氟喹诺酮类药物进展.ppt

氟喹诺酮类药物简述,喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的合成抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。,在当今国际市场上，喹诺酮类占抗感染药物市场份额的15左右，并继续以惊人的速度增长。1985年世界喹诺酮类销售额仅1.04亿美元，1988年上升至10亿美元，1992年达到22亿美元，1996年升至60亿美元。1992年美国抗生素市场销售额为60亿美元，其中喹诺酮类占6.5亿美元，仅次于内酰胺类药物居第二位1992年日本口服抗菌药物市场销售额4000亿日元，其中喹诺酮类销售额1400亿日元，占325，已经超过内酰胺类药物，并至今一直占据抗感染药物的最大份额。预计在2000年，世界喹诺酮类药物市场占有率可达18，年平均增长8一10，销售额可80亿美元以上。,起源及发展简史,退市,当前市售,喹诺酮类药物的发展,第一代：萘啶酸，作用于G-菌，中等抗菌活性，主要用于敏感菌所致的泌尿系统感染。第二代：由萘啶酸经结构改造而成，作用于G-菌，对G+有一定作用，代谢速度、尿液浓度均高于一代，疗效优于一代。第三代：在二代基础上进行化学修饰，在其主环6或8位加入氟原子后又被称为氟喹诺酮。不但对G-杆菌效果好,对G+球菌效果亦佳。按照药物中所含氟基团的数量可分三类：(1)单氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星；(2)双氟化物：洛美沙星(3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星第4代喹诺酮类抗生素：是一种新型的喹诺酮类药物，与三代比较增强了G+的活性，对厌氧菌有效。,氟甲喹,第一代,第二代,第三代氟喹诺酮类,氟喹诺酮母核,研究发现，母核上为萘啶环的喹诺酮毒性一般比喹啉环的喹诺酮大,氟喹诺酮药物构效关系,影响抗菌活性抗菌谱（非典型性致病菌）药代动力学分布,活性所必需基团药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键抗菌活性增强,控制抗菌强度以及抗G+菌活性OHFClOCH3NH2,F在副作用方面的影响尚未见报道,控制与GABA的结合与茶碱的反应,控制光毒性CFCClNCHOMe,第三代喹诺酮类药物举例氟喹诺酮类,诺氟沙星（Norfloxacin）,第一个氟喹诺酮类药物，又称氟哌酸脂溶性增加，组织细胞的穿透力增强，吸收好，组织浓度高，半衰期长，大大增加了抗菌谱和杀菌效果。广谱抗生素，适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。2008年，欧洲药品管理局宣布在泌尿系感染治疗中限制含诺氟沙星口服药的使用,环丙沙星（Ciprofloxacin）,又称丙氟哌酸，广谱、高效，安全性较好抗菌活性是诺氟沙星的的48倍目前临床应用较广，但临床常见病原菌对环丙沙星耐药率呈上升趋势,氧氟沙星（ofloxacin）,又称氟嗪酸广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高适应症广，包括泌尿生殖系统感染，呼吸道感染，胃肠道感染，伤寒，骨和关节感染，皮肤软组织感染，败血症等全身感染。有一定副作用，不良反应较多,替马沙星（Temafloxacin）,抗G+菌活性强，而且又有抗分枝杆菌、军团菌等作用，t1/2为7h因溶血性尿毒综合症退市1992年在美国上市，截止到1992年6月，FDA收到了318例不良反应报告，死亡3人，即迅速从市场上撤除该品种。,左氧氟沙星（levofloxacin）,1994年上市，氧氟沙星的左旋异构体高效、广谱、安全，与当前国际喹诺酮类发展研究方向相吻合，得到广泛应用。据日本国内统计，1998年左氧氟沙星年销售240亿日元，位居所有处方药第四位，抗感染药物第一位，这是喹诺酮药物发展史上的一个里程碑。全球129个国家15年临床应用，超过6亿张处方高效、安全,第四代喹诺酮类药物,司帕沙星（Sparfloxacin）,光毒性、QTc间期延长给予警告信，并要求说明书中阐明,在保持优越抗G-菌活性基础上，增强了抗G+菌活性，对厌氧菌、军团菌、支原体、衣原体等亦有较强作用。1998年7月起，陆续有140例服用曲伐沙星后肝中毒的报告，同时有6例病人因此而死亡,因肝毒性退市FDA于1999年6月严格限制其使用，规定只在更安全的治疗方法不能奏效时才可用于治疗严重威胁生命的感染。,曲伐沙星（Trovafloxacin）,格帕沙星（Grepafloxacin),抗肺炎球菌活性强，对流感杆菌、卡他球菌作用优于环丙沙星，肺组织浓度高。与7例心脏猝死及数例尖端扭转性室速可能有关，已于1999年12月从市场撤除。,JAntimicrobChemother.2003May;51Suppl1:21-7.Review,托氟沙星（Tosufloxacin）,抗G+菌与厌氧菌活性比以往的品种强，t1/2为4.7h肝毒性、血液系统毒性警示给予警告信，并要求在说明书中阐明,对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体、支原体等均显示出高活性，是目前抗菌谱最广、抗菌活性最强的“超级抗菌药物”1999年Warner-Lambert公司在克林沙星的期临床试验中，因其严重的光毒性和低血糖症而中止开发,克林沙星（Clinafloxacin）,JAntimicrobChemother.2003May;51Suppl1:21-7.Review,加替沙星（Gatifloxacin),有优良的药代动力学和药效学特征，抗菌谱广、副作用小、不易产生耐药2001年2月21到2003月2月28日期间加拿大卫生署收到的可疑不良反应中，有28例是加替沙星引起的低血糖症和高血糖症。2003年，日本对加替沙星口服品种向医生发布了警戒函。原因是该药从2002年6月至2003年2月，报告发生的严重低血糖反应为75例，其中的58例为糖尿病患者；14例血糖水平升高病例中的11例为糖尿病患者。,CanadianAdverseReactionNewsletterVolume13,Number3,July2003,目前已因引起血糖异常退市,洛美沙星（Lomefloxacin）,洛美沙星体内抗菌活性优于环丙沙星，t1/2为8.5h。具有中枢神经系统副作用，目前销量极少,莫西沙星（Moxifloxacin),拜尔公司研制的新一代氟喹诺酮类药物，抗G+、非典型病原体和厌氧菌的活性增强1999年9月首先在德国上市，2002年9月进入中国，目前已在许多国家和地区应用。2000年莫西沙星的全球销售额为1.2亿美元，2003年增长到3.4亿美元，成为全球药物市场的热点品种；2004年莫西沙星居美国抗感染药物口服剂组第10位，销售额达2.3亿美元，市场增幅为3.5%；在注射剂组位于第28位，销售额是0.2亿美元，市场增幅为30.1%,1、使用莫西沙星存在爆发型肝炎的风险，可能导致致命性肝脏衰竭；并可能引起可能致命的大疱皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）。2、莫西沙星禁止用于肝功能受损(ChildPughC)的患者以及转氨酶升高大于正常限度（ULN）5倍以上的患者。3、如果上述早期体征或症状出现，患者应该停止使用莫西沙星的治疗并联系其主治医生。4、当处方莫西沙星时，应对以官方关于合理使用抗生素的指南为考虑依据，尤其是在治疗轻中度感染的时候。,2008年2月致欧洲医生一封信,摘自：.uk,.uk,严重的肝毒性和皮肤副作用,8例报告致命性肝损伤可能与使用莫西沙星治疗相关。多例严重TEN的发生与莫西沙星可能存在因果关系,最新EMEA-欧洲药品管理局限制令,2008年7月24日建议限制含莫西沙星口服药的使用,摘自：www.emea.europa.eu,EMEA-欧洲药品管理局限制令,1.限制含莫西沙星口服药的使用只能在其他抗生素不能使用或使用无效的情况下，用于治疗急性细菌性窦炎、AECB、CAP2.加强对含莫西沙星口服药的警示1）腹泻2）妇女及年老患者的心衰3）严重皮肤反应4）致命肝损伤等风险。,摘自：www.emea.europa.eu,致QTc间期延长1999年，莫星沙星因明显延长QTc间期而被要求在产品说明书中进行阐明。,BayersAveloxclearsUSFDApanel.Scrip1999;2484:22,NoelGJ.Abstract#639A,ICAAC2001;ClinPharmacolTher.2003;73:292-303.,P0.001,莫西沙星副作用,高CDAD发生率,JAntimicrobChemother.2006Oct;58(4):891-4.Epub2006Jul30.,腹泻,CDAD:艰难梭菌相关腹泻（属于使用抗生素引起肠道菌群失调所致的二重感染）,莫西引起CDAD的高发生率,将莫西替换成左氧后,CDAD发生率显著降低,皮肤反应,2008年2月拜耳公司致欧洲医生一封信TEN中指出中毒性表皮坏死松解症病例的发生与莫西沙星可能存在因果关系，并有2例已经死亡。此外,还有35例患者被报告有SJS发生，并有3例死亡，7例危及生命。在这10例严重SJS中，有3例经证明进展为TEN。,摘自：.uk,肝脏毒性,“在新氟喹诺酮当中,莫西沙星引起转氨酶升高至少是正常值上限(ULN)1.5倍的患者比例占总病例的0.9%b.再次用莫西沙星治疗出现的重复性阳性病例证实了肝死亡病例与莫西沙星的关系c.,a.AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicineVol174.pp.935-952,(2006)b.KahnJB.LatestindustryinformationonthesafetyprofileoflevofloxacinintheUS.Chemotherapy2001;47:3237c.MHRA网站,几种喹诺酮药物代谢途径的比较,ZhanelGG,etal.Drugs2002;62:13-59,左氧氟沙星不易产生严重副作用的原因,影响作用强度药代动力学分布,H取代，光毒性和遗传毒性小,F取代，与酶的结合力强,影响作用强度抗菌谱药代动力学,甲氧基取代，光毒性小,H取代与回旋酶的结合力强,总结,氟喹诺酮的出现，使临床抗感染治疗向前跨出了一大步。多年的临床实践证明，氟喹诺酮由于其广谱、高效