β阻滞剂与慢性收缩性心衰.ppt

受体阻滞剂与慢性收缩性心衰,影响心肌功能,恶性循环,一、探索,19621966年，治疗的焦点在儿茶酚胺作用19661973年，提出应关注心肌能量负荷,两种不同的观点：通过血流动力学途径，即用正性肌力药带来短时症状的改善，但对长期预后没有改善;通过代谢途径，即用阻滞剂改善心肌能量负荷，虽然这可使心力衰竭症状短期内恶化，但长期预后明显改善。当时多数人支持第一种观点,March1973NYHAIV,March1974NYHAII,男58y,应用阻滞剂的第一个扩张型心肌病,WaagsteinFBrHeartJ1975;32:1022,1975年开始发表关于阻滞剂治疗慢性心衰的文章1979年又在Lancet柳叶刀上发表的一篇论著，首次报道了一个小样本的对照研究，证实了阻滞剂对生存率的改善作用：常规治疗组12例：洋地黄+利尿剂；阻滞剂治疗组24例：常规基础上+阻滞剂；结果：3年后常规治疗组全部死亡，而阻滞剂治疗组25%患者生存。,二、里程碑研究,MDC研究：阻滞剂治疗心衰的首个略大型随机、双盲、安慰剂对照的研究（美托洛尔）UScarvidilol研究：首个采用的阻滞剂治疗CHF的多中心临床试验（卡维地洛）,3个超过2000人的大规模双盲、安慰剂对照的多中心临床试验,CIBIS-研究：心功能不全比索洛尔研究（Lancet2019）MERIT-HF研究：美托洛尔控释/缓释剂型应用于心衰的随机干预试研究（Lancet2019）CORPERNICUS（哥白尼）研究：卡维地洛对重度慢性心力衰竭患者生存率的影响（NEnglJMed2019）,受体阻滞剂治疗心衰的主要试验,USCarvedilolStudy(美国卡维地洛研究),CIBIS-II(心功能不全比索洛尔研究),双盲,安慰剂对照,随机死亡率研究20个欧洲国家274个研究中心，2,647例患者在标准治疗的基础上加用比索洛尔(利尿剂+ACEI)研究时间:2019.11.2019.3.提前终止时间:March05,2019平均随访时间:1.30.5years,CIBIS-II主要入选标准,各种病因引起的非卧床的稳定慢性心力衰竭患者NYHA心功能IIIorIV级ACEI和利尿剂治疗病情稳定的患者年龄1880岁LVEF35%,试验概况,CIBIS-II心功能不全比索洛尔研究设计,7.50,10.00,5.00,3.75,2.50,1.25,W1,W2,W3,W4,W5,W6,W7,W8,W9,W10,W11,W12,W13,W14,W15,W16,Week,比索洛尔剂量(mg),无导入期根据患者耐受性调整剂量,CIBIS-II:心功能不全比索洛尔研究存活率,CIBISIIInvestigatorsandCommittees,Lancet2019,353:913,CIBISII：主要研究结果,比索洛尔治疗组显著降低:全因死亡率by34%(p0.0001)猝死by44%(p0.0011)所有原因住院率by20%(p0.0006)因心衰加重的住院率by36%(p0.0001),P,主要终点,全因死亡,次要终点,所有原因住院,心血管性死亡,两者联合终点,探索分析,猝死,心衰加重住院,17,39,12,35,6,18,12,33,9,29,4,12,0.66(0.54,0.81),0.80(0.71,0.91),0.71(0.56,0.90),0.79(0.69,0.90),0.56(0.39,0.80),0.64(0.53,0.79),0.0001,0.0006,0.0049,0.0004,0.0011,0.0001,安慰剂,(n=1320),(%),比索洛尔,(n=1327),(%),危险比,(95%CI),MERIT-HF:阻滞剂提高心衰患者生存率,卡维地洛,安慰剂,Packeretal(2019),COPERNICUS（哥白尼）研究,降低重度心衰(NYHAIIIIV)患者死亡危险,COPERNICUS:降低重度心衰病人死亡率,100,80,60,40,20,3,9,0,6,21（月）,18,15,12,卡维地洛,Placebo,39%(P=0.009),%生存,观察时间,NEnglJMed2019;344:1651-8,高危亚组(安慰剂组年死亡为28.5%),NEnglJMed2019;344:1651-8,COPERNICUS研究结果,CIBIS-II,MERIT-HF,CORPERNICUS,彻底改变了对阻滞剂的观念,三、不可取代的降低猝死的作用,心脏性猝死是心衰死亡的主要原因。根据MERIT-HF亚组分析，在NYHA、级患者中猝死分别占心衰死因的64%、59%和33%。而受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率41%44%，这是其他药物所未有的，也正是受体阻滞剂在慢性心衰治疗中地位不可取代的有力证据。,TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March2019,死亡数n=232(1个病例无法确定死因),MERIT-HF试验结果：死亡情况,心衰,心脏性猝死,心脏性猝死,心衰26%,心脏性猝死33%,NYHAII,NYHAIII,NYHAIV,心衰56%,其它24%,其它15%,其它11%,64%,12%,59%,死亡数n=103,死亡数n=27,CAPRICORN(摩羯星)研究,目的：急性心梗后伴左心室功能障碍者应用卡维地洛对发病率和死亡率的影响设计：随机，双盲，安慰剂对照患者：1959例（975人服用卡维地洛,984人服用安慰剂）随访：平均1.3年,CAPRICORN：全因死亡率,TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2019;357:1385-1390.,CAPRICORN：心血管死亡率,TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2019;357:1385-1390.,CAPRICORN研究其它结果,心衰患者-受体阻滞剂试验对死亡率的影响,受体阻滞剂的独特之处,四、阻滞剂治疗慢性收缩性心衰的机制,慢性收缩性心衰时肾上腺素能受体通路的持续、过度激活对心脏有害，人体衰竭心脏去甲肾上腺素的浓度足以产生心肌细胞的损伤，且慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重构，而心肌重构是心衰发生发展的主要病理生理机制。受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础,人心脏的肾上腺素能受体主要是：1、2和1；其中80%为1受体，2受体接近20%，还有极少量的1受体；衰竭心脏，由于1受体选择性下调，2受体占3540%，1受体上调，使衰竭心脏1:2:1受体之比约为2:1:1,心衰患者交感神经系统激活,生存率与去甲基肾上腺素,心率变化与心衰死亡率关系,Kjekshus35(12）:1076-95,慢性收缩性心衰，NYHA、级病情稳定患者，以及阶段B、无症状性心衰或NYHA级的患者(LVEF40%)，除非有禁忌证或不能耐受外均需无限期终身使用受体阻滞剂。,受体阻滞剂应用要点,A期心衰高危人群，但无结构性心脏病或心衰症状。,B期有结构性心脏病，但无心衰症状或体征。,C期有结构性心脏病，曾有或现有心衰症状。,D期存在需要特殊干预治疗的顽固性心衰。,例如，患者存在高血压动脉粥样硬化糖尿病肥胖代谢综合症或患者使用心脏毒性药物有FHxCM,例如，最大剂量药物治疗情况下静息时仍有明显症状的患者（如那些反复住院或特殊干预治疗情况下不能安全出院的患者）,例如，患者存在结构性心脏病及气短和乏力，运动耐量下降,例如，患者存在MI病史LV重构，包括LVH和EF降低无症状性瓣膜病,结构性心脏病,发生心衰症状,静息时顽固性心衰症状,2009ACC/AHA心衰分期,NYHA级心衰患者，需待病情稳定(4天内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定)后，在严密监护下由专科医师指导应用。,受体阻滞剂应用要点,阻滞剂应尽早开始使用，不要等到其他疗法无效时才用，因患者可能在延迟用药期间死亡。阻滞剂如能早期应用，有可能防止患者死亡。应告知患者：症状改善常在治疗2-3个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病进展；不良反应常发生在治疗早期，但一般不妨碍长期用药。,受体阻滞剂应用要点,一般应在ACEI和利尿剂基础上加用受体阻滞剂。起始治疗前患者应无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂维持在最适剂量。,受体阻滞剂应用要点,清晨静息心率5560次/分，即为受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量之征。不宜低于55次/分，也不按照患者治疗反应来确定剂量推荐应用琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。从极小剂量开始，每24周剂量加倍。结合中国国情，也可应用酒石酸美托洛尔平片。,受体阻滞剂应用要点,受体阻滞剂不良反应监测,低血压：含受体阻滞作用的受体阻滞剂易发生，一般于首剂或加量的24-48小时内发生，常无症状，重复用药后可自动消失。,慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2019;35(12）:1076-95,液体潴留和心衰恶化：起始治疗前，应确认患者已达到干重状态。如用药期间心衰有轻或中度加重，首先应加大利尿剂和ACEI用量，以达到临床稳定。如病情恶化，受体阻滞剂宜暂时减量或停用。避免突然撤药