（有机化学专业论文）异腈参与的多组分反应研究.pdf

显堕叁量笪垒缉坌匡廑班壅 煎量 异腈参与的多组分反应研究 中文摘要 本论文围绕异腈参与的多组分反应展开相应工作，主要研究了一锅法合成3 氨 基苯并【明咪唑并【2 ，l 一纠噻唑衍生物、3 ( 2 - 呋喃基) 吲哚衍生物和呋喃并吲哚衍生物的 合成方法。整个工作分为如下三个部分： 首先，一锅法合成3 一氨基苯并 明咪唑并 2 ，l 一6 】噻唑衍生物的研究。我们用2 - 氨 基苯并噻唑与醛、叔丁基异腈进行一锅法反应以中等的收率得到目标化合物。该反 应对底物醛的适用范围广，芳香醛、脂肪醛和杂芳醛均可以很好的反应。 其次，在一锅法合成3 ( 2 呋喃基) 吲哚衍生物的研究中，主要讨论了不同催化 剂、催化剂用量及溶剂对反应的影响。结果表明，在乙醇为溶剂，醋酸铵为催化剂且 催化剂用量为2 0 时为该反应的最优条件。该反应具有操作简单、反应条件温和、 反应时间短、催化剂廉价易得等优点。这是用一锅法合成结构新颖具有潜在生理活 性的3 ( 2 呋喃基) 吲哚衍生物的首次报道。 再次，我们尝试使用活性亚甲基化合物、2 溴苯甲醛和异腈一锅法合成呋喃并 【2 ，3 纠吲哚衍生物。该方法与分步反应相比操作简单、产率相当。 关键词：多组分反应，异腈，3 - 氨基苯并闻咪唑并【2 ，1 一川噻唑衍生物，3 - ( 2 - 呋喃基) 吲 哚衍生物，呋喃并【2 ，3 一b l n 9 l 哚衍生物 作者：孙昌 指导教师：纪顺俊 基堕叁皇竣墨玺坌匡廛塑塞 煎塞 s t u d y o ni s o c y a n i d e sb a s e d m u l t i c o m p o n e n t r e a c t i o n s a b s t r a c t t h i st h e s i sd i v i d e si n t ot h r e ea s p e c t s i nt h i sp a p e r ，w ed e s c r i b et h er e s e a r c ho f s y n t h e s i so f3 - a m i n o b e n z o d l i m i d a z o 2 ，1 - b t h i a z o l ed e r i v a t i v e s ，3 一( 2 一f u r a n y l ) i n d o l e sa n d f u r o ( 2 ，3 一b ) i n d o l ed e r i v a t i v e sv i a a o n ep o tp r o c e d u r e f i r s t l y ，w ed i s c u s s e dt h er e s e a r c ho fs y n t h e s i so f3 - a m i n o b e n z o d i m i d a z o 2 ，l b t h i a z o l ed e r i v a t i v e s w ed e v e l o p e da ne a s ya n df a c i l eo n e - p o tp r o c e d u r ef o rt h e s y n t h e s i s o f 3 - a m i n o b e n z o d i i m i d a z o 2 ，1 一b t h i a z o l e s b y t h er e a c t i o no f 2 - a m i n o b e n z o t h i a z o l e ，a l d e h y d e sa n dt e n - b u t y li s o c y a n i d e t ot h eb e s t 韶o u rk n o w l e d g e i t st h ef i r s tr e p o r to ft h e s y n t h e s i s o fh e t e r o c y c l e s b e a r i n gb e n z o d i m i d a z o 2 ，l b t h i a z o l e si no n ep o tr e a c t i o n s t h es c o p eo fr e a c t i o n i sq u i t eb r o a di nr e g a r dt ot h e a l d e h y d e s ，i n c l u d i n ga r o m a t i c ，a l i p h a t i ca n dh e t e r o c y c l i ca l d e h y d e s s e c o n d l y ，w es t u d yt h es y n t h e s i so f3 一( 2 一f u r a n y l ) i n d o l e s t h ed i f f e r e n tc a t a l y s t , t h e m o u n to fc a t a l y s ta n dt h ee f f e c to fs o l v e n t sw e r ed i s c u s s e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a t e t h a n o la ss o l v e n t , 2 0m 0 1 o fa m m o n i u ma c e t a t ea sc a t a l y s tw a so p t i m i z e dr e a c t i o n c o n d i t i o n s t h i sm e t h o dh a st h ea d v a n t a g e so fe a s i l y h a n d l e dm a n i p u l a t i o n ，m i l dr e a c t i o n c o n d i t i o n s ，s h o r tr e a c t i o nt i m e ，a n dt h el o wc o s to ft h ec a t a l y s t a sw ek n o wi t st h ef i r s t r e p o r to f3 - ( 2 - f u r a n y l ) i n d o l ed e r i v a t i v e sw h i c ha r es t r u c t u r en o v e la n dh a v ei n h e r e n t b i o l o g i c a la c t i v i t y t h i r d l y ，w es t u d yt h es y n t h e s i so ff u r o 2 ，3 一b i n d o l ed e r i v a t i v e sb yt h er e a c t i o no f a c t i v i t e dm e t h y l e n er e a g e n t ，2 - b r o m o b e n z a l d e h y d ea n di s o c y a n i d e si na o n ep o tp r o c e d u r e t h i ss t r a t e g yi se a s yt oh a n d l ea n da f f o r de q u i v a l e n ty i e l dc o m p a r e dw i t ht w os t e p p r o c e d u r e k e yw o r d s ：m u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n s ，i s o e y a n i d e s ，3 - a m i n o b e n z o d i m i d a z o 2 ，1 - b t h i a z o l ed e r i v a t i v e s ，3 - ( 2 - f u r a n y l ) i n d o l ed e r i v a t i v e s ，l u r e 2 ，3 一b i n d o l ed e r i v a t i v e s w r i t t e nb y ：c h a n gs u n s u p e r v i s e db y ：p r o f s h u n - j u nj i 苏州大学学位论文独创性声明及使用授权声明 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立 进行研究工作所取得的成果p 除文中已经注明引用的内容外，本论文 不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏 州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作 出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本入承担本 声明的法律责任。 研究生签名：圣i ：，墨 e l 期：出：丛呈墨 学位论文使用授权声明 苏州大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、清华大学论 文合作部、中国社科院文献信息情报中心有权保留本人所送交学位论 文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论 文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致口除在保密期内的 保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的 全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权苏州大学学位办办理。 研究生签名：圣! ：受e t 导师签名：臣堡! 鸯! 文i 本文已发表论文目录 1 c h a n gs u n ；s h u n - j u n ，j i ；謇a n dy ul i u a n o v e l ，s i m p l ea n de f f i c i e n ts y n t h e s i so f3 - a m i n o b c n z o ( d ) i m i d a z o - ( 2 ，1 b ) t h i a z o l e d e r i v a t i v e sv i aam u l t i c o m p o n e n tp r o c e d u r e zc h i n c h e m s o c ( i np r e s s ) ( 对应第二章) 2 c h a n gs u n ；s h u n - j u n ，j i ；掌a n dy ul i u f a c i l es y n t h e s i so f3 - ( 2 - f u r a n y l ) i n d o l e sv i aa m u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n t e t r a h e d r o nl e t t2 0 0 7 ，4 8 , 8 9 8 7 ( 对应第三章) 第一章文献综述 1 1 多组分反应简介 近些年来，生物学取得了突飞猛进的发展，已经进入了后基因组学时代。功能 基因组学、蛋白质组学、结构生物学等交叉学科及技术的发展，使人类在分子水平 上揭示疾病的发病机理成为可能，新生物学靶点不断地被发现。这给药物化学家提 出了一个新的课题，就是如何快速大量地提供具有结构多样性和复杂性的新化学实 体( n e wc h e m i c a le n t i t yn c e ) ，用以发现可以调控这些生物学过程的候选药物。这已 成为制约现代药物发现过程的瓶颈【。 为迎接这个挑战，组合化学( c o m b i n a t o r i a lc h e m i s t r y ) 和高速平行合成( h i 曲s p e e d p a r a l l e ls y n t h e s i s ) 技术应运而生，这两项技术满足了快速和大量地合成化合物的要求， 但是在结构多样性和复杂性上却仍不能令人满意f 2 j 1 。 多组分反应的出现满足了上述要求，多组分反应是指三个或以上的反应物在一个 反应容器里形成一个新的、包括所有反应物主要部分的产物的反应。在理想状态下， 起始原料是商品化的或者很容易合成得到，且具有多种不同结构的化合物。多组分反 应可以提供用于发现新的前导化合物所需要的结构多样性化合物，或者通过组合合成 技术来进行结构优化。在过去的1 5 0 年里，经典的多组分反应化学得到了快速的发 展。 1 8 5 0 年，s t r e c k e r 第一次报导了通过醛与氨、氢氰酸反应生成q 氨基氰化合物的 反应，这是第一个关于多组分反应的报道【4 】o r - c h o + n h 3 + 删一r 匙n s c h e m e1 1 1 9 1 7 年，r o b i n s o n 通过乙二醛和甲胺、丙酮二羧酸甲酯反应得到生物碱托品酮， 这是多组分反应在天然产物合成中的第一个重要的应用【5 i 。二十年后，s c h o p f 在生理 学条件下完成了类似的合成反应【6 1 。随后，m a n n i c h 类型的反应( m - 3 c r ) 被证明在整 个天然产物的全合成中是有重要价值的【7 】o l h h 。o + m e n h 2 + m e 。g 显，c 。m e s c h e m e1 - 2 许多重要的杂环化合物都可以通过多组分反应而得到。例如下面的l ，4 一二氢嘧 啶类化合物是h a n t z s c h ( h - 4 c r ) 在一百多年以前第一次通过氨、醛和乙酰乙酸甲酯 四组分反应合成的【引。尽管这些反应操作起来非常简单，由于它非常经典被 g a t t e r m a n 编入普通实验室指南近半个世纪i 引。b a y e ra g 公司在基于h a n t z s c h 合成 的基础上，合成出一种非常成功的，准备用来治疗心血管疾病的二氢嘧啶化合物，即弥 j i 二, a q z ( n i f e d i p i n ) 1 0 1 。 三：2 ：湖m e 一 s c h e m e1 - 3 一些合成杂环化合物的重要的多组分反应见t a b l el 。 t a b l e1 ：一些合成杂环化合物的重要的多组分反应 n i f e d i p i n y e a ro fd i w c 哆 e x a m p l e 【1 1 s 自r e c k e rs y n t h e s i s 4 1 - s s o 了c 一 鼬础m 岍咿试夥池。b 嘲。犯砂乙c 。e i + n h 。+ 0 一 c h o o 一一“而捌e 吣s i s 【1 2 】1 8 8 2 勺一z o + m e 呲s 一) h a n t z s e hp y r r o l es y n t h e s i s 1 3 】 m 。：e l + 刚旷p 0 一日。戈p he 。 c o o e t占卢弋 2 b i g i n e l l ir e a c t i o n i 1 1 5 1 删o + = o + 1 8 9 1 h 2 n 儿n h 2 + o e f m a n n i e hr e a e t i o n 0 6 1 恍2 弋人o 乡c 呐n h 2 一千 j 矿 1 9 1 2 之j l 多c h 2 0 + m e _ h 2 + vv v b u c h c r c r - b c r g sh y d a n t o i ns y n t h e s i s 1 l l t l 1 9 4 1 之磷h + n h 3 + h c n + c 0 2 一菇0 a ji 咖m i n o 多组分反应之所以能够得到巨大的发展是因为它们具有一些突出的优点，包 括：( 1 ) 通过组合许多官能团可以得到复杂结构化合物；( 2 ) 通过变化组分一步就可以 得到结构多样化合物；( 3 ) 通常可以避免底物中官能团的保护和反应后的去保护步 骤；( 4 ) 一锅法便于实现自动化合成；( 5 可以用于固相和液相合成。 多组分反应中一个很重要的反应是异腈参与的多组分反应，因为它比其它多组分 反应具有更好的通用性和可变化性。异腈参与的多组分反应有着成键过程的可变 性、官能团兼容性、高度的化学选择性、区域协作性和立体选择性等的优势。 1 2 异腈化学。 1 2 1 异腈化合物的物理性质 异腈又称胩，异腈化合物的通式为r n c 及a r n c ，官能团为异腈基( - n c ) ，异腈 化合物是腈的同分异构体，它的结构类似于一氧化碳： 8 - ：8 ， r - i - - - c f i g u r el - 1 异腈基本上是具有恶臭和剧毒的无色液体，部分异腈为固体，均带有恶臭性气 味。 1 2 2 异腈化合物的化学性质 在腈分子中，碳原子和烃基相连，而异腈化合物分子中，腈基中的氮原子和烃 基相连，异氰中的碳原子是二价的。在构成异腈的三对共享电子中，有一对电子是 由氮原子单独提供的，形成了一个配价键，异氰化合物的化学性质与氰有显著不同， 3 岛 爰堕叁量笪墨缰坌匡廛亟塞复二童 异氰化合物对碱相当稳定，但容易被稀酸水解，生成伯胺和甲酸。 2r n c + 2h 2 0 + 2h 十= 2r n h 2 + h c o o h s c h e m e1 - 4 这个反应也证明了异腈中的氮原子是直接和烃基中的碳原子相连的，异腈化合 物加热时异构化成相应的腈。由于异氰的碳原子上有孤对电子，有强烈的给电子作 用，对碱较稳定。 异氰化合物在合成上非常有用的性质是亲电和亲核反应均发生在碳原子上，即 劳加成，这一点只有氧化碳和卡宾同它一样，而其它有机官能团的亲电和亲核反 应则分别发生在不同的原子上。经过反应异氰化合物的不稳定的二价碳变成稳定的 四价碳，这是反应的驱动力，所以该反应是不可逆的放热反应。 ，re l e c t r o p h i l i c 鼎8 ：一酬= 簟 l 斟义n w h 人邑o o m e s c h e m e1 2 5 带有亲核性侧链的伽氨基酸如赖氨酸，通过分子内反应生成难预料的中间体再进 一步反应得到相应的七员氨基内酰胺。 、 叫 。i - 。i r 州以n - p nm 的d 洲。牝号等 r 1 s c h e m e1 - 3 9 1 3 4 活性亚甲基化合物与醛、异腈反应 s h a a b a n i t j x 组报道了在离子液体中一锅法合成f u r o 2 ，3 - d p y r i m i d i n e - 2 ，4 ( 1 e 3 忉一 d i o n e s 化合物，室温下只要十几分钟目标产物就可以以中等的产率得到，而且离子液体 还可以循环使用【5 5 1 。水相中，反应温度为7 5 ，反应时间为3 0 分钟该反应也取得很好 的结果f 矧。 1 6 o i i b m i m b r + r 少h + r 2 刊ci i 挈 i o r n c n h 4 c i t o l u e n e 3v s c h e m e2 1 r e f l u x h n 岛r q 箩 4 2 3 结果与讨论 我们根据文献以甲苯为溶剂，n h 4 c l 为催化剂进行反应得到了较好的结果，无需 再进行反应条件的筛选。我们选取了不同的醛与2 氨基苯并噻唑、叔丁基异腈进行 反应，结果列在t a b l el 。从t a b l el 可以看出无论是芳香醛还是杂芳醛和脂肪醛都可 以很好的进行反应，芳环上的吸供电子基团对该反应影响不大，该反应产率中等偏 e 。 异腈参与的多组分反应探究第二章 t a b l e1s y n t h e s i so fc o m p o u n d4 e n t r ya l d e h y d e s p r o d u c t y i e l d m p o c ( ) i 一 2 3 4 5 6 7 d 洲。 h p 甜0 4 a5 91 7 6 - 1 7 8 4 b6 31 9 5 1 9 7 4 e5 82 6 3 - 2 6 5 4 d5 41 5 9 - 1 6 2 4 e7 42 2 4 - 2 2 6 。4 f7 31 8 1 - 1 8 3 4 9 7 41 8 0 - 1 8 2 0 o 肿 9 油 9 9 异腈参与的多组分反应探究 第二章 8 9 l l刚d 洲。 帕 i n 0 2 n 4 h7 4 1 8 4 - 1 8 6 4 i6 3 1 4 2 1 4 4 6 0 1 7 7 - 1 7 8 4 k7 9 2 0 2 - 2 0 4 n 0 4 17 41 5 7 1 5 9 4 m6 61 5 5 1 5 7 4 n5 71 3 7 - 1 3 9 u 异腈参与的多组分反应探究 第二章 c h o i n - c 6 h t 3 c h o i i - c ，h t s c h o i i v c h o 弋 土对扁h 删 弋 毫 k h n 4 05 71 5 1 1 5 3 4 p 7 61 1 6 1 1 8 伊力4 9 4 - 9 6 h 4 r4 41 4 6 - 1 4 8 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 一- _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - - _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - - 。o o o o o o 。1 1 1 r 一 4 i s o l a t e dy i e l d sa n da l lp r o d u c t sw e l ec h a r a c t e r i z e db yi r , 1 hn m r , ”cn m h r m sa n dm p 此外，为了进一步确证产物的结构，我们培养了化合物4 f 的单晶，经测试后得到 了其晶体结构与核磁数据分析得到的产物结构一致，有力地证明了产物结构的正确 性。 f i g u r e2 - 1t h ec r y s t a ls t r u c t u r eo f 4 f 异腈参与的多组分反应探究第二章 q 批氓。l g 曼r ： 竺津1 一毋甬 2 4 小结 总的来说我们探索出一种有效的3 氨基苯并网咪唑并【2 ，1 6 】噻唑衍生物的合成 方法。据我们所知这是第一次基于异氰一锅法合成该类化合物的方法的报道。该反 应具有以下特点： ( 1 ) 操作比较简单，一步既可以完成。 ( 2 ) 对底物醛的适应范围广，对芳香醛、杂芳醛及脂肪醛都可以很好的反应。 2 4 第三章一锅法合成3 ( 2 呋喃基) 吲哚衍生物的 研究 3 1 引言 吲哚又名苯并吡咯，在杂环化学上占有重要地位。在自然界中，吲哚单元存在于 多种分子结构中，被广泛地应用于医药、农药、香料、染料等领域，并且是重要的有 机合成中间体，关于其应用研究一直持久不衰，新的应用领域仍在不断被开发出来。 我们课题组在吲哚及其衍生物的研究方面也做了大量的工作，例如双吲哚及三 吲哚合成条件的探讨陋6 9 1 ，以及对3 位含有杂环的吲哚化合物的合成等【7 0 1 。 3 2 研究设想 研究结果表明一个分子中含有两个或两个以上的杂环结构时，该化合物的生理药 理活性会增强。尽管近1 0 0 年来对吲哚基团的研究做了大量的工作，但是迄今为止据 我们所知只有一篇文献报导了合成3 - ( 2 呋喃基) 吲哚骨架的合成【7 l 】。从s c h e m e3 1 可以看到用这种方法合成3 ( 2 呋喃基) 吲哚骨架需要多步操作，反应条件比较苛刻，而 且产率较低。 n b s - - - - - - - - - - a l b n s c h e m e3 1 如何把吲哚引入到由异腈参与的杂环合成中引起了我们的兴趣，因此我们使用3 - 氰乙酰基吲哚、异腈和醛三组分一锅法试图合成3 一( 2 - 呋喃基) 吲哚的衍生物，结果如 我们所设想的那样获得了成功( s c h e m e3 2 ) 。 2 5 n + r 乒h 52 c h 3 c o o n h 4 ( 2 0 m o p , 4 ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一i - - e e ) hr e f l u x r 1 6 s c h e m e3 - 2 7 3 3 结果与讨论 首先在不加催化剂的条件下在室温反应4 5 个小时，有目标产物生成。遗憾的是 只得到了3 1 的产率( t a b l e1 ，e n t r y1 ) 。之后在乙醇回流的条件下探讨了不同催化剂 对该反应的影响，结果列见t a b l el ( e n t r i e s2 - 6 ) ，从t a b l e1 可以看到以k 2 c 0 3 和 n a h c 0 3 作为催化剂时效果不理想收率低于5 0 ，而使用醋酸铵作为催化剂时收率明 显提高，增加醋酸铵的量从1 0 到2 0 收率有所提高，但是增加到3 0 时，收率的提 高不明显，因此我们使用2 0 的醋酸铵作为催化剂。 t a b l e1 o p t i m i z a t i o no f e a t a l y s t s 4 1 磊厂苞函丽再矿而五文可弋丽矿丙 ln o n e 4 5 3 l 2 2 0 k 2 c 0 3 l 4 0 3 2 0 n a i - i c 0 3 l 4 8 4 1 0 c h 3 c o o n i - k l 8 5 5 2 0 c h s c o o n i - 1 4 l8 9 6 3 0 c h s c o o n h 4 l8 8 4 a i lr e a c t i o n sw e r ec a r r i e do u ti ne t o ha tr e f l u x 6i s o l a t e dy i e l d s 之后以2 0 的醋酸铵作为催化剂，考察了不同溶剂对该反应的影响，见t a b l e2 。 从t a b l e2 可以看出，在溶剂回流的条件下该反应在丙酮中只有l l 的产率，在甲苯 中有2 2 的产率，在二氯甲烷中没有反应发生。而在乙醇中反应一个小时则得到 8 9 的产率。 2 6 显堕叁皇笪垒塑坌厘廛婴塞蔓三至 t a b l e2 o p t i m i z a t i o no fs o l v e n t s e n t r y s o l v e n t t i m e ( h )y i e l d ( ) 4 l e t h a n o l ls ， 2t o l u e n e4 2 2 3 d i c h l o r o m e t h a n e 1n r b 4a c e t o n ell l 为了进一步验证上述反应条件的适用范围，我们选取了不同取代基的3 氰乙酰基 吲哚、芳香醛( 杂芳醛) 、与不同的异腈进行反应得到了3 一( 2 - 呋喃基) 吲哚的衍生物，结 果列于t a b l e3 。从t a b l e3 中可以看出，没有取代基的3 氰乙酰基吲哚和l 位、7 位甲基 取代的3 。氰乙酰基吲哚都可以进行的反应。而芳香( 杂芳) 醛上的吸供电子基对该反应 有很大的影响，芳环上有吸电子基团的醛可以很好的反应，而芳环上有供电子基团的 醛则反应进行的不好，如对甲基苯甲醛与3 氰乙酰基吲哚反应6 d , 时只有7 7 的产率 ( t a b l e3 ，e n t r y2 ) ，对甲氧基苯甲醛与其反应2 4 小时则没有检测反应发生( t a b l e3 ， e n t r y1 4 ) 。我们进一步探讨了脂肪醛的反应，遗憾昀是脂肪醛不参与该反应( t a b l e3 ， e n t r y1 5 ) 。同是我们还发现环己基异腈比叔丁基异腈反应的结果要差( t a b l e3 ，e n t r i e s 7 ，8 ) 。 r 1 r 土h + p c c h 3 c o o n h 4 ( 2 0 m o i ) r 3 7 一 e t o hr e f l u x r 1 526 t a b l e3 s y n t h e s i so f c o m p o u n d7 7 3 - c y a n o a c e t y l e n t r y 一 a l d e h y d e s i s o c y a n i d e s p r o d u c t s l n d o l e t i m e ( h ) y i e l d ( ) 4 2 c 。d 洲。河n c i 矿n c r 2 7 7 al8 9 7 b 67 7 3 4 5 6 7 8 9 刚d 洲。 r n c i 0 2 n e l t c 河n c i f d r n c b ，d 洲。 r n c g 洲。o f 帅 q n d ，、d 洲。 o n n c 1 n c 1 i 2 8 h 。七 7 dl 8 7 7 el8 0 7 f l7 9 7 9 5 7 h 36 8 7 il7 9 矿 矿 矿h 矿 矿。矿 1 2 1 3 1 4 1 5 g 洲。 r n c 刚d 洲。 叫d 洲。 m 洲。 n - c 8 h 1 7 c h o n c 1 n c - 1 i ，n c 1 1 l n c 1 1 7 k 37 0 7 ll9 l 7 m18 7 7 n2 4n r b 7 0 2 4n r b 6n o r e a c t i o n 根据文献我们推测出该反应的机理：3 氰乙酰基吲哚5 先与醛2 反应发生 k n o e v e n a g e l 缩合得到化合物8 ，之后异腈与8 发生【4 + 1 】环加成，或者发生m i c h a e l 加 成最后得到i m i n o l a c t o n e9 ，最后i m i n o l a c t o n e9 异构化得到目标产物3 - ( 2 一 f u r a n y l ) i n d o l e s7 ，见s c h e m e3 - 3 。 2 9 矿，矿矿矿矿 r 1 n o + r 少h r ， h 52 h n r 2 h 7 s c h e m e3 3 3 4 小结 本章以异腈、醛和3 氰乙酰基吲哚为原料，一锅法合成了3 一( 2 一呋喃基) 吲哚的衍 生物，反应时间短，操作简单，反应条件温和。是首次报道的具有潜在生物活性的3 ( 2 - 呋喃基) 吲哚衍生物的一锅法合成，丰富了异腈参与的多组分反应的研究。 3 0 第四章一锅法合成呋喃并吲哚衍生物的研究 4 1 引言 吲哚可能是自然界中分布最广的杂环化合物。因为吲哚强烈的生理药理活性，它 们也是一类非常重要的杂环化合物7 2 。7 4 。合成吲哚的方法有很多，比较常用的有 f i s c h e r 合成法( s c h e m e4 1 ) 。该反应需要在酸性环境中或z n c l 2 的催化下进行【7 卯。另 一种常用的方法是b i s c h l e r1 1 ；1 哚合成法，该反应同样需要在酸性条件下进行1 7 6 1 。 o + r r 2 一 s c h e m e4 - l 4 2 研究设想 据文献报道呋喃并杂环化合物一般具有很强的生理药理活性f 5 5 1 5 跗，例如呋喃并吡 啶衍生物可以作为利尿剂、肌肉松弛剂和抗肿瘤制剂；呋喃并香豆素衍生物作为植 物抵抗真菌的天然抑制剂。近年来已经有很多研究小组将多组分反应与经典的反应 相结合以在化合物分子的多样性方面得到更多的变化【7 7 。8 2 | 。我们尝试将多组分反应 与u l l m a n 偶联反应相结合以得到呋喃并吲哚衍生物。 传统的u u m a n 偶联反应是形成c - n 键的经典方法，该反应通常在p d 催化下进 行。由于p d 昂贵的价格和其催化的底物适用范围的有限性限制了其应用。与p d 相 比，c u 是一种廉价且低毒的催化剂，近来c u 催化的u l l m a n 反应也有报道。因此我们 尝试用c u i 催化的多组分反应来一锅法合成呋喃并吲哚衍生物，见s c h e m e4 - 2 。 文_ 。一n c r t 01 16 i li - o n ep o t s c h e m e4 - 2 3 l 1 2 r 1 3 q 显堕茎量鳆垒堑坌匡廑婴窒茎酉童