甾体激素重点.ppt

第七章,甾体激素SteroidHormones,第一节.概述,1.甾体激素定义：指含有甾体母核的激素,主要有性激素和肾上腺皮质激素.是维持生命,调节机体物质代谢、促进性器官发育、维持生殖的重要活性物质.应用：分泌不足的补充治疗;免役调节;皮肤疾病及生育控制等,2.甾体结构:环戊烷并多氢菲或全氢菲,3.分类,(1)按药理活性分类：性激素：雌激素、孕激素雄激素、蛋白同化激素肾上腺皮质激素：盐皮质激素糖皮质激素,(2)按结构分类,雄甾烷类（19C原子）,雌甾烷类（18C原子）,孕甾烷类（21C原子）,4.命名,先确定母核名称：雌甾、雄甾、孕甾取代基：-X、-OH、-CH3、-R写在母核名称之前，注明取代基的位置及构型()烯、羰基、羧酯基写在母核名称之后，注明位置,半合成原料:薯芋皂苷元,第二节雌激素类及其拮抗剂,一.天然雌激素活性:雌二醇雌酚酮雌三醇,1.结构特征,雌甾烷母核C3-酚-OH，C17-含氧（OHor=O）A环为芳环,2.通性,C3-酚OH:弱酸性遇Fe络合显色氧化：仲醇OH（C17-OH）易被氧化，不能口服，易在消化道破坏，故制成透皮贴剂、栓剂或肌注。易成酯：C3-OH、C17-OH在体内易与葡萄糖醛酸或H2SO4结合成酯，其酯水溶性增大，很快由尿排出体外，作用时间短。,3+,二.雌激素的结构改造,目的:使作用时间延长；稳定性增强，可口服。（一）成酯长效,苯甲酸雌二醇,戊酸雌二醇,油溶剂肌肉注射,（二）引入C17-CCH口服,C17引入-乙炔基，17位仲醇叔醇，不易被氧化代谢，位阻增加，避免了16-羟基化酶的代谢作用，稳定性能口服.,三.构效关系,雌激素的基本结构要求为：A环为芳香环，无19角甲基，C3-酚羟基、C17有含氧功能基，（C3-OH，C17-OH与受体形成氢键，从而与受体结合）；若无OH则与受体的亲和力，如雌酚酮的作用弱，活性为雌二醇的1/51/10。C17-OH活性最强，其差向异构体C17-OH为其1/1001/200。C17引入-CH3或-CCH，活性不变，且可口服。成酯或成醚（易水解的醚）可达延效目的。,五.非甾体雌激素,己烯雌酚,六.雌激素拮抗剂,氯米酚：卵巢，治疗不孕症他莫昔酚：乳腺，治疗雌激素依赖型乳腺癌P299雷洛昔芬：骨骼，治疗骨质疏松,第三节雄激素类,一、天然雄激素:睾丸素,雄甾酮睾丸酮(素)雄烯三酮,作用:雄性化作用，蛋白同化作用，抗雌激素作用,促进男性性器官及副性征的发育、成熟蛋白同化作用促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加抗雌激素作用,抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功治疗子宫功能性出血,1.结构特征：,具有雄甾烷母核C3、C17位有O原子，这些氧原子可以是OH或-C=O,2.性质,C3=O与NH2-NHR成腙反应与NH2-OH成肟反应成酯：C17-OH与体内的硫酸、葡萄糖醛酸成酯氧化：,二、雄激素的结构改造,（一）成酯或成醚长效丙酸睾酮苯丙酸睾酮,油溶剂，肌肉注射,（二）17位引入-CH3-口服,甲基睾丸素（甲睾酮）,四、蛋白同化激素,雄激素结构改造,蛋白同化作用雄性化作用蛋白同化作用与雄性化作用不能完全分开蛋白同化激素:蛋白同化活性明显大于雄性化活性按照临床剂量服用时，基本上不产生男性化副作用的雄激素为蛋白同化激素,1.氯司替勃2.苯丙酸诺龙睾丸素的4-Cl取代.除去19-角甲基,雄性化作用（1/20）蛋白同化作用,蛋白同化作用12倍雄性化作用（1/2）,3.美雄酮(1-甲基睾丸素)4.康复龙（羟甲烯龙）,2位引入共轭双键,5.康力龙(司坦唑醇)6.内酯龙:A环引入O原子蛋白同化作用为丙酸睾丸酮的30倍。,五.雄激素的拮抗剂治疗雄激素分泌过多的一些疾病如前列腺癌、多毛症非那雄胺氟他胺,六,5-H雄甾烷，C3、C17位含氧功能基为雄激素的基本结构。17-OH有雄性化作用，而17-OH则无活性。17-OH酯化或醚化则长效。17位引入-CH3能口服，且雄性化作用增强。17位引入-CCH，具有孕激素活性。去19-角甲基，则雄性化作用，蛋白同化作用C4、C9位引入卤原子，蛋白同化作用A环上引入共轭双键或引入0原子，蛋白同化作用,第四节.孕激素类一.天然的孕激素:,黄体酮(妊娠酮),17,18,19,20,21,1.结构特征：,孕甾烷母核C3=O、4,5共轭C20=O2.性质：C=O成腙、成肟反应3.作用：先兆性、习惯性流产等,二.合成的孕激素,孕酮类孕激素：19-去甲睾酮类孕激素：,孕激素活性,孕激素活性,黄体酮,睾丸素,妊娠素,炔诺酮,孕激素活性,孕激素活性,(一)孕酮类孕激素：口服,避孕,乙酸孕酮甲孕酮,甲地孕酮,氯地孕酮,(二)19-去甲睾酮类孕激素：口服,避孕,炔诺酮庚酸炔诺酮(长效),强诺酮,左炔诺孕酮（18-甲炔诺酮）,三.孕激素拮抗剂（抗早孕、流产的作用）,米非司酮(Ru486)巴黎RousselUclaf公司研制出的抗早孕药,米非司酮作用机制,黄体酮与宫内黄体酮受体结合，促进子宫内膜生长、发育。米非司酮和子宫内黄体酮的受体结合，亲和力为黄体酮的五倍，但无孕激素活性，阻碍了黄体酮与受体结合，致使子宫内膜脱落，引起流产。与米索前列醇合用效果更好，米索前列醇使子宫收缩。,四.口服避孕药的类型：,抑雌激素（合成的）：炔雌醇、炔雌环戊醚制排孕激素：黄体酮的衍生物:甲孕酮卵睾酮类孕激素:炔诺酮致流产：孕激素拮抗剂：米非司酮（抗早孕）抗着床：双炔失碳酯,第五节肾上腺皮质激素,肾上腺分泌的生命必需的激素，称肾上腺皮质激素，按生理作用分为两大类：糖皮质激素和盐皮质激素。一糖皮质激素作用：维持糖代谢，使蛋白质分解为肝糖，贮存在肝中，同时具有抗炎、抗内毒素、抗免疫、抗休克作用，也有较弱的潴钠排钾作用。副作用依赖性；肾上腺皮质功能衰退；水肿。,可的松氢化可的松,结构特征：孕甾烷母核C3=O、4,5共轭17-醇酮侧链（17-羟甲基酮基）17-OHC11-OH或C11=O,黄体酮,特征反应:,二盐皮质激素,作用：维持盐代谢、潴Na+排K+，保持体内电解质平衡。活性较强的盐皮质素：醛甾酮去氧皮甾酮,结构特征：,孕甾烷母核C3=O、4,5共轭17-醇酮侧链（17-羟甲基酮基）无C17-OH,C11有氧或有C17-OH,C11无氧,三糖皮质激素的结构改造,目的：抗炎作用增加局部抗炎作用增加潴钠作用减弱（水肿副作用减弱）,可的松,引入1,2：得到泼尼松（强的松），抗炎作用比可的松强4倍，副作用,泼尼松,可的松,氢化可的松的结构改造：,引入:1,2：氢化泼尼松（强的松龙）1,2、6-CH3：甲泼尼龙(甲基氢化泼尼松)1,2、16-OH、9-F去炎松(曲安西龙)引入16-OH，抗炎活性，而有排Na作用引入9-F，抗炎活性，潴Na+16、17位OH成缩酮，同时21-OH成酯:去炎舒松(曲安奈德),氢化泼尼松,甲泼尼龙,去炎松(曲安西龙),去炎舒松,去炎舒松引入6-F:氟轻松(抗炎活性，作用100倍,潴Na+)1,2、9-F、16-CH3：地塞米松（作用3040倍，潴Na+）1,2、9-F、16-CH3：倍他米松（作用比地塞米松强2.5倍）布地奈德：无F取代，副作用；局部应用：治疗牛皮癣;喷雾吸入：治疗哮喘,氟轻松,地塞米松,倍他米松,布地奈德,丙酸氟替卡松:吸入剂;治疗哮喘,软药,结构修饰,C21-OHC21-OCOCH3乙酸酯稳定性增加C21-OHC21-OCOCH2CH2COONa琥珀酸酯单钠盐水溶性注射剂C21-OHC21-OPO(ONa)2磷酸酯钠盐水溶性注射剂,醋酸氟轻松,地塞米松琥珀酸钠,四.抗炎激素构效关系,1.引入1,2增加活性，降低副作用。2.引入Cl、F活性增加，而引入Br、I则活性3.引入6-F、9-F、活性，潴Na+作用局部抗炎。4.引入16-OH，潴Na+作用显著(有排Na作用)5.引入16-CH3，活性,潴Na+作用6.16-OH、17-OH成缩酮，亲脂性，对皮肤的渗透性，局部抗炎作用。,复习思考题：,1、典型药物的结构:雌二醇.睾丸素.黄体酮.炔诺酮.氢化可的松