（动物学专业论文）下丘脑对心血管活动的神经内分泌免疫调节.pdf

y6 1 0 2 09下丘脑对心血管活动的神经内分泌免疫调节徐畅摘要神经、内分泌和免疫系统共同拥有一套信息分子( 神经肽、激素、细胞因子等) 及其相应的受体，这些信息分子与系统内或系统外的相应受体相结合，也可以交叉作用于其它受体，从而使得系统内或系统间得以呈网络状的联系和相互调节，构成极为复杂的神经内分泌和免疫系统问的网络关系。神经免疫内分泌学的研究进展为认识高血压提供了新的线索。高血压的发病过程中往往表现出神经系统、内分泌系统和免疫系统所构成的复杂网络的功能紊乱，其间的信息联系即主要是通过神经肽、内分泌激素、细胞因子来完成的。下丘脑是调控内脏活动、内分泌机能和情绪行为的皮质下较高级中枢，这些机能活动都包含有相应的心血管活动的变化，它也是一延髓以上的心血管中枢。下丘脑促垂体区的肽能神经元分泌多种下丘脑调节肽，也受到其它神经递质和细胞因子的调节。目前已有的研究表明，一氧化氮( n o ) 作为一种气体信号分子，在体内由一氧化氮合酶( n o s ) 催化l 一精氨酸( l - a r g ) 生成，它对心血管活动和神经内分泌免疫功能都有重要的调节作用。但n o 在中枢广泛分布，作用机制复杂，在不同的部位作用不同。促甲状腺激素释放激素( t r h ) 神经元在下丘脑大量存在，在下丘脑以外的中枢神经部位，如小脑和丘脑，也发现有t r h 存在。中枢t r h 能影响血压和心率，但在下丘脑不同核团微量注射t r h ，对血压和心率的影响不同。n o 可能影响t r h 对血流量的调节作用，对t r h 诱导的一些激素的释放也有影响。白介素6 ( i l 一6 ) 在神经内分泌网络中起着重要的作用，它的多重作用依赖于膜受体。在大鼠脑内广泛分布着i l 6 两种受体亚单位的免疫反应性细胞。中枢细胞因子能影响血压，但关于i l 一6 的作用研究较少。因此研究下丘脑n o 、t r h 和i l 一6对心血管活动的调节作用及作用途径，为研究下丘脑促垂体区对心血管活动的神经- 内分泌免疫网络调节奠定一定的理论基础是很有意义的。本实验采用在s d 大鼠下丘脑促垂体区( 弓状核附近) 埋植瘘管，微量注射药物的方法，以大鼠血压或左心室内压、心率及心肌的收缩和舒张速率及加速度为指标，研究了n o 、t r h 及i l 一6 对心血管的调节作用及作用机制，结果如下：1 生理盐水( 对照组) 对基础平均动脉压( m a p ) 、左心室内压峰值( l v s p ) 、心率( h r ) 、左心室压力的瞬时上升和下降速率峰值( d p d t 。d p d t 。a x ) 及最大上升和下降加速度( d 2 p d t 2 。、d 2 p d t 2 m a ，) 都无明显影响。2 下丘脑促垂体区注射n o 前体l a r g ( 5 0 “g o 5 山) ，能显著降低l v s p ，而n o s 抑制剂l 广硝基精氨酸甲酯( l - n a m e ，5 0 峙o 5 山能使l v s p 显著升高。二者对血压、心率、d p d t 。一d p d t 。a x 及d 2 p d t 2 。a x 和- d 2 p d t 2 。a x 都无明显影响。3 下丘脑促垂体区o 5 h 0 5 山t r h 能使l v s p 显著升高，升高幅度大，效应持久。同时t r h 也引起心率极显著加快，心肌收缩和舒张速度显著提高。若预先注射l n a m e ，可在它的药效时间内抑制t r h 对心功能的正向调节效应。4 下丘脑促垂体区微量注射0 1 0 9 o 5 i d l l 6 ，引起l v s p 显著性升高，心率及心肌收缩和舒张速度加快。i l 一6 的潜伏期较长，但效应较持久，对心肌的舒张性能影响较对心肌的收缩性能影响迅速。若预先注射l n a m e ，可不同程度地促进i l 一6 对心功能的j 下向调节效应。5 下丘脑促垂体区微量注射阿片月觥目断剂o 2 峙，0 5 山钠洛酮，引起l v s p 长时间显著下降，对心率无明显影响，在一定程度上调节心肌的舒张速度，而对收缩速度没有明显影响。若预先注射钠洛酮后再注射i l 6 ，i l 6 对心功能的正向调节效应受到不同程度上抑制。6 左心室压力、压力的变化速率及加速度三个指标的变化不一致。以上结果显示：调节心率、心肌收缩力量及收缩舒张速率的中枢神经元有差异。在下丘脑促垂体区，内源性n o 对加强心肌收缩力的神经元有抑制作用，而对心加速神经元和加强心肌收缩速率的神经元没有明显影响；t r h 及i l 一6 也通过心加速神经元和加强心肌收缩的神经元而提高心率及心肌收缩强度和速率，对心功能有显著的正向调节作用。n o 可作为中介物，促进t r h 对心功能的f 向调节效应，而在一定程度上抑制i l 一6 的正向调节效应。下丘脑促垂体区阿片肽对心肌收缩力有比较持久的加强作用，它作为i l 一6 的中介物，促进了i l ，6 对一t l , 功能的j 下向调节效应。左心室压力、压力的变化速率及加速度三个指标的变化具有不一致性，因此在评价心功能时应采用多个指标，才能对心功能做出较全面的评价。关键词：下丘脑血压心功能神经内分泌免疫网络h y p o t h a l a m u sm o d u l a t e sc a r d i o v a s c u l a ra c t i v i t yv i ai m m u n e n e u r o e n d o e r i n en e t w o r kx u c h a n ga b s t r a c tt h e r ea r et h es a m es e to fm e s s e n g e rm o l e c u l e s ( e g n e r o p e p t i d e ，h o r m o n ea n dc y t o k i n e s ) a n dt h e i rr e c e p t o r si nt h en e r v o u ss y s t e m ，e n d o c r i n es y s t e ma n di m m u n es y s t e m t h e s em e s s e n g e rm o l e c u l a sc o m b i n ew i t ht h e i rr e c e p t o r si nt h ei d e n t i c a ls y s t e mo ri no t h e rs y s t e m s ，a n dt h e ya l s oc a na c to nt h er e c e p t o r so fo t h e rl i g a n d sa c r o s s i tm a k e st h et h r e es y s t e m so rt h ei n s i d eo fo n eo fs y s t e m st oc o n t a c tt o g e t h e ra n dc o a d j u s t ，a n df o r m st h ec o m p l i c a t e di m m u n e n e u r o e n d o c r i n en e t w o r k t h er e s e a r c hh e a d w a yo fn e u r o i m m u n o e n d o c f i n o l o g yp r o v i d e st h en e wc l u ef o ra c q u a i n t i n gh y p e r t e n s i o n t h ep r o c e s so fc o m i n go nah y p e r t e n s i o ni sa l w a y ss h o w nt h ea b n o r m a lf u n c t i o no ft h ec o m p l i c a t e di m m u n e n e u r o e n d o c r i n en e t w o r k ，i nw h i c ht h ei n f o r m a t i o ni sm a i n l yt r a n s f e r r e db yn e r o p e p t i d e ，h o r m o n e sa n dc y t o k i n e s n 峙h y p o t h a l a m u si sas e n i o rn e r v ec e n t e rt om o d u l a t ev i s c e r a ia c t i v i t i e s e n d o c r i n ef u n c t i o n sa n de m o t i o n a lb e h a v i o r s t h e s ef u n c t i o n sa n da c t i v i t i e si n c l u d et h ec h a n g e so fc o r r e s p o n d i n gc a r d i o v a s c u l a ra c t i v i t i e s ，s ot h eh y p o t h a l a m u si sa l s oac a r d i o v a s c u l a rn e r v ec e n t e ra b o v eo ft h em e d u l l a t h ep e p t i d e r g i cn e u r o n sw i t h i nt h eh y p o p h y s i o t r o p h i ca r e as e c r e t em a n yt y p e so fh y p o t h a l a m u sr e g u l a t o r yp e p t i d e ( h r p ) ，a n db e e na d j u s t e db yo t h e rn e u r o t r a n s m i t t e r so rc y t o k i n e s t h ep r e s e n tr e s e a r c h e sm a k ei tc l e a rt h a tn i t r i co x i d e ( n o ) a na c t i v ef r e er a d i c a lf o r m e dd u r i n gt h ec o n v e r s i o no fl a r g i n i n e ( l - a r g ) t ol c i t r u l l i n eb yt h ee n z y m en os y n t h a s e ( n o s ) ，i sac r i t i c a ln e u r o t r a n s m i t t e ra n db i o l o g i c a lm e d i a t o ro ft h ec a r d i o v a s c u l a rs y s t e ma n dn e u r o e n d o c r i n ea x i s h o w e v e r , n od i s t r i b u t e sw i d e l yi nt h ec e n t r a ln e r v o u ss y s t e ma n dt h er o l eo fn oi nt h ed i f f e r e n tr e g i o n si sd i f f e r e n t ，s oi t se x a c tf u n c t i o ni sn o tc o m p l e t e l yu n c l e a r t h y r o t r o p i n - r e l e a s i n gh o r m o n e ( t r h ) i sat r i p e p t i d et h a th a sam u l t i p l i c i t yo ff u n c t i o n si n c l u d i n gs o m ec o n t r o lo ft h eb l o o dp r e s s u r e a l t h o u g ht h et h a l a m u sa n dc e r e b e l l u mc o n t a i ng r e a t e ro v e r a l lq u a n t i t i e s ，t h eh i g h e s tc o n c e n t r a t i o no ft r hi nt h er a tb r a i ni sf o u n di nt h eh y p o t h a l a m u s 、b u tt h ee f f e c t so ft r hi n j e c t e di n t ot h ed i f f e r e n th y p o t h a l a m i cn u c l e u so nt h eb l o o dp r e s s u r ea n dh e a nr a t ea r ev a r i a n t n om a ya f f e c to nt h em o d u l a t i o no ft r hi nb l o o do u t f l o wi i ia n dt h et r h i n d u c e ds e c r e t i o no fs o m eh o r m o n e s t h er o l eo fi a t e r l e u k i n - 6 ( i l _ 6 ) i ni m m u n e n e u r o e n d o c r i n en e t w o r ki si m p o r t a n t t h em u l t i p l er o l e so fi l - 6r e l yo ni t sm e m b r a n er e c c p t o r s ，w h i c ha r ew i d e l yd i s t r i b u t e dt h r o u g h o mt h ec e n t r a ln e r v o u ss y s t e mo fr a t s c y t o k i n e si nc e n t r a ln e r v o u ss y s t e mc a nm e d i a t et h eb l o o dp r e s s u r e ，b u tt h er o l eo fi l 一6i su n c l e a r t h e r e f o r e ，w ee v a l u a t e dt h er o l eo ft h eh y p o t h a l a m i cn o ，t r ha n di l 一6o nc a r d i o v a s c u l a ra c t i v i t ya n ds t u d i e dt h e i ri n t e r a c t i o n sa n dm e c h a n i s m si no r d e rt oe s t a b l i s ht h et h e o r e t i c a lb a s i ct oac e r t a i ne x t e n to fi m m u n e - n e u r o e n d o c r i n en e t w o r ki nt h eh y p o p h y s i o t r o p h i ea r e a i nt h e s es t u d i e s ，w ei n v e s t i g a t e dt h ee f f e c t so ft h ei n j e c t i o ni n t ot h eh y p o p h y s i o t r o p h i ca r e ao fn o ，t r ha n di l 一6o nc a r d i o v a s c u l a ra c t i v i t ya n ds t u d i e dt h e i ri n t e r a c t i o n sa n dp o s s i b l em e c h a n i s m s t h es p r a g u e d a w l e yr a t sw e r em o u n t e di nas t e r e o t a x i ca p p a r a t u sa n dag u i d ec a n n u l a ，t h r o w l g hw h i c ha l la g e n t sw e r em i c r o i n j e c t e d ，w a sp l a c e di nt h el e f th y p o p h y s i o t r o p h i ca r e an e a r b yt h ea r c u a t en u c l e u s t h eb l o o dp r e s s u r e ( o rl e f tv e n t r i c u l a rp r e s s t t r e ) ，h e a r tr a t e ( h r ) ，t h es p e e da n da c c e l e r a t i o no fc a r d i a cm u s c l ec o n t r a c t i o na n de x t e n s i o n ( a p d r m “，一d p ，d t m “，d 2 p d d m “a n d 一p d t z m “) w e r er e c o r d e d t h er e s u l t sw e r ea sf o l l o w s ：1 t h e0 9 n o r m a ls a l i n er c o n t r 0 1 ) m i c r o i n j e c t e di n t ot h eh y p o p h y s i o t r o p h i ca r e ah a dn os i g n i f i c a n te f f e c t so nt h em e a na r t e r i a lp r e s s u r e ( m a p ) ，l e f tv e n t r i c u l a rs p i k ep r e s s u r e ( l v s p ) ，h ra n dd p d t m “，- d p d t m “，d 2 p d t 2 m “a n d - d 2 p d t 2 。“2 l a r g i n i n e ( 5 0 儿g 0 5 曲，ap r e c u r s o ro fn o ，i n d u c e das i g n i f i c a n td e c r e a s eo fl v s p , w h i l en n i t r o l - a r g i n i n em e t h y le s t e ( l - n a m e ，5 0 9 9 0 5 曲，a ni n h i b i t o ro fn os y n t h a s e ，i n c r e a s e dl v s ps i g n i f i c a n t l yi nt h eh y p o p h y s i o t r o p h i ca r e a b o t ho ft h e mh a dn oe f f e c t so nm a p , h ra n dd p d t m a ) 【，一d p d t m a ) 【，d 2 p d t 2 m a xa n d d z p d t 2 m “3 t r h ( o 5 w d 0 5 曲m i c r o i n j e c t e di n t ot h eh y p o p h y s i o t r o p h i ca r e ai n d u c e das i g n i f i c a n ti n c r e a s eo f 【s pf o ral o n gt i m e a tt h es o f f n et i m e ，t r ha l s oi n c r e a s e dh r d p d t m “，一d p d k a x ，d z p d t 2 m “a n d 一p d t 2 m l - n a m ep r e t r e a t m e n ti n h i b i t e dt h ep o s i t i v em o d u l a t i n ge f f e c t so f t r ho nc a r d i o v a s c u l a rf u n c t i o ni ni t sa c t i v et i m e 4 i l 一6 ( o 1 u g ，o 5 心m i c r o i n j e c t e di n t ot h eh y p o p h y s i o t r o p h i ca r e as i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e dt h el v s p , h r ，a n dd p d t m a x ，一d p d l m a x ，d 2 p d t 2 m a ) ( a n d d 2 p 舻ma ) c t h el a t e n tp e r i o do fi l 6w a sl o n g e r , b u tt h ee f f e c t sw e r er e l a t i v e l yp e r s i s t e n t t h ee f f e c to nt h ee x t e n s i b l ec a p a b i l i t yw a sr a p i d e rt h a nt h a to fo nt h ec o n t r a c t i b l ec a p a b i l i t y l - n a m ep r e t r e a t m e n tp r o m o t e dt h ep o s i t i v em o d u l a t i n ge f f e c t so fi l 一6o nc a r d i o v a s c u l a rf u n c t i o nt os o m ee x t e n t 5 n a l o x o n e ( o ，2 岭o 5 曲m i c r o i n j e c t e di n t ot h eh y p o p h y s i o t r o p h i ca r e ai n d u c e das i g n i f i c a n td e c r e a s eo ft h el v s pf o ral o n gt i m e a n dn a l o x o n eh a dn oe f f e c to nt h eh e a r tr a t ea n dt h es p e e do fc a r d i a cm u s c l ec o n t r a c t i o n ，w h e r e a si tm o d u l a t e dt h es p e e do fc a r d i a cm u s c l ee x t e n s i o nt oac e r t a i ne x t e n t n a l o x o n ep r e t r e a t m e n ti n h i b i t e dt h ep o s i t i v em o d u l a t i n ge f f e c t so fi l - 6o nc a r d i o v a s c u l a rf u n c t i o nt os o m ee x t e n t 6 t h ec h a n g e so ft h el e f tv e n t r i c u l a rp r e s s u r e ，t h es p e e da n da c c e l e r a t i o no ft h ev e n t r i c u l a rp r e s s u r ew e r ea tv a r i a n c e a l lt h e s er e s u l t ss h o wt h a tt h ec e n t r a ln e u r o n sa d j u s t e dt ot h eh e a r tr a t e t h ec a r d i a cm u s c l ec o n t r a c t i o nf o r c ea n ds p e e da r ed i f f e r e n t i nt h eh y p o p h y s i o t r o p h i ca r e a ,e n d o g e n o u sn oi n h i b i t st h en e u r o n ss t r e n g t h e n i n gt h ef o r c eo fc a r d i a cm u s c l ec o n t r a c t i o na n dh a sn oe f f e c t so nt h en e u r o n sa c c e l e r a t i n gh e a r tr a t ea n dt h es p e e do fc a r d i a cm u s c l ec o n t r a c t i o n w h i l et r ha n di l 一6e x c i t et h en e u r o n sa c c e l e r a t i n gh e a r tr a t ea n ds t r e n g t h e n i n gc a r d i a cm u s c l ec o n t r a c t i o n ，a n dh a sas i g n i f i c a n tp o s i t i v em o d u l a t i o nt oc a r d i a cf u n c t i o n n oa sa na g e n c ye x c i t e st h ep o s i t i v em o d u l a t i o no ft r ht oc a r d i a cf u n c t i o n ，a n di n h i b i t st h en e u r o n sa c c e l e r a t i n gh e a r tr a t ea n ds t r e n g t h e n i n gc a r d i a cm u s c l ec o n t r a c t i o nw h i c he x c i t e db yi l 一6t os o m ee x t e n t t h eh y p o t h a l a m i co p i o i dp o t e n t i a t e st h ef o r c eo fc a r d i a cm u s c l ec o n t r a c t i o nf o rar e l a t i v el o n gt i m e ，w h i c hi sd i f f e r e n ti no t h e rr e g i o n so fb r a i n t h eo p i o i da st h ea g e n to fi l 一6p o t e n t i a t e st h ep o s i t i v em o d u l a t i n ge f f e c t so fi l 6o nc a r d i a cf u n c t i o n t oc o m p r e h e n s i v e l ye v a l u a t et h ec a r d i o v a s c u l a rf u n c t i o nn e e dt oa d o p tm u l t i p l ei n d e x e s k e y w o r d s ：h y p o t h a t a m u sb l o o dp r e s s u r ec a r d i a cf u n c t i o ni n l m u n e n e u r o e n d o c r i n en e t w o r kv第一部分前言一“神经一内分泌一免疫”网络与下丘脑1 “神经一内分泌一免疫”网络神经系统、内分泌系统和免疫系统是机体功能的三大调节系统。1 9 7 7 年，b e s e d o v s k vh 等( 1 9 7 7 ) 首次提出体内存在免疫一神经一内分泌网络f i m m u n e n e u r o e n d o c r i n en e t w o r k ) 的假说，以后逐渐被大量的研究所证实。目前已有无可辩驳的实验证明，一些细胞因子、肽类激素和神经递质以及它们的受体是神经系统、内分泌系统和免疫系统共同使用的生物学语言。依靠这些内源性媒体，神经内分泌及免疫系统之间进行着信息交流，这改变了人们对神经内分泌及免疫系统的认识。近年来对神经、内分泌和免疫系统之阊相互调节和相互依赖的关系的研究发展迅速，已成为一门独立的边缘学科，称之为神经免疫内分泌学( n e u r o i m m u n o e n d o c r i n o l o g y ) 。现在认为，三大系统除了具有传统的功能外，神经内分泌系统还具有重要的免疫调节功能，反过来免疫系统亦能调控神经内分泌，三者形成完整的双向调节坏路( 韩济牛，1 9 9 9 ) 。此三者之间的调节环路基本上可分为两种类型，一种为长轴免疫一神经内分泌相互作用，指的是神经内分泌系统刺激免疫系统导致免疫源性介质的释放，后者再作用远处的神经内分泌组织影响其功能。这种反馈作用称为长环反馈。已知该环路中有很多相关的轴，如下丘脑垂体肾上腺( 性腺、甲状腺等) 免疫系统轴，并已证实介导该环路相互作用的最重要的细胞因子为自介素1( i l 1 ) 、白介素6 ( i l 6 ) 、肿瘤坏死因子旺( t n f 一) 和干扰素y ( i f n 吖) 。另一种为局部相互作用，它是指免疫源性介质和神经内分泌因子就在它们释放的组织和器官内发生相互影响，称为短环反馈，如旁分泌和自分泌。但是长轴作用最初也可能发生在局部，后来逐渐影响到远处。神经内分泌和免疫系统之间的相互作用，对机体在不同条件下稳态的维持起着决定性的作用。随着分子生物学的发展，已逐步揭示出许多神经内分泌的递质、激素和免疫系统的淋巴因子、单核因子以及三个系统的细胞表面相关受体的存在及其理化和生物学特性，这使三个系统之间相互作用的机制有可能得到阐明。神经、内分泌和免疫系统共同拥有一套信息分子或配体( 丰申经肽、激素、细胞因子等) 及其相应的受体，这是神经内分泌免疫系统之间相互作用的物质基础( b l a l o c kj e ，1 9 8 9 ：李康生等，1 9 9 5 ；杨宏等，1 9 9 6 ) 。免疫系统可以产生神经肽、激素和神经递质，神经内分泌系统也可以产生细胞因子，这些信息分子或配体与系统内或系统外的相应受体相结合，也可以交叉作用于其它受体，从而使得系统内或系统阊得以呈网络状的联系和相互调节，构成极为复杂的神经内分泌和免疫系统间的网络关系。2 下丘脑的神经内分泌功能下丘脑( h y p o t h a l a m u s ) 位于背侧丘脑腹侧，前端以前连合至视交叉前缘的平面为界，向后延伸到乳头体后缘，形成第三脑室室底和侧壁的一部分。它在脑内所占位置虽小，但其机能却极为重要而复杂，是调控内脏活动、内分泌机能和情绪行为的皮质下较高级中枢，在维持机体的内环境稳定和控制情绪行为方面起着极为重要的作用。下丘脑内分泌功能的确定促进了神经内分泌学的发展；自1 9 6 9 年起，下丘脑调节肽的发现和成功分离，开创了神经内分泌学的新阶段，打破了神经系统和内分泌系统不可逾越的概念，是神经内分泌研究的重大突破，使神经内分泌学真正成为一门独立的学科。2 1 下丘脑的内分泌功能下丘脑的一些神经元既保持了典型神经细胞的功能，又能分泌神经激素而具有内分泌细胞的作用，使神经系统和内分泌系统密切相关。这些神经分泌细胞分为大神经分泌细胞和小神经分泌细胞。大神经分泌细胞主要集中在视上核( s u p r a o p t i cn u c l e u s ，s o n ) 和室旁核( p a r a v e n t f i c u l a rn u c l e u s ，p v n ) ，能合成和分泌抗利尿激素( a n t i d i u r e f i ch o r m o n e ) 和催产素( o x y t o c i n ，o t ) 。小神经分泌细胞主要分布在下丘脑促垂体区( h y p o p h y s i o t r o p h i ca r e a ) 。下丘脑促垂体区核团位于下丘脑的内侧基底部，主要包括正中隆起( m e d i a ne m i n e n c e ，m e ) 、弓状核( a r c u a t en u c l e u s ，a r c ) 、腹内侧核( v e n t r o m e d i a ln u c l e u s v m h ) 、视交叉上核( s u p r a c h i a s m a t i cn u c l e u s ，s c h ) 以及室周核( p e r i v e n t r i c u l a rn u c l e u s ，p c ) 等，多属于小细胞肽能神经元，释放肽类激素促甲状腺激素释放激素( t h y r o t r o p i n - r e l e a s i n gh o r m o n e ，t r h ) 、促肾上腺皮质激素释放激素( e o r t i c o t r o p i n - r e l e a s i n gh o r m o n e ，c r h ) 、促性腺激素释放激素( g o n a d o t r o p i n r e l e a s e i n gh o r m o n e ，g n r h ) 及生长抑素( s m a t o s t a t i n ) 与生长素释放激素( g r o w t hh o r m o n er e l e a s i n gh o r m o n e g h r h ) 等。下丘脑促垂体区肽能神经元分泌的肽类激素，主要作用是调节腺垂体的活动，因此称为下丘脑调节肽( h y p o t h a l a m u sr e g u l a t o r yp e p t i d e ，h r p ) 。小细胞肽能神经元的轴突投射到正中隆起，末梢与垂体门脉系统( h y p o p h y s i a lp o r t a ls y s t e m ) 的第一级毛细血管网接触，可将下丘脑调节肽释放进入门脉系统，经垂体门脉运输到腺垂体从而调节腺垂体的分泌活动。下丘脑调节肽除调节腺垂体功能外，它们几乎都具有垂体外作用，而且也不仅仅在促垂体区产生，还存在于中枢神经系统其他部位及许多组织中。2 2 神经递质对下丘脑促垂体区肽能神经元的调节下丘脑肽能神经元与来自脑其他部位的神经纤维有广泛的突触联系，其神经递质比较复杂，可分为两大类( 姚泰，2 0 0 1 ) ：一类递质是肽类物质，如脑啡肽( e n k e p h a l i n e n k ) 、p 内啡肽( 侈一e n d o r p h i n ，p e p ) 、神经降压素( n e u r o t e n s i n ，n t ) 、p 物质( s u b s t a n c ep s p ) 等；另一类递质是单胺类物质，主要有多巴胺( d o p a m i n e ，d a ) 、去甲肾上腺素( n o r e p i n e p h r i n e ，n e ) 与5 一羟色胺( 5 - h y d r o x y t r y p t a m i n e ，5 - h t ) 。单胺类神经元可通过释放单胺类神经递质调节肽能神经元的活动，它们直接与下丘脑肽能神经元发生突触联系或通过多突触发生联系。已有的证据表明，5 - h t神经与c r h 免疫反应阳性神经元可形成突触联系，下丘脑室旁核5 - h t 能神经末梢激活可引起c r h 分泌( l i p o s i t s z ，e t a l ，1 9 8 7 ) ；而刺激中脑中缝背核5 - h t 能神经元可引起下丘脑室旁核的o t 神经兴奋( s a p h i e rd ，1 9 9 1 ) 。杜继曾等( 1 9 9 7 ) 也发现高原鼠兔侧脑室给予不同剂量n e ，能引起正中隆起处c r h 和血浆皮质酮含量增加，表明n e 牵4 激高原鼠兔下丘脑c r i - i 的分泌并激活下丘脑垂体肾上腺皮质轴。阿片肽对下丘脑调节肽的释放有明显的影响。脑啡肽或b 内田 肽可抑制c r h的释放，从而使促肾上腺度质激素( a c t h ) 分泌降低，而f 可片肽受体阻断剂纳洛酾则有促进c r h 释放的作用。注射脑啡肽或6 一内啡肽可通过刺激下丘脑t r h 和g h r h 的释放，从而使腺垂体的促甲状腺激素( t s h ) 与生长素( g h ) 分泌增加。而对下丘脑的g n r h 释放则有明显的抑制作用。3 下丘脑与免疫调节下丘脑与免疫系统之间有相互调节作用，是免疫反应的神经体液调节中枢。3 1 下丘脑对免疫功能的影响中枢神经损伤对免疫系统有影响，损坏实验研究最多的脑区是下丘脑。下丘脑前部损坏可导致有核脾细胞和胸腺细胞的减少，使有丝分裂原刀豆球蛋白a( c o n a ) 诱导的t 细胞增殖反应下降及自然杀伤细胞活性下降( 吉田诚等，1 9 9 6 ) ，还抑制迟发性皮肤高敏反应。k a t a y a m am 等( 1 9 8 7 ) 报道损坏下丘脑中部可导致t 、b 淋巴细胞数量减少；损坏下丘脑前部和后部则导致t 辅助细胞和t 抑制细胞比铡的下降，还能增强肿瘤生长。这些研究认为，下丘脑前部直接或间接参与对体液和细胞免疫功能的促进作用，而下丘脑后部则为免疫抑制区。下丘脑神经激素对免疫系统有影响。大量的研究已经证明( 朱长庚，1 9 9 3 ) ，激素可以导致免疫反应减弱或增强，这取决于激素的种类、剂量和时间的选择。下丘脑的一些神经递质和神经激素，如p 物质、b 内啡肽、催产素和泌乳素等可增强免疫反应，属于免疫增强类神经激素，具体表现为促进淋巴细胞的增殖，使抗体产生增多，并可活化巨噬细胞，使吞噬功能增强。3 2 免疫系统对下丘脑神经内分泌功能的影响免疫细胞产生的细胞因子，如i l 一1 、i l 2 、t n f 、i f n 等作为免疫调节物质不仅在免疫系统内部发挥作用，而且对神经和内分泌系统也发挥作用，它可能是神经免疫调节回路中的一类重要介导物质。下丘脑神经细胞存在免疫活性物质( 如i l 1 ) 或免疫活性物的受体( 如i l 2 受体) 。免疫系统对下丘脑内分泌系统的影响，主要是细胞因子对下丘脑垂体肾上腺( h p a ) 轴的作用。已证实i l 一1 、i l - 6 、t n f -a 和i f n y 均能刺激垂体一肾上腺轴，引起a c t h 生成增多。i l 1 、i l 一6 、t n f 和i f n 都能刺激下丘脑合成和释放c r h ，并可刺激下丘脑前部使机体体温升高，因而又称为内源性致热原( w i e d e r m a n nc j ，1 9 8 9 ) 。另外，免疫系统还可通过免疫细胞产生的内分泌激素影响内分泌功能。二一氧化氮对心血管与神经内分泌免疫功能的影响1 9 8 6 年，美国药理学家f u r c h g o t t 和美、英的多个实验室相继证实血管内皮舒张因子( e n d o t h e l i a l d e r i v e dr e l a x i n gf a c t o r , e d r f ) 就是一氧化氮( n i t r i co x i d e ，n o ) ，首次发现气体分子可在生物体内发挥信号传递作用，开辟了医学研究的一个全新领域。1 9 9 2 年n o 被s c i e n c e 评选为“年度分子( m o l e c u l eo ft h ey e a r ) ”，同期的s c i e n c e 以醒目的“j u s ts a y n o ”为封面、以“n o n e w s i s g o o d n e w s ”为题发表专论，高度评价了n o 的发现及其生物学意义( c u l o t t ae ，e ta l ，1 9 9 2 ) 。1 9 9 8 年三位美国科学家园研究n o 在心血管系统中的巨大贡献而共获诺贝尔医学奖，引起世人关注。n o 是一种自由基，常温下为气体。其在水中的溶解度很有限( 1 m m o l l ) ，具脂溶性。n o 极不稳定，半衰期少于5 s ；化学性质很活泼，与f e 2 + 有很高的亲和力，能与铜、镁等发生反应。它合成后没有专门的贮存机制，生成后就向四周扩散并直接透过细胞膜而作用于邻近细胞。传统的神经递质话性的终止通过再摄取或者酶降解，而n o 活性的终止则是指它与底物化学反应完毕。n o 作用的广泛性和作为信使因子的独特性使之成为9 0 年代以来研究的热点之一。1 一氧化氮的生物合成与生理作用机制1 1 一氧化氮合酶与n o 的生物合成一氧化氮合酶( n i t t i co x i d es y n t h a s e ，n o s ) 是n o 生成过程中必需的酶，催化l 精氨酸( l a r g i n i n e ，l a r g ) 合成内源性的n o 。生物化学和分子生物学的研究揭示了n o 的生物合成途径( n e l s o nr j ，e