安维汀抗血管治疗机制.ppt

,贝伐珠单抗抗血管生成控制肿瘤机制,内容,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制,2,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素,在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素1,肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应14肿瘤血管生产，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移,1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst1990,4,肿瘤,血管,促血管生成因子生成,提供给养,影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常,肿瘤内血管系统结构异常,1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011;3.RakeshK.Jain,Science7January2005:Vol.307no.5706pp.58-62DOI:10.1126/science.1104819,肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2,有效药物无法到达肿瘤组织胸腹水生成，影响生活质量,血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用15，高VEGF水平与不佳的临床预后相关619,6,1.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002，1.Hicklin,Ellis.JCO2005;2.Ferrara.EndocrRev2004;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;4.Margolin.CurrOncolRep2002;5.Kaya,etal.RespirMed2004;6.DesGuetz,etal.BrJCancer2006;7.OByrne,etal.BrJCancer2000;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;10.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2007;13.Hu,etal.AmJPathol2002;14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997,VEGF,VEGF受体,促进现有内皮细胞的存活1,2,68,有助于血管异常化1,2,6,7,9,刺激新血管生长1,2,68,10,增加血管通透性11,12,内容,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制,7,贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2,8,贝伐珠单抗,VEGF受体,VEGF,1.AvastinSummaryofProductCharacteristics;2.Presta,etal.CancerRes1997;3.Avastinprescribinginformation,http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf,贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效120,1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.OConnor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009,现有肿瘤血管系统的退化13,抑制新血管的生长13,8,改善现存血管系统的抗通透性1113,9,现有肿瘤血管系统的退化,贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化12,1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Hu,etal.AmJPathol2002,11,无贝伐珠单抗,有贝伐珠单抗,临床前证据1:治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要1,抗VEGF治疗后，给药48小时内，肿瘤血管密度明显降低1,1.OConnor,etal.ClinCancerRes2009,12,FigurereprintedwithpermissionfromOConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:667482,Figure1B,人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统,I期临床研究证据:减少肿瘤血流与体积1,13,1.Willett,etal.NatMed2004,贝伐珠单抗使肿瘤血流减少4044%，肿瘤血管体积减少1639%1例患者在贝伐珠单抗治疗后12天行乙状结肠镜检，显示肿瘤缩小30%,实线表示显著减少(p0.05)FigurereprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Willett,etal.NatMed;10(2):1457,copyright2004,6例原发性局部晚期直肠腺癌患者，接受5mg/kg贝伐珠单抗治疗，2周后接受贝伐珠单抗联合5-FU及外照射放疗；治疗完成7周后进行手术,抑制新生血管,贝伐珠单抗抑制新血管生长12，持续控制肿瘤生长37,15,1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008，3Blazer,etal.JCO2008;4.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.Wild,etal.IntJCancer2004;7.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008,无贝伐珠单抗,有贝伐珠单抗,应用VEGF抑制剂（1天）,应用VEGF抑制剂（2天）,应用VEGF抑制剂（7天）,基线,持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管,改善现存血管系统的通透性,降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,2,18,血管直径降低4,组织间隙液压下降13,1.Willett,etal.NatMed2004;2.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;3.Tobelem.TargOncol2007;4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;6.Prager,etal.MolOncol2010,有效药物到达肿瘤组织,松散的血管内皮结构变得紧密,临床前证据1:接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，肿瘤内有效药物浓度增加2、3,1.Prager,etal.MolOncol2010;2.WillettCGetal.NatMed.2004;10:145-147.3.WildiersHetal.BrJCancer.2003;88:1979-1986.,19,暴露于肿瘤VEGF中的人脐静脉内皮细胞，接受贝伐珠单抗治疗后，渗透率显著下降1,*p0.05,存在乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1,贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加46%2,3,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效120,1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.OConnor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009,现有肿瘤血管系统的退化13,抑制新血管的生长13,8,对现存血管系统的抗通透性1113,20,肿瘤组织血管结构正常,肿瘤组织血管功能正常,内容,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制,21,持续使用贝伐珠单抗抑制血管生成，持续控制肿瘤13,一线并持续抑制VEGF是转移性肿瘤患者的重要治疗策略16,22,1.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;2.Bagri,etal.ClinCancerRes2010;3.Grothey,etal.JCO2008;4.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;5.Mancuso,etal.JClinInvest2006;6.Vosseler,etal.CancerRes2005,贝伐珠单抗一线治疗：获得肿瘤控制,贝伐珠单抗持续应用：维持肿瘤控制,VEGF在肿瘤发生和发展的过程中持续表达15,肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,7,23,VEGF,VEGFbFGFTGF-1,VEGFbFGFTGF-1PLGF,VEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGF,VEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin,VEGF持续表达3,1.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;2.Kim,etal.Nature1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles9.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol2004,不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，较少出现获得性耐药1,1。RobertSKerbel,carcinogenesisvol.21No.3pp505-515.2000；2.LuisA.DiazJr，Nature11219，3.SandraMisale,Nature11156；4Wilkins;2005;5.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol2004,24,作用于肿瘤细胞：基因不稳定，持续使用EGFR抑制剂5-6月后使KRAS状态发生改变2、3,生长因子,EGFR,RAS,RAF,MEK,ERK,PI3K,AKT,mTOR,VEGF遗传学稳定8、9,其他,血管内皮细胞,VEGF,贝伐珠单抗,作用于肿瘤微环境：VEGF基因稳定4、5,临床前证据:使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，肿瘤得到长期控制1,与对照组相比，使用抗VEGF治疗持续时间长，肿瘤抑制和生存期的显著延长,25,1.Bagri,etal.ClinCancerRes2010,FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887900,Figures2AandB,小鼠人结肠癌移植瘤模型1,临床证据：持续使用贝伐珠单抗，获得显著临床疗效1,2,NO16966研究中，中位PFS的显著延长主要见于贝伐珠单抗持续应用直至疾病进展的患者1,2,26,1.Saltz,etal.ASCOGI2007(Abstract);2.Saltz,etal.JCO2008,随机III期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后维持治疗显著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS1,1.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.,27,CAIRO-3研究1,4.1个月,8.5个月,观察性研究和随机III期研究均证明，进展后使用贝伐珠单抗治疗仍有显著生存获益1-3,在一项非随机、观察性研究（BRiTE）中，贝伐珠单抗联合化疗治疗mCRC，与疾病进展即停用贝伐珠单抗的患者相比，进展后继续贝伐珠单抗治疗者的中位OS更长（分别为31.8个月和19.9个月，HR=0.48,p0.001）1,28,1.Grothey,etal.JCO2008;2.Grothey,etal.ASCO2007(Abstractandposter)；3。BennounaJ,etal.LancetOncol2012;doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.,期望得到目前正在进行的前瞻性III期临床研究的确认,TML研究3,贝伐珠单抗抑制血管，持续治疗及跨线治疗控制肿瘤得到广泛应用,1,Hurwitz,etal.NEJM2004;2.Saltz,etal.JCO2008;3.Sandler,etal.NEJM20064.Reck,etal.JCO2009;5.Gray,etal.JCO2009;6.AvastinSmPC7.Escudier,etal.Lancet2007;8.Rini,etal.JCO2008,9.Friedmanetal.JClinOncol2009;10.BurgeretalASCO2010:11.Perrenetal.,ESMO201012.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.13.PublishedonlineNovember16,201214.Lopez-Chavez,etal.JThoracOncol2012;15.Gridelli,etal.ClinLungCancer2011;16.NCT01250379;17.NCT01706120;18.Burger,etal.NEJM2011,mCRC,mNSCLC,mBC,mRCC,AVF2107g1OS:+4.7月HR=0.66p0.001,NO16966PFS:HR=0.83p=0.0023,E45993OS:+3.9月HR=0.79p=0.003,E21005PFS:+5.3月HR=0.48p0.0001,AVOREN7PFS:+4.8月HR=0.63p=0.0001,AVAiL4PFS:HR=0.75p=0.003,AVADO6PFS:HR=0.67p=0.0002,CALGB902068PFS:HR=0.71p0.0001,BRAIN96月PFS:50%vs.15%inhistoricalcontrols,rGBM,OC,GOG21810PFS:+6.2月HR=0.64p0.0001,ICON-711PFS:HR=0.79p=0.00