0 南京理工大学硕士学位论文卜乙基一7 一氯1 6 一氟一1 。4 - 二氧一4 一氧代喹噼3 一羧酸的合成工艺优化 开发出一种既能提高产品收率和质量，又能降低生产成本、减少污染的新工艺，不仅 可以满足国内、国外的需求，而且将促进我国环保工作的顺利展开。同时研究其反应 条件，对其他喹诺酮药物的合成和发展有也有着较大的实际参考价值和一定的理论指 导意义。 1 6 研究方案 通过以上的分析和比较，结合我国的原料供应情况及成本高低，本课题拟定进行 如下的生产工艺研究 ( 1 ) l - 乙基- 7 - 氯6 - 氟1 ，4 - 二氢4 氧代喹啉3 - 羧酸合成工艺路线的选择：以3 氯- 4 氟苯胺、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯为原料制得1 乙基7 氯6 氟1 ，4 二氢4 氧代喹 啉- 3 - 羧酸时，考虑到原料的来源，成本的高低，操作工艺的难易，选出一种相对产 率较高的合成路线，即将3 氯4 氟苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯经缩合、环合、 乙基化、水解四步反应得到目标产物，然后再对每一步反应的工艺进行优化。 ( 2 ) 缩合反应工艺的优化：确定实验方法后，对第一步即缩合反应进行优化，首 先大概估计对实验有影响的反应条件，如温度、时间、反应物的比例等，并列出对反 应有影响的因素、水平，通过正交试验，确定对实验反应影响最大的因素，然后通过 单因素试验，确定反应产率最大时的实验条件。 ( 3 ) 环合反应工艺的优化：根据文献调研，环合反应的热载体很多，只要是惰性 的高沸点溶剂，例如液体石蜡、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、十六烷、道 氏载热体( 一种二苯醚和联苯的混合物) 或二苯醚，考虑工艺操作的可行性，找出最 佳工艺条件，即热载体、反应时间、温度等。 ( 4 ) 乙基化反应和水解反应工艺的优化：根据文献报道，一般乙基化试剂是碘乙 烷、溴乙烷、硫酸二乙酯，还未见过用磷酸三乙酯和碳酸二乙酯作为乙基化试剂将 7 氯6 - 氟1 ，4 - 二氢4 - 氧代3 喹啉羧酸乙酯乙基化的报道。本课题通过实验，着重探 索了用磷酸三乙酯和碳酸二乙酯作为乙基化试剂的可行性，并且比较溴乙烷、碘乙烷、 磷酸三乙酯或碳酸二乙酯作为乙基化试剂的优缺点 通过本方案的实施，可以探索以3 一氯4 氟苯胺为主要原料的方法合成1 乙基7 氯一6 - 氟1 ，4 二氢- 4 氧代喹啉- 3 羧酸的最佳工艺条件，尽可能的提高制备1 乙基7 氯 6 氟1 ，4 - 二氢4 氧代喹啉3 羧酸的收率。 南京理工大学硕士学位论文卜乙基一7 一氯书一氟一1 ，4 一二氢一4 一氧代喹啉一3 一羧酸的合成工艺优化 2 缩合反应工艺优化 在第一章的文献调研中，报道了几种1 乙基7 氯6 氟1 ，4 二氢4 氧代喹啉- 3 羧 酸合成路线，根据原料来源的难易程度、成本的高低和实验操作的条件，选择以3 氯- 4 - 氟苯胺、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯为原料合成1 乙基7 氯6 氟1 ，4 二氢_ 4 氧 代喹啉3 羧酸，此法原料廉价易得，实验操作较为简单，适合工业化生产。本章将 通过正交实验、单因素实验，找出缩合反应的最佳工艺条件。 2 13 - 氯4 氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯的合成 2 1 i 实验试剂和仪器 试剂：3 氯4 氟苯胺，工业品，江苏东亚化工有限公司 乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，工业品，浙江新和成股份有限公司 乙醇，分析纯，南京化学试剂一厂 石油醚( 沸程6 0 9 0 ) ，分析纯，南京化学试剂一厂 仪器：回流搅拌装置 蒸馏装置 熔点测定管( 砌e l e 管) 红外光谱仪：加拿大b o m e n 公司m b l 5 4 s _ _ f t - m 型 核磁共振光谱仪：b r u k e rd r x 5 0 0 m i - i z 核磁共振仪( 德国) 2 1 2 反应方程式 将3 氯- 4 氟苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯在加热回流的条件下，通过缩合 反应得到3 氯4 氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯，反应方程式如下所示 + c 2 h ：l - l i = c ( 0 2 x 勘h s ) 2 电 2 1 3 实验步骤 分别称取3 一氯4 氟苯胺1 4 6 9 ( 0 i m 0 1 ) 、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯2 1 6 9 ( o i m 0 1 ) ，将二者同时加入装有温度计、搅拌器、球形冷凝管的1 0 0 m l 三颈烧瓶中， 采用油浴加热，用计点温度计控制油浴温度在1 2 0 c 左右，并不断搅拌，烧瓶内的固 体慢慢溶解，冷凝管壁上有液体出现，随着反应的进行烧瓶内溶液由无色逐渐加深， 1 2 南京理工人学硕士学位论文1 一乙基一7 一氯6 氟一1 ，4 - 二氧一4 一氧代喹啉一3 一羧酸的合成工艺优化 最终变为淡黄色。反应大约1 0 m i n 后开始回流，回流时三颈烧瓶内的实测温度为 11 6 。c ，从回流开始计时，1 2 0 m i n 后停止反应。三颈烧瓶内的溶液呈淡黄色，冷却至 室温变为白色固体。将所得的白色固体在石油醚中重结晶，然后减压过滤、用石油醚 洗涤滤饼、在4 0 下干燥得白色晶体产物，称重，计算产率。石油醚可以通过蒸馏 重新回收再次利用。 2 23 氯4 氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯的结构鉴定与表征 将所得到的白色晶体首先进行熔点测定和红外光谱进行初步鉴定，进而采用1 h 核磁共振和质谱等手段来表征。 2 2 1 样品熔点的测定 用毛细管法测样品熔点，采用t h i e l e 管作为熔点测定管，以甲基硅油作为t h i e l e 管内的传热介质。首先将所得的样品放入烘箱内烘干，再放在表面皿上研成粉末，分 别装入三支一端封口的毛细管内，各测其熔点，其结果如下。 钡0 试l ：7 1 7 3 ；测试2 ：7 1 7 4 ：测试3 ：7 0 - - 7 3 熔点测试结果表明，产品的熔点和文献【2 。峙艮导3 氯4 氟苯胺基甲叉基丙二酸二 乙酯的熔点( 7 2 - - 7 4 ) 是一致的。 2 2 2 样品红外光谱表征 4 7 4 9 】 有机化合物中的各种官能团在红外光谱( i n f r a r e da b s o r p t i o ns p e c t r o s c o p y , i r ) 中 都具有特征吸收带，红外光谱已成为解决有机化合物结构和化学鉴定的有力工具。i r 是一种分子吸收光谱，红外光照射分子时可以引起分子振动能级和转动能级的跃迁。 当物质分子中某个基团的振动频率和红外光的频率一致时，分子就要吸收能量，从原 来的基态振动能级跃迁到能量较高的振动能级。将分子吸收红外光的情况，用仪器记 录下来，就得到红外光谱图。i r 图多用透光率t 为纵坐标表示吸收强度，以波数 ( w a v en u m b e r ) o 为横坐标，i r 图通过吸收峰的位置、相对强度以及峰的形状提供 化合物的结构信息。分子中各基团的振动不是孤立的，受到邻近基团以及分子其它部 分的影响。影响基团振动频率的因素主要有诱导效应、共轭效应、空间效应和氢键效 应等，有时还会受到溶剂的影响。 取少量提纯后干燥的样品放入干净的玛瑙研钵中，再加入一些溴化钾，使样品与 溴化钾混合均匀后，并研为较细的粉末，将研好的样品放入压模内，压成透明或半透 明的片状物，然后将片状物置于红外光谱仪的光路中进行测试，得到的红外光谱图如 图2 1 所示。 13 南京理工大学硕士学位论文l 乙基一? 氯一6 一氟- 1 ，4 二氢一4 一簸代喹琳一3 一羧酸的合成工艺优纯 4 0 0 03 5 3 0 0 0 十一十_ 十q 一r yav 一 2 5 2 0 0 0 1 5 0 0 v v a v 洲h 吐 时e m - i 0 5 0 0 图2 1 产品的红外光谱图 f i g2 i i rs p e c t r u mo f t h ep r o d u c t 由红外光谱图2 1 刈。以看出，在3 4 2 0 2 2 c m 。1 处有一个较弱的吸收峰，是3 。氯一4 _ 氟苯胺纂甲叉蒸丙二酸二乙醅的仲胺上的n h 键的伸缩振动的特征吸收：在 3 0 7 6 7 6 c m 、2 9 9 2 9 4 c m 一、2 9 7 8 7 9 c m 、2 9 0 9 4 4 c m o 处有几个吸收峰，是苯环上的 c h 和凡个甲基及亚甲基主的c h 振动弓l 起；在t 7 2 0 8 3 c m 处的强吸收峰是翡基上 的c = o 伸缩振动的特征吸收峰；在1 6 5 7 9 8 c m 、1 6 2 2 c m l 处的强吸收峰是c = c 双键 伸缩振动的特征吸收峰；在1 5 0 7 2 5 c m 、1 4 4 3 7 6 c m o 处是笨巧骨架振动的特征吸收 峰；在1 2 6 9 0 9 c m 、1 2 2 4 8 6 c m 4 处有两个较强的吸收峰是苯环上c f 键的特征 袭2 13 - 氯- 4 - 氟苯胺纂甲叉基掰二酸二己酯的红外特征吸牧 t a b2 1 t h ei rs p e c t r a c h a r a c t e ra b s o r p t i o no f p r o d u c t 波数c m 。守能团 3 4 2 0 2 2 3 0 7 6 7 6 、2 9 9 2 ，9 4 、2 9 7 8 7 9 、2 9 0 9 4 4 1 7 2 0 8 3 1 6 5 7 9 8 、1 6 2 2 1 5 0 7 ，2 5 、1 4 4 3 7 6 1 2 6 9 0 9 、1 2 2 4 8 6 1 0 2 7 1 0 7 9 6 8 2 n h 键的伸缩振动 苯环和- c h 3 、- c h 2 - 上的c h 的伸缩振动 酯基主的c = o 伸缩振动 c = c 双键伸缩振动 攀环骨架振动 苯环上c f 苯环上c 。c i 苯环上的c h 面外弯曲振动 1 4 8 1 o * 0 9 等 霉 。 【铷8i耋搴芦 南京理工大学硕士学位论文i - 7 基一7 一氯- 6 一氟一1 。4 - - - 氧一4 一氧代喹啉- 3 - 羧酸的合成工艺优化 吸收峰；在1 0 2 7 1 0 c m 1 处有一个较为尖锐的吸收峰是苯环上c c i 键的特征吸收峰； 在7 9 6 8 2 c m 1 处有一个很强的特征吸收峰，是取代苯环上的c h 面外弯曲振动的特 征吸收峰。以上分析可以归结为表2 1 。 由以上对产品红外光谱图的分析，目标产物的各个官能团的红外吸收都能够在红 外光谱图上找到相应的吸收峰，并且结果与文献1 2 0 1 报道的红外光谱吸收一致。可以初 步确定实验所得产品即为目标产物3 - 氯- 4 氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯。 2 2 3 样品1 h - 核磁共振表征 核磁共振波谱( n u c l e a rm a g n e t i cl e s o n a n c es p e c t r o s c o p y , n m r ) 是有机化合物结 构分析的重要方法。该技术取决于有机化合物被置于磁场中时所表现的特定核的核自 旋性质。在有机化合物中所发现的这些核一般是1 h 、1 3 c 、1 9 f 、1 5 n 、3 1 p ，所有具有 磁矩的原子核( 即自旋量子数o ) 都能产生核磁共振。通过核磁共振谱图解析，根 据谱图中蜂的化学位移、峰的曲线积分、峰的裂分情况及耦合常数等，可以得到分子 中氢及碳原子的类型、数目、相互连接方式、周围化学环境、乃至空间排列等结构信 息1 5 0 , s 1 1 。以氘代氯仿( c d c l 3 ) 为溶剂，t m s 为内标，将所得产品进行1 h 核磁共振 表征，得到如图2 2 所示1 h 核磁共振图。 ”“ ” i h _ “# ” 4 $ i ”j k 4 ； 。 ， ； 。 “ i乱。l 錾憾 戮手瓣。篇l绺 ：7 e 曩一r = e r 7