（有机化学专业论文）抗癌药物喜树碱衍生物的研究.pdf

中国科学技术大学硕士学位论文 摘要 2 0 ( s ) 一喜树碱( c a m p t o t h e c i n ，简写为c p t ) 是一种五环结构的具有强抗癌活 性的生物碱，它于1 9 6 6 年由w a l l 等从我国特有植物喜树 2 5 0 。c 。 3 3 47 - 环戊基喜树碱2 0 o - 丙酯的合成： ( c h 3 c o ) 2 0 ，d m a p 7 环戊基喜树碱2 0 o 丙酯的合成：取0 1 97 环戊基喜树碱( o 2 4 m m 0 1 ) 录ld m a p 2 0 m g ，以5 r n l 三氯甲烷溶解。室温下搅拌，滴加0 1 5 m l 丙酸酐。反应2 h 后，反 应液减压浓缩，硅胶过柱，三氯甲烷为洗脱剂，得到淡黄色粉末o 0 9 5 9 ，产率： 8 3 7 。i r ( k b r ) v m a x l 7 6 7 ，1 7 4 7 ，1 6 6 3 ，1 6 0 3 e m “h n m r ( c d c l 3 ) 6 ：0 9 7 ( 3 h ，t ，j = 7 5 h z ，c 1 9 - m e t h y lp r o t o n s ) ，1 1 5 ( 3 h ，t ，j = 7 5 h z ，一c h 2 ，2 1 2 2 3 4 ( 2 h ，m ，c 1 8 - m e t 一 一h y l e n ep r o t o n s ) ，2 5 1 - 2 5 5 ( 2 h ，m ，避c h 3 ) ，t 8 9 - 2 2 9 ( 8 h ，c 5 h 9 - ) ，3 9 0 ( i h ，c 5 h 9 - ) 5 2 8 ( 2 h ，s ，c 5 一m e t h y l e n ep r o t o n s ) ，5 3 4 5 7 2 ( 2 h ，d d , j = 1 7 2 5 h z ，c 1 7 - m e t h y l e n e p r o t o n s ) ，7 2 2 ( 1 h ，s ，c 1 4 一h ) ，7 6 5 ( 1 h ，t ，j - - 7 1 7 h z ，c i o h ) ，7 8 0 ( 1 h ，t ，j = 7 0 2 h z ， c 11 - h ) ，8 2 1 ( 1 h ，d ，j = 7 2 h z ，c 9 - h ) ，8 2 4 ( 1 h ，d ，j = 7 5 3h z ，c 1 2 一h ) ”c n m r ( c d c l 3 ) 8 ：7 6 3 4 ，8 。7 1 9 ，2 6 4 7 1 ，2 7 2 5 4 ，3 t ，9 6 3 ，3 2 。5 6 2 ，4 1 。6 6 0 ，5 0 2 1 9 ，6 0 。4 6 4 ，6 7 2 2 9 ，7 5 。7 5 2 ， 9 5 7 6 3 ，1 2 0 0 7 3 ，1 2 4 4 2 2 ，1 2 6 0 6 4 ，1 2 7 4 5 7 ，1 3 0 0 0 7 ，1 3 0 7 0 3 ，1 4 6 0 6 6 ，1 4 6 6 0 7 ，1 4 8 0 11 ， 1 4 9 4 4 9 ，1 5 2 1 6 8 ，1 5 7 3 4 0 ，1 6 7 7 9 5 ，1 7 3 4 3 9 h 砌v 工s ( f a b ) ：m zc a l c df o rc 2 s h z 8 n 2 0 3 9 中国科学技术太学硕士学位论文 4 7 2 18 7 ，r e q u i r e d ：4 7 2 18 7 m p 2 4 5 。c ( d e c o m p ) 3 3 4 以三甲基氯硅烷催化的酯化反应 根据文献【1 】丰艮道，三甲基氯硅烷可以作为催化剂，乙酸酐可以与高位阻的三级醇 起反应，而产物保持构型不变。于是我们就想利用该反应完成喜树碱2 0 位羟基 的酯化反应，设计路线如下： 坚! 曼竺2 旦 ( c h 3 ) 3 s i c i c h 2 c 1 2 r i 。c h 3 c h 2 ，c f 3 ( 1 ) 称取1 0 0 m g 喜树碱，加入5 m l 二氯甲烷与o 5 m l 丙酸酐，搅拌溶解，滴加 三甲基氯硅烷2 5 “l 的二氯甲烷溶液i m l ，溶液迅速变为黄绿色，继续搅拌溶液， 第二天t l c 板显示没有产物生成。 ( 2 ) 称取2 0 m g 喜树碱，加入3 m l 二氯甲烷与0 3 m l 三氟甲酸酐，搅拌溶解，滴 加三甲基氯硅烷2 0 “l 的二氯甲烷溶液i m l ，过一段时间后，t l c 板显示有少量 的产物生成。 为何会产生上述两种不同结果的原因不详，我们会进一步进行深入研究，以期待 将该反应用于喜树碱的2 0 位羟基的氯乙酰化，氟乙酰化，澳乙酰化等反应中。 1 k u m a r e s w a r a nr ，e ta 1 s y n t h c o m m u n ，1 9 9 7 ，2 7 ：2 7 7 中国科学技术大学硕士学位论文 第四节2 0 位芳基酯化反应的研究 3 4 1 实验试剂与仪器 2 0 ( s ) 喜树碱为天然提取物，纯度大于9 8 ；对氯苯甲酰氯，对氟苯甲酰 氯，对甲基苯甲酰氯，对硝基苯甲酰氯为化学纯，氯仿，苯甲酰氯为分析纯； d m a p 为进口试剂；硅胶，3 0 0 4 0 0 目。 b r u k e re q u i n o x 5 5 红外光谱仪( k b r 压片) ：b r u k e ra v 3 0 0 核磁光谱仪 ( 3 0 0 m h z ，t m s 作内标) ，g c m s 光谱仪，北京泰克熔点测定仪。 3 4 2 芳基酯化反应 a ：r = 电e ：r = 屯卜r c ：r = 心n 。z 出r = “ 2 飞广n 0 2 “一弋c i o = c 、r e ：肛_ c h 。 喜树碱一2 0 o 苯甲酸酯：称取喜树碱1 2 5 m g ( 0 3 5 9 m m 0 1 ) ，d m a p 0 3 5 9 ，置于2 5 m l 三口烧瓶中，以5 m l 三氯甲烷溶解，室温下滴加苯甲酰氯0 3 m l ，磁力搅拌。升 温至6 0 。c 并在该温度下搅拌2 0 分钟，溶液变黄色均一。待冷却后，减压浓缩混 合液，硅胶过柱，乙酸乙酯为洗脱剂，得淡黄色粉末1 6 0 r a g ，产率：9 8 5 。 vmax = 1 7 5 5 。1 7 2 3 。1 6 7 1 ，1 6 2 3 ，7 8 6 ，7 2 3 ，7 0 7 c m “：1h n m ri nc d c l 3 ：6 1 0 8 ( 3 h ，t ，= 7 4 8 h z ，c 1 9 - m e t h y lp r o t o n s ) ，2 2 9 - 2 。5 0 ( 2 h ，m ，c 1 8 一m e t h y i e n e p r o t o n s ) ，5 3 0 ( 2 h ，s ，c 5 m e t h y l e n ep r o t o n s ) ，5 4 5 5 - 8 1 ( 2 h ，d d , 矗1 7 ，3 3 ，1 7 3 5h z ， c 1 7 m e t h y l e n ep r o t o n s ) ，7 3 6 ( 1 h ，s ，c 1 4 一h ) ，7 4 6 ( 2 h ，t ，j = 7 3 6 h z ，a r h ) ，7 6 2 ( 1 h ，q ，a r 哟，7 6 5 ( 1 h ，t ，乒6 9 6 h z ，c 1 0 - h ) ，7 8 4 ( 1 h ，t ，j = 6 9 6 i - i z ，c 1 1 - h ) ，7 9 3 ( ! h ， d ，j = 8 4 3 h z ，c 9 1 4 ) ，8 11 ( 2 h ，d ，a r h ) ，8 ，1 8 ( 1 h ，d ，j = 8 0 6 h z ，c 1 2 - h ) ，8 4 0 ( 1 h ，s ， c 7 一h ) h r m s ( e i ) ：c a l e d f o r c 2 7 h 2 0 n 2 0 5 4 5 2 1 9 4 ，f o u n d ：4 5 2 1 9 4 m p 2 5 0 。c 喜树碱2 0 。o 一对氟苯甲酸酯：称取喜树碱1 0 0 r a g ( 0 2 8 7 m m 0 1 ) ，d m a p 0 3 5 9 ，置于 2 5 m l 三口烧瓶中，以5 m l 三氯甲烷溶解，室温下滴加对氟苯甲酰氯0 3 m l ，磁力 搅拌。升温至6 0 。c 并在该温度下搅拌2 0 分钟，溶液变黄色均一。待冷却后， 减压浓缩混合液，硅胶过柱，乙酸乙酯为洗脱剂，得淡黄色粉末1 2 8 m g , 产率： 9 4 8 i r ( y d 3 r ) ：vm ax = 1 7 5 5 ，1 7 2 8 ，1 6 6 4 ，1 6 0 4 ，7 8 6 ，7 2 3 c m l ；1 h n m ri nc d c l 3 ： 6 0 8 ( 3 h ，t ，j = 7 5h z ，c 1 9 - m e t h y lp r o t o n s ) ，2 2 6 2 5 2 ( 2 h ，m ，c 1 8 - m e t h y l e n e p r o t o n s ) ，5 3 0 ( 2 h ，s ，c 5 - m e t h y l e n ep r o t o n s ) ，5 4 5 5 8 0 ( 2 h ，d d ，j = 1 7 3 1 ，1 7 3 1 h z ， c 1 7 一m e t h y l e n ep r o t o n s ) ，7 。1 3 ( 2 h ，t ，j = 8 7 h z ，a r 一功，7 2 9 ( 1 1 1 ，s ，c 1 4 - h ) ，7 ，6 5 ( 1 h ，t ， 乒6 9 6 h z ，c 1 0 一h ) ，7 ，8 0 ( 1 h ，t ，j = 6 9 6 h z ，c “一h ) ，7 9 1 ( 1 h ，d ，j = 8 4 3 h z ，c 9 一1 4 ) ， 4 1 中国科学技术大学硕士学位论文 8 1l ( 2 h ，d j = 5 4 h z ，a r h ) 8 1 5 ( 1 i - i ，d ，j = 8 0 6 h z ，c 1 2 一h ) ，8 4 0 ( 1 h ，s ，c 7 h ) h r m s ( e i ) ：c a l c df o rc 2 7 h 1 9 n 2 0 5 f ，4 7 0 1 2 8 ，f o u n d ：4 7 0 1 2 8 m p 2 5 0 。c 喜树碱2 0 一o 对硝基苯甲酸酯：称取喜树碱12 0 r a g ( 0 3 4 5 r n m 0 1 ) ，d m a p 0 3 5 9 ，置 于2 5 m l 三口烧瓶中，以5 m l 三氯甲烷溶解，室温下加入对硝基苯甲酰氯o 4 8 9 ， 磁力搅拌。升温至6 0 0 c 并在该温度下搅拌2 0 分钟，溶液变黄色均一。待冷却 后，减压浓缩混合液，硅胶过柱，乙酸乙酯为洗脱剂，得淡黄色粉末1 2 5 m g ，产 率：7 3 。i r ( k b r ) vm ax = 1 7 5 6 ，1 7 2 0 ，1 6 6 0 ，t 6 0 5 ，7 8 6 ，7 2 3 ，7 0 7 c m ：1 h n m ri n c d c l 3 ：61 0 8 ( 3 h ，t ，j = 7 ，5h z ，c 1 9 - m e t h y lp r o t o n s ) ，2 2 4 2 5 4 f 2 h ，m ， c 1 8 一m e t h y l e n ep r o t o n s ) ，5 2 7 ( 2 h ，s ，c 5 - m e t t l y l e n ep r o t o n s ) ，5 4 6 5 8 3 ( 2 h ，d d j - - 1 7 1 2 ，1 7 1 2 h z ，c 1 7 一m e t h y l e n ep r o t o n s ) ，7 3 3 ( 1 h ，s ，c 1 4 一h ) ，7 6 7 ( 1 h ，t ，, = - 6 9 6 h z c l o h ) ，7 8 2 ( 1 h ，t ，j = 6 9 6 h z ，c 11 - h ) ，7 9 3 ( i h ，d ，j = 8 4 3 h z ，c 9 - h ) ，8 ，1 6 ( 1 h ，d ， j = 80 6 h z ，c 1 2 - h ) ，8 2 7 8 3 5 ( 4 h ，m ，a r h ) ，8 4 3 ( 1 h ，s ，c 7 一h ) h r m s ( e i ) ：c a l c df o r c 2 7 h 1 9 n 3 0 7 ，4 9 7 1 9 1 ，f o u n d ：4 9 7 1 9 1 m p 2 5 0 0 c 喜树碱一2 0 一o 对氯苯甲酸酯：称取喜树碱1 2 0 m g ( 0 3 4 5 m m 0 1 ) ，d m a p 0 3 5 9 ，置于 2 5 m l 三口烧瓶中，以5 m l 三氯甲烷溶解，室温下加入对氯苯甲酰氯o 4 8 m l ，磁 力搅拌。升温至6 0 。c 并在陔温度下搅拌2 0 分钟，溶液变黄色均一。待冷却后， 减压浓缩混合液，硅胶过柱，乙酸乙酯为洗脱剂，得黄色粉末1 5 6 m g ，产率：9 3 。 i r ( k b r ) vm ax = 1 7 5 3 ，1 7 3 7 ，1 7 0 6 ，1 6 7 2 ，1 5 8 9 ，7 8 6 ，7 5 6 ，7 2 2 c m “：1 h n m ri n c d c l 3 ：61 0 8 ( 3 h ，t ，j = 7 5h z ，c 1 9 - m e t h y lp r o t o n s ) ，2 2 5 - 2 4 6 ( 2 h ，m ，c 1 8 - m e t h y - 一l e n e p r o t o n s ) ，5 。3 0 ( 2 h ，s ，c 5 一m e t h y l e n ep r o t o n s ) ，5 4 3 5 8 0 ( 2 h ，d d ，, = 1 7 1 2 ， 1 7 1 2 h z ，c 1 7 m e t h y l e n e p r o t o n s ) ，7 3 8 ( 1 h ，d ，j = 4 2 h z ，a r h ) ，7 3 8 ( 1 h ，s ，c 1 4 m 7 5 0 ( 2 h ，d ，a r h ) ，7 6 6 ( 1 h ，t ，j = 6 9 6 h z ，c 1 0 - h ) ，7 8 i ( 1 h ，t ，j = 6 9 6 h z ，c 11 h ) ， 7 9 2 ( 1 h ，d ，j = 8 4 3 h z ，c 9 h ) ，8 0 5 ( 1 h ，d ，a r h ) ，8 1 8 ( 1 h ，d ，j = 8 0 6 h z ，c 1 2 一h 1 ， 8 4 0 ( 1 h ，s ，c 7 一h ) ，h r m s ( e i ) ：c a l c df o rc 2 7 h 1 9 n 2 0 5 c i ，4 8 6 6 3 9 ，f o u n d ：4 8 6 6 3 9 m p 2 5 0 。c 喜树碱- 2 0 o 一对甲基苯甲酸酯：称取喜树碱1 2 0 m g ( 0 3 4 5 m m 0 1 ) ，d m a p 0 3 5 9 ，置 于2 5 m l 三口烧瓶中，以5 m l 三氯甲烷溶解，室温下加入对氯苯甲酰氯o 4 8 m l ， 磁力搅拌。升温至6 0 。c 并在该温度下搅拌2 0 分钟，溶液变黄色均。待冷却 后，减压浓缩混合液，硅胶过柱，乙酸乙酯为洗脱剂，得淡黄色粉末1 5 i m g 产 率：9 4 4 。i r ( k b r ) vm ax = 1 7 5 1 ，1 7 3 2 ，1 6 6 4 ，1 6 1 0 ，7 6 9 ，7 5 5 ，7 2 2 c m l ：1 h n m ri n c d c l 3 ：6l ，0 8 ( 3 h ，t ，= 7 5h z ，c 1 9 - m e t h y lp r o t o n s ) ，2 2 8 2 5 2 ( 2 1 - i ，m c 1 8 - m e t h y l e n ep r o t o n s ) ，2 4 3 ( 3 h ，s ，一c h 3 ) ，5 2 8 ( 2 h ，s ，c 5 - m e t h y l e n ep r o t o n s ) ，5 4 4 5 8 0 ( 2 h ，d d ，j - - 1 7 1 2 ，1 7 1 2 h z ，c 1 7 一m e t h y l e n ep r o t o n s ) ，7 3 0 ( 2 h ，d ，j = 7 8 h z ，a r h 、 7 3 4 ( 1 h ，s ，c 1 4 一功，7 5 0 ( 2 h ，d ，a t - h ) ，7 6 5 ( 1 h ，t ，j = 6 9 6 h z ，c 1 0 - h ) ，7 8 0 ( 1 h ，t 。 。，= 6 9 6 h z ，c 11 - h ) ，7 9 1 ( 1 h ，d j = 8 4 3 h z ，c 9 一h ) ，7 9 9 ( 2 h ，d ，a r h ) 8 1 7 ( 1 h 。d j 2 8 0 6 h z ，c 1 2 - h ) ，8 3 9 ( 1 h ，s ，c 7 - h ) h r m s ( e i ) ：c a l c df o rc 2 8 h 2 2 n 2 0 5 ，4 6 6 2 1 l ， f o u n d ：4 6 6 2 1 1 r a p 2 5 0 。c 3 4 3 对氨基苯甲酸酯的合成 4 2 ! 望型兰茎查查兰堡主兰堡堡奎 o = c 型竺哝又 裁 o = c n h 2 称取喜树碱一2 0 0 一对硝基苯甲酸酯t 0 0 m g ( 0 2 0 1 m m 0 1 ) ，p d c1 5 m g ( 已进行烘干 活化) 置于2 5 m i 单口烧瓶中，加入1 0 m i 三氯甲烷为溶剂( 已经进行无水处理) ， 磁力搅拌，通入氢气，反应一夜。第二天过滤，将滤液浓缩，硅胶过柱，三氯甲 烷为洗脱剂，得无色粉末8 4 m g ，产率：8 9 ，4 。i r ( k b r ) ：vm ax = 3 3 7 1 ，1 7 5 2 ， t 6 9 9 1 6 6 1 ，1 6 0 0 ，7 8 6 ，7 5 9 ，7 2 2 c m ：h n m ri nc d c l 3 ：6l _ 0 6 ( 3 h ，t ，= 7 5 h z ，c 1 9 一一m e t h y lp r o t o n s ) ，2 2 5 2 4 4 ( 2 h ，m ，c 1 8 一m e t h y l e n ep r o t o n s ) ， 5 2 8 ( 2 h ，s ，c 5 - m e t h y l e n ep r o t o n s ) ，5 4 3 5 7 8 ( 2 h ，d d ，户1 7 1 2 ，1 7 1 2 h z ， c 1 7 一m e t h y l e n ep r o t o n s ) ，6 ，6 5 ( 2 h ，d ，a r h ) 7 3 4 ( i h ，s ，c 1 4 一h ) ，7 6 5 ( 1 h ， t ，产6 9 6 h z ，c z o - h ) ，7 8 0 ( 1 h ，t ，y _ - 6 ，9 6 h z ，c 1 1 一h ) ，7 9 1 ( 1 h ，d ，7 - - 8 4 3 h z ， c 9 一h ) ，7 9 0 ( 2 h ，d ，a r h ) 8 1 8 ( i h ，d j = 8 0 6 h z ，c 1 2 一h ) ，8 3 9 ( 1 h ，s ，c 7 一h ) h r m s ( e i ) ：c a l c df o rc 2 7 h 2 1 n 3 0 5 ，4 6 7 2 0 9 ，f o u n d ：4 6 7 2 0 9 m p 2 5 0 。c 中国科学技术大学硕士学位论文 致谢 本论文是在尤田耙教授的指导下完成的。 回首三年的硕士的工作学习生活，导师给我的指导，帮助和关怀 是巨大的。尤老师渊博的学识，高尚的人品都为学生树立了好的榜 样，对学生一生的影响也是巨大的。在此表示诚挚的感谢! 感谢王中夏教授与宋钦华副教授在论文上给予的指导! 我要感谢本实验室的温集武，李达谅，李有桂，田青杉，江辰， 鲍红丽，王云英，谭启涛，董建玉，李明宗，林双政，李纲，冯岩和 我的好友余竞宇等同学的帮助与支持。 我还要感谓十安徽医科大学的江敏教授，沈曙光老师，合肥工业大 学的吴晓静副教授与肖正辉副教授，感谢他们对我一直的鼓励支持与 帮助。同时我要感谢学院仪器中心的柯玉萍，胡万群两位老师在样品 测试方面给予的支持。 最后，我要感谢我的父母和亲人，没有他们的支持与理解，我是 无法安心完成硕士研究生三年研究工作的。 向所有支持关心帮助我的人表示诚挚的谢意! 里型堂苎查查兰堡主兰焦竺塞 硕士三年研究论文： 1 w a n gx i a ，j i w uw e n ，g a n gl i ，t i a n p ay o u + “an o v e lr o u t ef o rp r e p a r a t i o no f 7 - m e t h y lc a m p t o t h e e i na n d i t sp o s s i b l em e c h a n i s m ”s u m m i t t e dt o s y n t h e t i c c o m m u n i c a t i o n s 2 ，w a n gx i n ，j i w uw e n ，j i a n y ud o n g ，t i a n p ay o u + “s y m h e s i so f7 一c y c l o p e n t y l c a - m p t o t h e c i n 一2 0 0 p r o p i o n a t e ”p r e p a r a t i o n 3 w a n gx i n ，j i w uw j n ，j i a n y ud o n g ，t i a n p ay o u 4 “s y n t h e s i sa n d a n t i t u m o ra c t i v i t y o f 2 0 o 1 i n k e dc a m p t o t h e c i ne s t e rd e r i v a t i v e s ”p r e p a r a t i o n 4 5 10 0 0 ：0 3 2 20 5 7 115 3 0 2 2 32 3 7 20 9 1 12 2 0 42 8 5 34 3 2 457 6 苫= 一暑： 岩 至 至蚕譬高吊呈昌吕言差昌磊芦d 善萋羞言量 署虽爱 i| 詈| 。p p p m 8 3 6 0 4 83 3 3 2 817 15 s14 2 4 78 8 9 6 7 日5 5 4 78 4 0 8 78 2 3 1 77 3 0 77 0 7 7 76 8 2 t 72 e t4 7 5 4 2 7 2 9 6 3 0 2 9 2 8 9 3 7 d 6 4 7 3 2 7 27 j ， 2 5 57 p 3 i0 2 e 6 5 7 3 4 7 137 1 97 6 7 9 5 2 4 9 2 9 8 9 0 4 5 8 7 9 b 8 5 6 4 8 3 p 1 8 07 q 77 4 i 6 9 1 9 6 1 8 5 5 6 4 3 10 4 0 6 1 2 5 4 6 0 7 0 4 0 4 61 c 2 17 8 8 0 0 0 0 0 3 0 j0 9 n c l l m ) r oujmmlm z i m o a o c o q m x 口z o d 口o n z o _ 1noc王|up_o口，om1” o o a o o o q若a o _ o o j；口。口pzh 口u q n o n ub 凹岵心叮oiino苗o曲吾 nu口011 m ： q a q u a o o c m n o o o z 心o x o o o o o o o o m e o o o o o o o o o m e c o o一o口ooo”mn 习，习oce目；。=0i哥s h 一u a 1 兽o 13000嵋z吾 z o 3 0 o r o o o z n o o u n o o p o z五占口ooj导1， n o o n j n o o o n 0 f _ m心dd| n 一 om啦i n 吉u q o o 1 上_oq吾 q 口z n z o-一口n口口inj i n z - m u o u 帅o i n 、n | 蹩拶 1 0 。 o * 一= i d 。，i。：；= 一 “m 粤? ，8 目5 3 。鼍鋈蟊童蜇一 7 i 1 1 ，二= 一一一一 。= 耋蚕墓垂垂雾壶= 一 、j 础 ：、 。；1 u ： 至 、 3 ：二 兰“ ) 巧8l ： ： 再矗= 爿爿；昌。c d ：譬并南目c 岂t 莩：j j 一 r二i、； 善曩 $ 鬲 i 罩z ” 1 一。、 三 i ：、至 o n oib：c一_nki _m001lp 。、u m苎：no、一0j 吣心j t m oooo。_荨o；n：o。c：_|。o，o|)，。_；| j，i；“od口一o；，n 墨搿h 岩。o。ih；i o o o o 。i 。 4jo_ -譬霉n月： 、口jv三jj，f； 苎 。 器拦 ua 于吕 三 32 舌岛品昌舌写= 习 昙爿吊呈景若i 兰昌盖l 昌i i i i ； 2 ；目 ilgf 。 磊爿。二岩。 d p m 7 2 2 0 9 2 9 4 8 ： 2 6 8 6 5 2 15 7 2 1 9 8 16 17 0 8 8 14 6 0 9 9 1 0 5 3 8 8 7 0 0 8 6 0 7 2 7 7 9 9 0 7 5 5 3 8 7 3 13 5 3 7 6 0 6 3 5 3 1 5 6 0 8 8 6 5 7 3 1 5 5d 6 5 5 7 = 一53 i6 4 7 _ 5 _ p 8 2 6 0 ，一o = 夕一 5 18 2 0 0 4 2 6 1 9 0 4 9 8 14 0 2 7 8 6 2 3 5 8 3 9 5 5 2 7 6 1 8 s 4 d 3 9 4 1 9 2 919 2 2 9 d 2 j 7 8 9 4 5 8 b 7 9 5 3 8 5 7 5 8 8 3 2 7 3 2 5 7 0 4 9 3 4 4 5 9 10 5 3 8 8 6 0 9 00 7 3 2 3 辱7 卞喜糖n葛(d，s0攀j) j，督斗 ne：r口mn，imno，m 吾甬 lo苦】1 3 翌 m x t z o u 口o n z o - n nochhn_o)口口j1 3 j o _ 叽-hq四ino高口oo哥 uonoouon m e _ o u o o c m n o o c n x o o o o o o o o m m n o 口o o o o o o o m m n o o高ooooo署 = = ：= = ：i i n：zzmrp=：=ij z c n * h = p 1 qo景n d r u。口 帛o p 兽o_譬oo至n 习譬mp口口q|导1 - o u b u。o-时zzn h口zii口占口1jme|1 殳 吣 o o n n t o o o n | 三 p吕 笆b u 舌 1 o h u m 口口| 焉 二f，舌 口z n z i n n z ! 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