（有机化学专业论文）简法合成3氧杂二环310己烷类衍生物.pdf

20 1 3 ， 、o 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人 已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东北师范大学或其他教育机构的学 位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论 文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：e t 期： 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解东北师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 东北师范大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和磁盘，允 许论文被查阅和借阅。本人授权东北师范大学可以将学位论文的全部或部分内容编 入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：堑鍪! 墨乞l指导教师签名： 日 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 电话： 邮编： - ， k 气 一一 摘要 乙烯基环丙烷化合物有高度的反应活性，在有机合成中有着重要的作用，日益受到 人们的关注。乙烯基环丙烷首先形成烯丙基金属的中间体，继而发生一系列反应，主要 反应有：加成反应、环加成反应、环异构化反应、复分解反应等等。 3 氧杂二环【3 1 0 】己烷类化合物是一些具有重要生物活性天然产物的基本结构单 元，也是一些具有重要药物活性化合物的基本构架。3 氧杂二环【3 1 o 】己烷衍生物的合 成方法研究是有机合成化学的研究热点之一。通常，合成3 氧杂二环【3 1 o 己烷衍生物 的主要方法包括：烯丙基重氮化合物的分子内环合反应、二溴环丙烷的金属卡宾插入反 应、烯炔在过渡金属作用下环和、自由基环合反应、环丙烷类化合物的氧化反应、水解 反应等等。但是，现有方法存在诸如原料局限性较大，所用试剂或催化剂昂贵，反应条 件苛刻等问题。 最近，我们研究小组基于易得的乙酰乙酰芳胺类化合物，对其亚甲基进行官能化， 利用多米诺反应，一步、高效地合成了呋喃并喹啉类生物碱【l 】，构建了天然产物 m a r t i n e l l i n e 的分子骨架【2 】，高产率获得了亚胺内酯，二氢化喹啉酮和内酰胺类衍生物。 另外，直接从活泼亚甲基化合物和2 ，3 二溴丙酰胺出发，经一步多米诺反应构建3 氮 杂二环 3 1 0 】己烷衍生物。 乙烯基环丙烷类化合物有高度的反应活性，在有机合成中有着重要的作用，日益受 到人们的关注。本文从活泼亚甲基化合物出发制备乙烯基环丙烷类化合物，以创建简 洁方法构建3 氧杂二环【3 1 o 】己烷衍生物为目标，继而发展一种较为通用的合成环丙烷 并五元环类化合物的策略。 本论文拟在前期工作的基础上，从易得的乙烯基环丙烷类化合物出发，和- 溴代丁 二酰亚胺( n b s ) 作用，经过反应条件的选择、优化，发展了一种合成3 氧二环【3 1 0 】 己烷衍生物的新策略。 关键词：乙烯基环丙烷；乙酰乙酰芳胺；3 一氧杂- - 环 3 1 0 】己烷 a b s t r a c t v i n y le y c l o p r o p a n ec o m p o u n d s 、i mah j i g hd e g r e eo fr e a c t i v i t yi no r g a n i cs y n t h e s i s p l a y sa i li m p o r t a n tr o l ef o ri n c r e a s i n ga t t e n t i o n f i r s t , t h ef o r m a t i o no fv i n y lc y c l o p r o p a n e 1 - i - a l l y l - m e t a li n t e r m e d i a t e ，f o l l o w e db yas e r i e so fr e a c t i o n s ，t h em a i nr e a c t i o n s ：a d d i t i o n r e a c t i o n , e y e l o a d d i t i o nr e a c t i o n s ，r i n gi s o m e r i z a t i o nr e a c t i o n , m e t a t h e s i s ，e t c r e c e n t l y , o u rt e a mb a s e do ne a s yt og e tad u a la c t i v a t i o no fc y c l o p r o p a n ed e r i v a t i v e si n s t a n n i cc h l o r i d e c a t a l y z e dr i n g o p e n i n g | r e c y c l i z a t i o nd o m i n or e a c t i o no fh i g h l ys e l e c t i v e ， s t e pa n de f f i c i e n ts y n t h e s i so ff u r a na n dq u i n o l i n ea l k a l o i d s ，t ob u i l dan a t u r a lp r o d u c t m a r t i n e l l i n em o l e c u l a rs k e l e t o n i no u l t h e s i sw er e p o r tan o v e lm e t h o df o rt h es y n t h e s i so f t h et r i c y c l i cc o r eo fm a r t i n e l l i c a c i d i b - h y d r o x y m e t h y l c y c l o p r o p a n y l a m i d e sh a v e t h e s t r u c t u r ec h a r a c t e r so fb o t hc y c l o p r o p y la m i d e s a n dc y c l o p r o p y lc a r b i n 0 1 o nt r e a t m e n tw i 也 a na c i d ，c y c l o p r o p y lc a r b i n y lc a t i o ni n t e r m e d i a t ec o u l db ef o r m e df r o mc y c l o p r o p y lc a r b i n 0 1 t h i sc a r b o c a t i o nw i l lu n d e r g oe i t h e rr i n g e x p a n s i o nt og i v eac y c l o b u t y lc a t i o no rr i n g c l e a v a g et og i v eah o m o a l l y lc a t i o nt or e l i e v er i n gs t r a i n i na d d i t i o n , t h ea c t i v em e t h y l e n ec o m p o u n d sa n d2 , 3 - d i b r o m o - p r o p i o n a m i d et o b u i l dad o m i n or e a c t i o no f3 一a z a b i c y c l o 【3 1 0 】h e x a n ed e r i v a t i v e sw i t has t e p b a s e do n d e p a r t u r e f r o mt h e a c t i v e m e t h y l e n ec o m p o u n d s ，p r e p a r e db yf u n c t i o n a l i z a t i o n o ft h e p r e p a r a t o r yw o r kf o rt h eb a s i so fc y c l o p r o p a n e ，t h i sp a p e ri si n t e n d e dt od e v e l o ps i m p l e m e t h o d st ob u i l d3 o x a - b i c y c l o 【3 1 0 】h e x a n ed e r i v a t i v e sa st h e g o a l ，t op e r f e c ta c y c l o p r o p a n es y n t h e s i s ，a n df i v e - m e m b e r e dr i n gd e r i v a t i v e ss t r a t e g yc o m m o n l y 3 o x a b i c y c l o 【3 1 0 】h e x a n ec o m p o u n d sh a v ei m p o r t a n tb i o l o g i c a la c t i v i t yo f t h e b a s i cs t r u c t u r a lu n i t so fn a t u r a lp r o d u c t s ，b u ta l s oan u m b e ro fi m p o r t a n tb a s i cf r a m e w o r ko f p h a r m a c e u t i c a la c t i v ec o m p o u n d s 3 一o x a b i c y c l o 【3 1 0 】h e x a n ed e r i v a t i v e sr e s e a r c hi so n e o ft h eh o to fo r g a n i cs y n t h e t i cc h e m i s t r y r e s e a r c h t y p i c a l l y , t h es y n t h e s i so f3 一o x a - b i c y c l o 【3 1 0 】h e x a n ed e r i v a t i v e s ，t h em a i nm e t h o d si n c l u d e ：a l l y ld i a z oc o m p o u n d sc o m b i n e d i n t r a m o l e c u l a rr e a c t i o no fd i b r o m o c y c l o p r o p a n e - m e t a lc a r b e n ei n s e r t i o nr e a c t i o n , e n y n ei n t h eu n d e rt h ea c t i o no ft r a n s i t i o nm e t a l r i n ga n dt h ef r e er a d i c a lc y c l i z a t i o nr e a c t i o no f c y c l o p r o p a n ec o m p o u n d so x i d a t i o n , h y d r o l y s i sa n ds oo n h o w e v e r ，t h el i m i t a t i o n s o f e x i s t i n gm e t h o d se x i s t ，s u c ha sh i g h e rr a wm a t e r i a l ，t h ee x p e n s i v er e a g e n t so rc a t a l y s t s ，h a r s h r e a c t i o nc o n d i t i o n sa n ds oo n t h i sp a p e ri n t e n d st ob a s eo nt h ew o r kf r o n t ，f r o mt h em o l e c u l a rd e s i g np r o c e e d i n gf r o m t h e e a s i l ya v a l i b l ev i n y lc y c l o p r o p a n ec o m p o u n d sa n ds m a l lo r g a n i cm o l e c u l e s n b s ， t h r o u g ht h ec h o i c eo fr e a c t i o nc o n d i t i o n st oo p t i m i z et h en e ws t r a t e g y o fs y n t h e t i c3 o x a - b i c y c l o 【3 1 0 】h e x a n ed e r i v a t i v e s k e yw o r d s ：1 - a c e t y ln - a r y lc a r b o x m i d e s ；v i n y lc y c l o p r o p a n e ；3 - o x a - b i c y c l o 【3 1 0 】h e x a n e i l 。 - 1 | 囊 东北师范大学硕士学位论文 中文摘要 英文摘要 目录 引言 目录 - i i l ，1 2 2一、乙烯基环丙烷在合成中的应用研究简介 ( 一) 加成反应2 ( 二) 环加成反应3 1 乙烯基环丙烷与炔的分子内【5 + 2 】环加成4 2 乙烯基环丙烷与炔的分子间【5 + 2 】环加成”5 ( 三) 环异构化反应6 1 环异构化成环丁烷6 2 环异构化成环戊烯- 6 ( 四) 复分解反应8 ( 五) 取代反应9 二、3 一氧杂- 环1 3 1 0 】己烷的合成方法简介 1 1 ( 一) 烯丙基重氮化合物的分子内环合反应曼i 11 ( 二) 烯炔在过渡金属作用下环和1 3 ( 三) 亚甲基环丙羧酸酯的分子内亲核进攻1 5 ( 四) 二溴环丙烷的金属卡宾插入反应= = ? 1 6 ( 五) 烯丙基乙基二氯羧酸酯的串联自由基环合反应1 7 ( 六) 环氧结构烯烃的路易斯酸催化反应1 7 ( 七) 1 ，2 二羟甲基环丙烷的氧化反应一1 8 ( 八) l ，2 二羟甲氧羰基环丙烷的水解反应_ 1 9 三、本论文题目的选择矗2 0 四、仪器及 ：式剂“2 1 五、实验部分一”一”- - 2 3 ( 一) 甜乙酰基2 乙烯基- n 芳基环丙酰胺类化合物的合成：2 3 ( 二) 3 氧杂二环【3 1 0 】己烷类化合物的合成2 4 1 乙酰基2 乙烯基- n - 芳基环丙酰胺顺反异构体混合物为反应原料2 4 2 以反式q 乙酰基2 乙烯基环丙苯酰胺为反应原料2 3 3 3 氧杂二环【3 1 o 】己烷产物的应用研究3l 参考文献 附录 致谢 3 4 3 6 6 0 - i 东：t t ：i j i 节范大学硕士学位论文 引言 一、乙烯基环丙烷在合成中的应用研究简介 乙烯基环丙烷是一种非常重要的有机合成中间体，在过渡金属催化下的乙烯基环丙 烷反应的多样性日益受到人们的关注，其主要反应是经过冗烯丙基金属的中间体，继而 发生一系列反应，主要反应有：加成反应、环加成反应、环异构化反应、复分解反应等 ( 一) 加成反应 过渡金属催化的开环加成反应众多，其中钯起着重要的作用。在不同的p d ( i i ) 催化下，乙烯基环丙烷的开环反应主要有两种途径。p a t ha ：- - 氯化钯催化时，p d ( ) 对乙烯基环丙烷的双键进行亲电加成，得到环丙基甲基阳离子，亲核试剂再对其进行亲 核进攻，得到了一个烯丙基钯二聚体。p a t hb ：在烷基钯配合物的作用下，首先乙烯基环 丙烷双键的碳钯化反应产生了环丙基甲基钯，再通过p c 消除得到链状烷基钯中间体。 f t m c t 2 t 2 七一a 匆m 一分 q 茕丽弋f ”2 7 一 p 矿一，v c 之 = 一i 7z 飞7 - 4 = c | 。o r ，o a c b 成器j 一嗽 2 0 0 0 年，s h a i r 报道了p h 催化的乙烯基环丙烷的分子内氢酰化加成反应得到了环辛 酮，还得到了痕量的环丙基环戊酮引。 r h ( d p p e ) x d ce 6 5 反应机理如下： 首先，r h ( i ) 与醛的c h 键氧化加成，再环合得到铑的环己酮，接下来p - 碳消除得 到铑的环壬酮，最后还原消除得到环辛酮。铑的环己酮环合，得到环丙基环戊酮，但这 种倾向很弱。 2 i 东北师范大学硕士学位论文 2 0 0 2 年，w i d e n h o e f e r t l o a 报道了由氢硅化反应引起的1 ，6 二烯的环异构化反应，得 到了烯基环戊烷。 r ! r 1 p d ( 1 1 ) - 喊 国m e 妙 反应机理如下： p d ( i i ) 催化剂与四芳基硼酸钠作用，首先得到以菲为配体的p d ( i i ) 阳离子，二 烯端位的双键与其发生硅钯化反应产生了o 烷基钯阳离子，再环合形成环丙基甲基钯， 接着p 碳消除产生高烯丙基钯，最后通过h 一转移得到烯丙基环戊烷。 嚣0 2 羔 h & e b ：品一翻 衬j j 产乡 r 1 u ( - - ) 环加成反应 乙烯基环丙烷的环加成反应，尤其是【5 + 2 】环加成及其相关的串联反应十分重要。 q 乞 东北师范大学硕士学位论文 1 乙烯基环丙烷与炔的分子内【5 + 2j 环加成 1 9 9 5 年，w e n d e r 1 首次报道了p a ( i ) 催化乙烯基环丙烷的【5 + 2 】环加成反应。这 是合成各种七元环的简单而有效的途径。 尸兰兰一r x r 2 r h - c a t x = o 。c ( c 0 2 r h t o l u e n e 。1 1 0 。c l r 吣= r h ( p p h 3 3 c i a g o t f o f 【r h ( c o h c 狂2 x r 这类反应的发生及其立体化学主要依赖于催化剂的使用。w i l k i n s o n 选择a g o t f 催 化乙烯基环丙烷的【5 + 2 】环加成，被称为第一代催化剂。随后，人们尝试和发展了多 种多样的r h 催化剂。在2 0 0 2 年，w e n d e r 报道了一种新的r h 催化反应，与先前的报 道相比，此反应在室温条件下几分钟之内就反应完毕，且产率高，化学选择性高。 厂_ 景一r x 移 袖+ s l 萨e r x 亍o c ( c 0 2 r 埯n t s 7 5 - 9 9 r 。l = h 。m e ，c o ，r r 2 r 3 = h ，m e 由于i m 催化剂价格昂贵，人们一直在寻找一种有效的催化剂来替代它。2 0 0 0 年， t r o s t h 2 报道了一种有效的r u 催化剂，此反应也可在室温条件下实现乙烯基环丙烷的 【5 + 2 】环加成。 r 乙烯基环丙烷的【5 + 2 】环加成的机理埘总结如下： 起初，人们认为常见的两种r h 催化环加成的中间体，不过，最近的计算研究表明： 在( r h ( c o ) 2 c i ) 2 的催化反应中，环丙基开环更倾向于形成金属环己烯，继而经历炔的插入 反应；而当使用r u 催化时，更可能是经历了金属环戊烯 4 吒一 癣竺上弛 筹一 暑 东北师范大学硕士学位论文 r ) 一m k 2 乙烯基环丙烷与炔的分子间【5 + 21 环加成 2 0 0 0 年，w e n d e r n 4 3 报道了第一例烷氧基乙烯基环丙烷的分子间 5 + 2 】环加成反 应。反应中的炔具有普适性，即富电子、缺电子、以及端炔都可以得到相应的环加成产 物，并且产率较高。 即翟咂一i r h ( c o ) ；, c l 2 o 第二年，w | e n d e r n 5 3 又对乙烯基环丙烷进行了拓展，未活化的烷基取代的乙烯基环丙 烷，也可以与端炔进行【5 + 2 】环加成反应。 醉爹+ 坚一一w e n d e r 和m e i j e r e 报道：炔可以进行分子间的【5 + 2 】环加成反应，但是未活化的 烯烃却不能发生分子间的【5 + 2 】环加成1 刮。不 z - t ，引入额外的共轭配位基团后，便可 以进行分子间的【5 + 2 】环加成，如炔基、氰基、连二烯。连二烯末端的双键与乙烯基环 丙烷 5 + 2 】环加成，得到了取代的亚烷基环庚酮，产物的e 和z 的异构体混合物。 悯公 融r 3 。 | f i r h ( c o ) 2 c 1 = , d c e , 8 0 矗c ： + r ，殳r ： t h e n1 帕雌跏 环丙基亚胺可以与活化的炔【5 + 2 】环加成，得到氮杂一【5 + 2 】环加成产物。而乙 毡 幺 t 东北师范大学硕士学位论文 烯基环丙烷可以发生【5 + 2 】环加成，也可以发生【4 + 2 】环加成例，【5 + 1 】环加成1 引、 【3 + 2 】环加成n 9 3 等，还可以参与多组分环加成反应。 ( 三) 环异构化反应 1 环异构化成环丁烷 2 0 0 1 年，t r o s t 报道了在催化量p d 2 ( d b a ) 3 和手性双齿膦配体作用下，乙烯基环丙醇 环异构化得到环丁酮啪3 。 o c o r 2 p d 2 ( db a ) 3 l 2 0 0 5 年，t o s t e 报道了a u 催化的炔基环丙醇的异构化反应，得到环丁酮3 。首先， 在a g s b f 6 存在下得到a u ( i ) 阳离子，它进攻炔基，具有很高的亲电性，引发1 ，2 一 烷基迁移，近端多取代的键断裂，得到共轭的环丁酮，产率高。 h o 末芦刚 酽 l ( p - c f 3 c , 8 h 4 b p a u c i a q s b f e o h 殳璧r ，一荦州一 r 2 o 耳r 风产 2 环异构化成环戊烯 h u d l i c k y 报道了在计量的r h 催化下，乙烯基环丙烷加热条件下异构化成环戊烯 幽3 。在r h 催化时反应倾向于热重排，得到产物。 c o n d s ：6 0 0o c ( a o f ( c 2 h 4 ) 2 p h ( a c a c ) ( b ) 冰+ 搭 随后，d o y l e 报道了铜催化下，乙烯基环丙烷羧酸酯重排得到环戊烯的混合物2 3 | 。 髻) & c 0 2 e t 生m 。0 仓c 0 2 瞅+ m 8 0 弋2 厂c 艮 一、1 3 5 - 1 6 0 。c u u 6 玲 东北师范大学硕士学位论文 反应机理如下： 首先，酮与环丙烷的c c 键氧化加成，产生金属环丁烷，它通过p - h 消除得到戊二 烯类，接下来戊二烯通过金属氢化以及还原消除得到环戊烯类化合物。 h i r o i 报道了活化的光学活性乙烯基环丙烷在多种过渡金属催化剂作用下的重排反 应泓3 。这种重排的立体选择性取决于选择的催化剂种类，其中p d 的效果最好。 r r a t = p d ( p p h 3 ) 4 , p d ( d b a ) 2 。n i ( c o d ) 2 ，p t ( p p h 3 ) 4 + j 弋畦 s u g i n o m e 和i t o 报道了未活化的乙烯基环丙烷的异构化反应嘶1 。此反应在n i ( i i ) 、 催化量的二异丁基氢化铝和三环己基膦作用下，加热至9 0 几乎完全转化得到戊二烯类 化合物。 n i ( a c a c ) 2 ，d i b a h p c y 3 。t o l u e n e p 呛 l 0 u i e 也报道了未活化的乙烯基环丙烷的异构化反应汹3 。此反应仍以n i ( i i ) 为催化 剂，而配体选择的是氮杂卡宾，产率高。 一 r 知等 r r = = ( r 2 q 衍； 印 丫 、 东北师范大学硕士学位论文 ( 四) 复分解反应 通过烯烃的复分解反应可以简单而有效地向乙烯基环丙烷上引入其他基团，这种 方法广泛应用于天然产物和光学活性物质的全合成及其合成研究中。 p i e t r u s z l 妇在合成a m b r u t i c i n 的过程中，探讨了在第一代g r u b b s 催化剂作用下，光 学活性的乙烯基环丙基硼酸酯与烯烃的交叉复分解反应3 。 r 2r 、 k o - 8 h - _ 。- _ - _ _ _ - _ _ 。_ _ _ - _ 。_ _ _ _ _ - - _ _ 。_ - _ _ 。、， ( c y 3 p 肄麓黧? m 附_ 产弋黾 c h ，c l r 枷呱n - r 2 ( i 乎- p h ) d o n a l d s o n 研究了乙烯基环丙烷与多取代烯烃的交叉复分解反应汹1 。外消旋乙烯基 环丙烷与空间位阻大的烯烃在第二代g r u b b s 催化剂作用下，高产率的得到了左消旋的 交叉复分解产物。反应过程中，使用了大量的烯烃，从而抑制了乙烯基环丙烷的二聚。 厂一弋 靖屯妇鱼- n x , n - m 惦 8 3 ( e 2 = 6 ：1 ) z e r c h e r 在f r 9 0 0 8 4 8 的全合成中，应用了乙烯基环丙烷的复分解反应矧。起初， 将乙烯基环丙烷暴露于g r u b b s 催化剂中，得到了二环丙基乙烯，产率高，并且有着很 高的反式选择性。接着它与具有着寡核苷酸结构的环丙烷进行交叉复分解，高效得到了 产物，这是f r 9 0 0 8 4 8 全合成过程中一个重要的构建模块。 ( c y s p ) - a ：1 2 p , u - - c h p h 啪叭弋舞篇_ 啪长y h l 秘f - z 。呲 碍s o 久：犬之“专“：飞l c y j ： ) ( 2 5 0 m 2 r 。f u = ，c 胛h l c h 2 ，r 6 咀u x 鳓、弋人电飞办溆 8 2 ，f _ z 5 ：1 乙烯基环丙烷与多取代烯烃的关环复分解反应应用于b i l n 2 0 6 1 母核的合成3 0 l ，它 是一种高度有效抗病毒试剂。 奴 r 东北师范大学硕士学位论文 奠f 堕 i 爻 c h 2 c 1 2 r u c a t i ：y 3 d 撕s h e f s k y 利用乙烯基环丙烷的关环复分解反应合成了大环化合物及其衍生物3 。 原料烯烃中a l k y n o a t em o i e t y 用六羰基二钻配合物保护起来，以避免两个双键的不利取 向。大量的第二代g r u b b s 催化剂应用于合成此类大环化合物，但产率中等，且产物为 两个异构体的混合物，这可能是由与环丙烷直接相连的手性中心引起的。 r 厂_ 、 i d e s n v n i d e s 昌? 嘎、 p c y o ( 2 5m o r ) r b a r r e t t 利用乙烯基环丙烷的关环复分解反应合成c o r o n a n e m l 。这个反应中，异构的 苯乙烯反应活性大不同。对位和间位的苯乙烯经历大环化作用得到产物，而邻位苯乙烯 却不反应。 。州箸 在p d ( 0 ) 催化时，带有活性吸电子基的乙烯基环丙烷经历了协同开环的亲核取代 反应 6 o h 眇 p d ( p p h 3 h n u ，、尹人e w g 可能的机理： p d ( o ) 对乙烯基进行s n 2 型亲核进攻，环丙基开环，经过质子化得到兀烯丙基钯， 亲核试剂对其进行亲核取代，得到链状烯烃 。 弋，w g 旦众砷咖旦柳e w g 旦帅e w g 弋死吣 。南己 剞u 9囝向k 乩 - p a l , k 在p d ( 0 ) 催化作用下，得到了构型翻转的烯烃。在这个反应中，由于亲核试剂是对金 9 一 东北师范大学硕士学位论文 属中心进攻，而不是配体，使得结构完全翻转嘲。 r r 2 弋，可hc02h,pd(0)he w g v v z 1 0 4 9 7 e w g 7 1 硒 ?， 如 东北师范大学硕士学位论文 二、3 氧杂二环 3 1 o 己烷的合成方法简介 3 一氧杂二环 3 1 o l 己烷是一些具有重要生物活性天然产物的基本结构单元，也是。 矗 一些具有重要药物活性化合物的基本构架。例如u m b e l l u l o n e ( 下图) 广泛存在于植物 精油中旧1 ，具有杀菌、消炎及抗肿瘤等生理活性汹1 ；m y c o r r h i z i na 在菌根真菌的菌丝 体中大量存在，是优良的抗生素。 u m b e l l u l o n e c 3 一氧杂二环 3 1 0 己烷衍生物的合成方法研究是有机合成化学的研究热点之一。 合成3 一氧杂二环 3 1 0 己烷衍生物的主要方法包括：烯丙基重氮化合物的分子内环合 反应、二溴环丙烷的金属卡宾插入反应、烯炔在过渡金属作用下环和、自由基环合反应、 环丙烷类化合物的氧化反应、水解反应等等。但是，现有方法存在诸如原料局限性较大， 所用试剂或催化剂昂贵，反应条件苛刻等问题。 ( 一) 烯丙基重氮化合物的分子内环合反应 烯丙基重氮化合物的分子内环合反应，是制备3 一氧杂二环 3 1 0 己烷衍生物的重 要方法之一，通常是在一些手性过渡金属络合物催化剂的作用下，得到了构型不同的3 一 氧杂二环 3 1 o 己烷衍生物，并且e e 值高。 一 。 甲基叔丁基烯丙基重氮丙二酸酯类化合物重氮化合物， l ，2 二氯乙烷作溶剂， 在苯丙胺醇衍生出的金属铜的手性催化剂作用下，在温和条件下，环合形成相应的环丙 烷五元内酯u “。 r = m e r 暑熠瞻 5 盯f c i c h 2 c h 2 a c 7 2 - 7 3 r = m e r = t b u c u c a t = 甲基烯丙基重氮丙二酸酯类化合物在5 m o l 碘化亚铜、甲苯回流，过夜，得到3 一氧 杂二环 3 1 0 己烷2 - 酮，产率7 9 而叔丁基烯丙基重氮丙二酸酯在甲醚溶剂中，也得到了相应的3 一氧杂二环 3 1 0 己烷 2 酮产物，产率略高，为8 6 m 1 。 1 1 东北师范大学硕士学位论文 oo k 凡 n 2 o 一级和高烯丙基重氮羧酸酯化合物在手性i ( 1 1 ) 络合物 r h z ( ( 5 s ) m e p y ) 4 作用 下，高产率高对映选择性地得到了3 一氧杂二环 3 1 0 己烷衍生物3 5 j 。 殍e 忻a 2 o n 1 恻4 。l l m 剖4 。 厶 砑4 舶 9 0 y i e l d o r l i1 反应机理如下： 手性催化剂【黜亿( ( 5 s ) 一m e p y ) 4 首先将烯丙基重氮羧酸酯化合物的两个对映体进 行动力学拆分，形成了外消旋的乙烯基卡宾，再进行重氮羧酸酯的环和反应，得到3 一氧。， 杂二环 3 1 0 己烷衍生物。 分 期2 h s $ ) - u e p a 蕊 烯丙基重氮丙二酸酯类化合物在i 也的不同络合物的手性催化剂的作用下，得到了 构型不同的合3 一氧杂二环 3 1 0 己一2 一酮，并且e e 值高达9 5 m 1 。 加。矿n 2 o r h 2 ( s - m f _ a z ) 4 ( 2m 0 1 ) d c m ，r e f l u x 为。朗 0 o 0 【氰基烯丙基重氮丙二酸酯类化合物，也发生了类似的反应3 7 1 。 东北9 币范大学硕士学位论文 r p 。c n 篙舞产 r zo。 r p 。 r h 2 ( 4 s ( 4 。) - f b n a z ) 4 ( 0 5m o l ) t o l u e n e 重氮丙二酸酯类化合物在过渡金属镱催化下， r 1 y i x o t 魄 - - - - - 9 5 r ，r 1 r 2 th o r m e 0 e 9 8 h h 得到3 一氧杂二环 3 1 0 己一2 一酮 r a - n i r 2 ， 一r 1 r e e 9 b 反应机理如下： 重氮丙二酸酯类化合物由在过渡金属镱催化下，脱去氮气形成三元环，得到3 一氧杂 二环 3 1 0 己一2 一酮，立体选择性高，e e 值高达9 8 。 r h n ( 二) 烯炔在过渡金属作用下环和 烯炔羧酸酯类化合物在过渡金属钯催化下形成三元环，得到3 一氧杂二环 3 1 o 己 烷衍生物3 9 i 。 i p辩 毋b受 旧，封 东北师范大学硕士学位论文 、矿量p d ( o a c ) 2 k a - 匙n 、l l 6 嗍b i p yk 太。品黜铲o ： 80电5蔷 为了验证机理，作者做了如下的两个实验：利用化学结构确定的两个烯烃( z ) 一5 和 ( 毋5 在上述条件下进行实验。这两个实验中，所得产物的三元环的构型与起始烯烃原 料的构型完全相反，例如：烯烃中的顺式取代基在产物中正好相反。值得注意的是，这 个结果与p di i 0 催化形成二环 3 1 0 环相悖。( p d i i o 催化过程中，s y n 烯烃对p d - c 的插入，所得产物中的烯烃的构型保持。) 忙 反应机理如下： 在这个催化循环的过程中，起初，p d ( i i ) 与反式烯炔作用得到中间体( i ) ，再 通过分子内的烯烃插入反应得到p d i i 中间体( i i ) ，接着通过键的旋转和p h l ( o a c ) ：的 氧化得到p d ( i v ) 中间体。富电子的烯烃作为亲核试剂对与p d ( i v ) 直接相连的碳 原子，最终通过s 2 型亲核进攻来形成三元环产物。 2 0 0 9 年，h i r o a k is a s a i 小组报道了钯催化下形成三元环，合成3 一氧杂二环 3 1 o 己烷的方法。值得一提的是，这是第一例以高价碘为氧化剂，将p d ( i i ) 氧化成p d ( i v ) ，利用手性的配体i p r s p r i x ，得到手性p d 催化剂，最终值得光学活性的3 一氧 杂二环 3 1 o 己烷衍生物，e e 值高达9 5 。 1 4 补& 器一 d 一 确；翔匙磅1 。 期沁h 我 纛一 东北师范大学硕士学位论文 反应机理如下： r 1 l | l 肇 击 刚固 删 - h x r t 办弁醉 a 0 u p b 9 5 瑚鬣啕 舻人0 瑚maoon脊of：to。pdvph - n x 、：、 瑚p q 久0 ( 三) 亚甲基环丙羧酸，酯的分子内亲核进攻 ( 1 ) 由亚甲基环丙羧酸( m c p 酸) 来合成3 一氧杂二环 3 1 0 己烷衍生物也是一种 简便的方法4 1 】。不过，这些酸大多要通过相应的酯来合成，产率低伽。 心坼髓- 删 一心 ( 2 ) 直接以亚甲基环丙羧酸( m c p 酸) 酯为起始原料，合成3 一氧杂二环 3 1 0 己 一2 一酮，是一种更好的方法。 在无水条件下，亚甲基环丙羧酸酯在碘单质或m s 的作用下得到了顺式3 一氧杂二环 3 1 0 己烷2 酮。 1 5 p 一一一一甜一 对土量 b 纠上一剖上 东北师范大学硕士学位论文 r 1 r 3 1 2 ( 2e q u i v ) o r n i s ( 1 2e q u i v ) c h 3 c n i h 2 0 = 2 ：1 5 0 8 0o c r ：髹 机理如下： 首先，i + 离子作为亲电试剂进攻碳碳双键，形成了碘翁离子，断开后得到碳正离子， 由于基团r 1 比基团r 的空间位阻大，4 ，5 位碳碳键旋转使得大基团r 1 与碘原子在反 式位置上，形成了3 b 这种构象。羰基氧原子向带有正电荷的碳正离子分子内亲核进攻， 得到具有立体选择性的中间体4 。水作为亲核试剂进攻4 得到中间体6 ，再脱去一分子 醇，最终得到3 一氧杂二环 3 1 0 己烷2 酮。 3 牲置梅寥 ：夺百三喾妒 ( 四) 二溴环丙烷的金属卡宾插入反应 x r 竺 您r zt 恕r 靶一8 “1 b r 2 b r 3 b ，仑j 三r 2二巳r 2 w 二溴环丙烷醚与甲基锂试剂，合成了3 一氧杂二环 3 1 0 己烷h 副。与氧原子直接相 1 6 龄 东北师范大学硕士学位论文 连的c h 键得到了活化，二溴环丙烷类化合物形成卡宾后，对这个c h 键进行1 ，5 插 入，合成了3 一氧杂二环 3 1 o 己烷类化合物。 b r - c h 3 e t h e r 2 5 3 5 0 c c h 3 二溴酯基环丙烷与甲基锂试剂反应，合成3 一氧杂 o i 淝l l ，b u l i e t 2 0 邺取h 3 h 踯时 ( 五) 烯丙基乙基二氯羧酸酯的串联自由基环合反应 烯丙基二氯羧酸盐d 和d7 在c u c l 的作用下化学键断裂，形成了中间体自由基e ，进 而形成c u ( i i ) 烯醇f ，最后环合得到3 一氧杂二环 3 1 0 己烷衍生物g 4 引。 0 00 摊锄艮磐啪掣弹c 0 2 融 、_ l ac u c 2 、一l c ic u c l 2 - “乞，c i e量。 l ic 的 1 具艘件o c c 。o = 拉) 拶 屯拉 垒 一 ( 六) 环氧结构烯烃的路易斯酸催化反应 带有环氧结构的烯烃在路易斯酸催化作用下合成3 一氧杂二环 3 1 0 己烷m 3 。 东北师范大学硕士学位论文 b f 3 o e t 2 - - 。- - 。- m - 。- w _ - - c h 2 c 1 2 r t ，5m i n 。9 5 n 。b z f 5 3 m o 。n e 。t 2 日： ( ) 7 5 e e h 一 7 5 反应机理如下： 环氧引发的串联分子内环合反应。起初环氧开环，向碳碳双键进行进攻，形成了环 丙烷卡宾( 碳正离子) 中间体，接着分子内环合，最终得到了一个三环化合物。 l e w i s a c i a o fh d a h 、( 七) 1 ，2 一二羟甲基环丙烷的氧化反应 在不对称合成中，酶催化剂一直起着重要的作用。j b r y a n3 0 n e s 报道了烟酰胺腺 嘌呤二核苷酸辅酶作用下，顺式二醇的氧化环和，立体专一的合f & y 3 一氧杂二环 3 1 0 三书：上：驾。 h 3 a d a m r r e n s l o 报道了顺式二醇于一7 8 ( 2 ，丁基锂和m s c i 作用下，分子内环和合成 了3 一氧杂二环 3 1 0 己烷一2 一酮类化合物，产率中等4 钊。 n h c 1 8 n h c b z ( z ；o ) 辫溆 东北师范大学硕士学位论文 ( 八) 1 ，2 二羟甲氧羰基环丙烷的水解反应 j b r v a nj o n e s 报道了猪肝酯酶( p l e ) 作用下，二酯的水解反应叫。首先得到半酸 酯，这是一种手性中间体，进而通过消去羰基或酯基，合成- j 3 一氧杂二环 3 1 0 己烷 一2 一酮类化合物。 姬：芽罴一 , 1 r 2 s 【- ) - j 2 s q ( 一) 一( 1 s 2 r ) j b 巧距j o n e s 于第二年又报道了在猪胰脂肪酶作用下，内消旋二酯的水解反应，专 一的得到羟基酯，产率高，e e 值高，进而转化成内酯5 。此反应不需要昂贵的辅酶，而 且羟基酯和内酯都是潜在的手性合成子。 h 梅詈 r h 1 9 d 晚 彩 h片、h 东北师范大学硕士学位论文 本论文题目的选择 最近，我们研究小组基于易得的双活化环丙烷衍生物在四氯化锡催化下的开环再 环合的高选择性多