（有机化学专业论文）新型手性噁唑啉和透皮剂的合成及其应用研究.pdf

中山大掌博士掌位论文 新型手性嗯唑啉和透皮剂的合成及其应用研究 专业：有机化学 作者：李伟杰 导师：许遵乐教授 ( 中山大学化学与化学工程学院，广州，5 1 0 2 7 5 ) 摘要 本论文包括两方面的研究内容，其一是新型手性嚼唑琳的合成及其应用研 究，其二是新型透皮剂的合成及其应用研究，全文共分为六章。 第一章，对文献已报道的手性嗯唑啉的结构类型作了分类，并阐述了其结 构特点和用途。同时，对手性嗯唑啉的合成及其最新应用研究进展作了较为全面 的综述。 第二章，设计合成了1 3 种新型手性多嚼唑啉( 5 8 ) 。首先，以羧酸或酯为 原料，与手性5 - 氨基醇反应，通过3 种方法合成了手性多元酰胺醇( 4 ) ，产率为 3 7 9 6 4 。然后由手性多元酰胺醇( 4 ) 经活化剂s o c l 2 活化并缩合成目标物 ( 5 ，7 ，8 ) 产率为3 6 - 6 5 6 ：或在缩合剂s o c l 2 或b f 3 e t 2 0 的作用下，直接 缩合成目标物( 5 ，7 ，8 ) ，产率分别为2 0 9 8 2 8 ，1 6 r 2 扣7 0 2 ；通过回流分 水的方法合成目标物( 5 ，7 ，8 ) ，产率为3 6 9 7 4 。并对反应条件进行了详细 地研究。 在此基础上，对合成方法作了创新，以羧酸或酯为原料，在无催化剂的条 件下与手性仔氨基醇反应，通过回流分水或脱醇的方法，一步反应合成了手性多 嗯唑啉( s 8 ) ，产率为8 9 2 9 8 4 ；以手性双嗯唑啉( 5 a ) 为原料，在n a o c h 3 的作用下，与草酸二乙酯反应，首次合成了呋喃类双嗯唑啉( 6 a ) ，产率为7 2 9 7 5 6 。 摘要 合成的手性多元酰胺醇和手性多嗯唑啉的结构经1 h n m r 、i r 、m s 谱和元 素分析确证。 第三章，对合成的手性多元酰胺醇和手性多嗯唑啉作了应用研究。以苯乙 酮和卢萘乙酮为前手性酮的底物模型，以k b 凡或n a b i - 1 4 为还原剂，考察了本文 合成的手性多元酰胺醇( 4 请日手性多曝唑啉( 8 ) 对催化前手性酮不对称还原反 应的催化活性和对映选择性，发现呋喃类手性双嗯唑啉( 6 ) 对这些反应具有良 好的催化活性，其对映选择性高达8 9 7 e e ，并对反应条件作了详细地研究。 第四章，对透皮剂的类型、最新应用研究进展和经皮促渗作用机理作了详 细地阐述。 第五章，运用两种方法合成了2 2 种透皮剂_ 二取代甘氨酸酯( 1 0 和1 1 ) ， 其中1 7 种透皮剂是新化合物。合成方法1 是在s n c l 2 作用下，氯乙酸与高级醇 回流反应合成氯乙酸酯( 9 ) ，产率为8 7 8 9 8 3 ；或在室温无溶剂下，氯乙酰 氯与高级醇反应合成氯乙酸酯( 9 ) ，产率为8 3 5 9 8 1 。并对反应条件作了详 细地研究。然后，氯乙酸酯与二甲胺水溶液或二乙胺室温反应，合成了7 j ：- 二 取代甘氨酸酯( 1 0 和i i ) ，产率分别为8 4 4 9 8 1 和8 0 3 8 9 7 。方法2 是 在s n c l 2 作用下，m - 二取代甘氨酸与高级醇回流反应合成了目标物( 1 0 和1 1 1 ， 产率分别为8 6 9 9 8 o 和8 3 6 一9 8 1 ，并对反应条件作了详细地探讨。 合成的- 二取代甘氨酸酯( 1 0 和1 1 ) 的结构经1 hn m r 、i r 、m s 谱和元 素分析确证。 第六章，研究了部分透皮剂对药物的经皮促透活性。在改良的f r a n z 扩散池 上，用离体裸鼠皮作生物膜，扑热息痛或消炎痛作药物模型，初步探讨了透皮剂 l o a l o d ，l o h ，l o j ，l o m 和l l e 在软膏基质中对药物的经皮促渗作用，并与含 a z o n e 及不含透皮剂的情况作了对照试验。结果显示，l o h 和1 0 j 对药物扑热息 痛和消炎痛具有良好的经皮促渗活性，这表明在透皮剂的亲脂性基团中引入皮肤 角质层的内源组分，能显著地提高透皮剂对药物的经皮促渗能力；通过在亲脂性 基团中插入氧原子，改变亲脂性基团的亲水性，透皮剂不仅对药物具有良好的促 渗能力，而且使药物经皮渗透的滞后时阃缩短。 关键词：手性嗯唑啉，透皮剂，不对称还原，经皮促渗活性，合成 i i a b s t r a c t s y n t h e s i s a n d a p p l i c a t i o n s o fn o v e lc h i r a l o x a z o l i n e sa n ds k i l lp e n e t r a t i o ne n h a n c e r s m a j o r ：o r g a n i cc h e m i s t r y p h d c a n d i d a t e ：l iw b i j i e s u p e r v i s o r ：p r o f x u z u n l e ( s c h o o lo f c h e m i s t r ya n d c h e m i c a l e n g i n e e r i n g , s u n y a t - s e nu n i v e r s i t y , g u a n g z h o u , 5 1 0 2 7 5 ) a b s t r a c t t h e r ea r et w op a r t si nt h et h e s i s t h ef i r s t p a r t i n c l u d e sc h a p t e ro n et o t h r e e ， e x p o u n d i n g t h es y n t h e s i sa n d a p p l i c a t i o n so f n o v e lc h i r a lo x a z o l i n e s t h es e c o n d p a r t i n c l u d e sc h a p t e rf o u rt o s i x ，i n v o l v i n gt h es y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o n so fn e ws k i n p e n e t r a t i o ne n h a n c e r s t h ec h i r a lo x a z o l i n e sw h i c hh a db e e nr e p o r t e dw e r ec l a s s i f i e d ，a n dt h e i rs t r u c t u r e c h a r a c t e r i s t i c sa n du s e sw e r ee x p o u n d e di n c h a p t e ro n e a tt h es a m et i m e ，t h e p r o g r e s so f s y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o n so f o x a z o l i n e sw e r es u m m a r i z e d t h i r t e e nn e wc h i r a lm u l t i o x a z o l i n e s ( 5 8 ) w e r es y n t h e s i z e di nc h a p t e rt w o a t f i r s t 。 p o l y ( , f l - h y d r o x y l a m i d e ) s ( 4 ) a si n t e r m e d i a t e sw e r es y n t h e s i z e di n3 7 9 6 4 y i e l d s f r o m m u l t i p l ea c i d so r e s t e r sw i t hc h i r a la - a m i n oa l c o h o l sb ym e a n so f t h r e em e t h o d s t h e n ，c h i r a lp l o y o x a z o l i n e s ( s 8 ) w e r eo b t a i n e di n 3 6 , , - 6 5 6 y i e l d st h r o u g h c y c l o e o n d e n s a t i o no f t h ec o r r e s p o n d i n gp o l y ( , 8 - h y d r o x y l a m i d e ) s ( 4 ) v i a p o l y ( f l - c h l o r o a m i d e ) su s i n gs o c l 2 a sa c t i v a t o r o nt h eo t h e rh a n d ，c h i r a lp o l y o x a z o l i n e s ( 5 - 8 ) w e r e p r e p a r e di n2 0 9 - 8 2 8 y i e l d sb ys t i r r i n gt h em i x t u r eo f p o l y ( f l - h y d r o x y l a m i d e ) s ( 4 ) w i t hs o c h b e l o w0 * c ，o ri n1 6 2 7 0 2 y i e l d sb yr e f l u x i n gp o l y ( f l - h y d r o x y l a m i d e ) s ( 4 ) w i t hb f e t 2 0 f u r t h e r , c h i r a lp l o y o x a z o l i n e s ( 5 8 ) w e r ep r e p a r e di n i i i p h d d i s s e r t a t i o no f s u ny a t s e nu n i v e r s i t y -_。_。_-_。，1。_。_。一 t h ey i e l d so f3 6 - 9 7 4 t h r o u g hr e f l u xa n d w a t e rd e p r i v a t i o no f p o l y ( f l - h y d r o x y l - a m i d e ) s ( 4 ) i n t o l u e n e i n h e r i t e dt r a d i t i o n a lm e t h o d s ，n e wi d e a sw e r eb r o u g h tf o r t hi ns y n t h e t i cm e t h o d so f m u l t i o x a z o l i n e s s t a r t i n gf r o mm u l t i p l ea c i d so re s t e r s ，n e wm u l t i o x a z o l i n e s ( 如8 ) w e r es y n t h e s i z e di n8 9 2 - 9 8 4 y i e l d s w h i c hw e n tt h r o u g hr e f l u xa n dw a t e r d e p r i v a t i o n o ra l c o h o l s d e p r i v a t i o n w i t hc h i r a la - a m i n oa l c o h o l si n o n e s t e p f u r a n c o n t a i n i n gb i s o x a z o l i n e s ( 6 a 、w e r e o b t a i n e di n 7 2 9 - 7 5 6 y i e l d s f r o m c h i r a lb i s o x a z o l i n e sr s a ) w i t l ld i e t h y lo x a l a t eu s i n gn a o c h 3a sb a s ef o rt h ef i r s tt i m e t h es t r u c t u r e so fc h i r a lm u l t i o x a z o l i n e sa n dt h e i ri n t e r m e d i a t e s ，m u l t i ( 卢h y d r o x y l - a m i d e ) s ，w e r ec h a r a c t e r i z e db y 1 hn m r , j r , m a s s s p e c t r a a n de l e m e n t a l a n a l y s i s t h e c a t a l y t i ca c t i v i t i e sa n de n a n t i o s e l e c t i v i t i e so f c h i r a im u l t i ( f l - h y d r o x y l a m i d e ) s ( 4 ) a n dc h i r a l m u l t i o x a z o l i n e s ( s - s ) w e r ei n v e s t i g a t e db yu s i n ga c e t o p h e n o n e a n d f l - a c e t o n a p h t h o n ea sf o r m e rc h i r a lk e t o n e ，k b 地o rn a b h 4 a sr e d u c t i v er e a g e n ti n c h a p t e rt h r e e ，t h er e s u l t ss h o w e dt h a tf u r a n - c o n t a i n i n gb i s o x a z o l i n e s ( 6 ) e x h i b i t e d e x c e l l e n tc a t a l y t i ea c t i v i t i e sa n dh j 曲e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( u pt o8 9 7 e e ，) i nt h e m e a n t i m e ，t h e i rr e a c t i o nc o n d i t i o n si nd e t a i lw e r es t u d i e d t h et y p e s ，t h en e w p r o g r e s so fa p p l i c a t i o n sa n dt h ee n h a n c i n ga c t i v i t i e so fs k i n p e n e t r a t i o ne n h a n c e r sw e r ed e p i c t e di nd e t a i li nc h a p t e r f o u r t w e n t y - t w o n - d i s u b s t i t u t e dg l y c i n ee s t e r s ( 1 0 a n d1 1 ) a ss k i n p e n e t r a t i o n e n h a n c e r s ，s e v e n t e e no fw h i c hw e r en e wc o m p o u n d s ，w e r eo b t a i n e db ym e a n so f t w om e t h o d s ，a n dt h e i rc h e m i c a ls t r u c t u r e sw e r ed e t e r m i n e db y1 hn m r ，i r ，m a s s s p e c t r a a n de l e m e n t a la n a l y s i si nc h a p t e rf i v e i nm e t h o do n e ，c h l o r o a c e t i ce s t e r sw e r e p r e p a r e di nt h ey i e l d so f8 7 8 - 9 8 3 b y r e f l u x i n gc h l o r o a e e t i ca c i d sw i t hs e n i o ra l c o h o l si nt h ep r e s e n c eo fs n c l 2 ，o ri nt h e y i e l d so f8 3 5 9 8 1 b ys t i r r i n gt h em i x t u r eo fc h l o r o a c e t i cc h l o r i d ew i t hs e n i o r a l c o h o l sa tr o o mt e m p e r a t u r e a tt h es a m et i m e t h er e a c t i o n c o n d i t i o n so f e s t e r i f i c a t i o nw e r es t u d i e di nd e t a i l t h e nn , n - d i s u b s t i t u t e dg l y c i n e e s t e r s ( 1 0a n d1 1 ) w e r es y n t h e s i z e di n8 4 4 9 8 1 y i e l d sa n d 8 0 3 v p 8 9 7 y i e l d sb yt h er e a c t i o no f c h l o r o a c e t i ce s t e r sw i t ha q u e o u sd i m e t h y l a m i n eo rd i e t h y l a m i n ea tr o o m t e m p e r a t u r e r e s p e c t i v e l y i v a b s t r a c t i nm e t h o dt w o ，n - d i m e t h y lg l y c i n ee s t e r s ( 1 0 ) w e r es y n t h e s i z e di n8 6 9 - 9 8 o y i e l d sb yr e f l u x i n g ：n - d i m e t h y lg l y c i n ew i t l l s e n i o ra l c o h o l si nt h ep r e s e n c eo f s n c l 2 ，a n dm n - d i e t h y lg l y c i n ee s t e r s ( 1 1 ) w e r ep r e p a r e d i nt h e y i e l d s o f 8 3 6 一9 8 1 b yr e f l u x i n g n - d i e t h y lg l y c i n ew i t hs e n i o ra l c o h o l si nt h ep r e s e n c e o f s n c l 2 f u r t h e r , t h e i rr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r es t u d i e di nd e t a i l l a s t l y , c o m p o u n d sl o a l o d ，l o h ，l o i ，l o ma n dl i ea ss k i np e n e t r a t i o ne n h a n c e r s w e r ee v a l u a t e df o rt h e i rt r a n s d e r m a lp e n e t r a t i o ne n h a n c i n ge f f e c t so nt h et r a n s p o r to f p a r a c e t m o l o ri n d o m e t h a c i nf r o mo i n t m e n t sa c r o s sn a k e dm o u s es k i ni nv i t r oi n m o d i f i e df r a n z t y p ed i f f u s i o nc e l l s ，a n d c o m p a r e dw i t ht h o s eo fa z o n ea n dt h e o i n t m e n t so f d r u g sw i t h o u te n h a n c e ri nc h a p t e rs i x d a t as h o w e d t h a tc o m p o u n d sl o h a n dl o je x h i b i t e dg o o dp e r m e a t i o ne n h a n c e m e n te f f e c t s t h er e s u l t si n d i c a t e dt h e e n h a n c i n ga b i l i t y o fe n h a n c e rw i t hi n n e r m o i e t yo fs k i n s t r a t u mc o m i u mw a s s i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e d ，a n dt h es k i np e r m e a b i l i t yo fe n h a n c e rw i t ha l le t h e rl i n ki n h y d r o p h o b i ct a i l c h a i nn o to n l ys h o w e dg o o d p e n e t r a t i o ne n h a n c e m e n to nd r u g p e r c u t a n e o u sa b s o r p t i o n ，b u ta l s os h o r t e nt h el a gt i m eo f d r u g s k e yw o r d s ：c h i r a lo x a z o l i n e ，s k i np e n e t r a t i o ne n h a n c e r , a s y m m e t r i cr e d u c t i o n ，s k i n p e n e t r a t i o ne n h a n c i n ga c t i v i t y , s y n t h e s i s v 垡竺竺苎竺! _ - _ - _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ 一 本文合成化合物的结构图： 一飞删， ：? 始如啪w h 3 c o ：c 7 o c 0 2 叫，h ，c o ：c n c o ：c 码釜毒丫c h 3 a c 嵩占c h 3 h oophp h h o ，o h 姊峰，镰o h 峄o h啦o h 却o h o c h 3o c h惭o ho h 3 h n o r ( s ) - 4 a ( s ) - 4 b俾) 一o r - 4 c 饵) o r 四- 4 d h oo h 。群堍n 僻) 一o r ( s ) - 6 a e t r a o hq h n 。1 r n 0 1 。e t 。r 嚣、班 h n 弋卜n h ，i 尸丫、0 7 气 k nn e te t 僻) - o r ( 回- 4 f僻) 一o r - 5 a ( s ) - 6 b e t 我一n n 扩 俾) 一o r ( s ) - 7 b僻) 一o r ( 回一8 a怛) 一o l ( 回- 8 b v i 叫n 、o o j h o rn丫j u _ 乞 e e o 、y伞含扩 庐o ，伽 伊、弋b h h 1 h h叶ep ( h h 1 h h叮 舢n l 叫 肼o 驻 肼 、 4 。 国 p r 厂_ n 卜 一附 毗n 文一 e e，o n = (n k o 。净 玲p p 划 丑。 e e h 羞 9毗 ! 兰查兰! 主兰竺查一 一 氯乙酸酯编码 氯乙酸酯 编码 c i c h 2 c o z ( c h 2 ) 5 c h 3 9 a c i c h 2 c 0 2 ( c h 2 ) 7 c h 3 9 b c i c h 2 c o ；【c h 2 c h 2 c h ( c h 3 ) c h 2 c h z c h = c c c h 3 ) 2 9 i c i c h 2 c 0 2 ( c h 2 ) 9 c h 3 9 c c i c h z c 0 2 ( c h z ) e o ( c h 2 ) 4 c h 3 c i c h 2 c 0 2 ( c h z ) l i c h 3 9 d c i c h 2 c 0 2 ( c h 2 ) 1 3 c h 3 9 e c i c h 2 c 0 2 ( c h 2 k o h c i c h 2 c 0 2 ( c h 2 0 # c h z c i 9 j 9 k 9 i c i c h 2 c 0 2 ( c h 2 ) 1 5 c h 3 9 f c i c h 2 c 0 2 c h 2 c h 2 c h ( c h 3 ) c h 2 c h 2 c h 2 c ( c h 3 ) 2 c i 9 m 扎：c c 即 赡 v 中山大掌博士掌位诧文 第1 章手性嗯唑啉的类型、合成及其应用研究进展 1 1 引言 绝大多数天然产物都具有手性，构成生物体的基础物质核苷酸、氨基酸和单 糖以及由它们构成的生物大分子核酸、蛋白质和糖类都具有独特的手性特征。手 性化合物是生物体的主要信息载体。手性化合物依靠其手性对生物体内一些微妙 的生理信息进行鉴别、存储、传递及处理，利用其特有的信息通道来完成信息传 递使命1 。手性是生命的基础和本质。 2 1 世纪的今天，人们已经较全面认识到手性化合物在医药、农药以及功能 材料等方面都具有重要的作用。药物的手性不同，其生理功能、临床效果、毒副 作用、药效发挥及药效时间等可能完全不同。如氯霉素，d 一对映体具有杀菌作用， 而l - 对映体却完全没有药效；如早期使用的镇静剂反应停( t h l i d o m i d e ) 是外消旋 体，印) 一异构体具有镇静作用，而( 回一异构体会导致胎儿畸形：又如心得安 ( p r o p r a n 0 1 ) ，( 印- 异构体能治疗心脏病，而) 一异构体具有避孕效果。在农业化学 方面，手性问题同样重要。如除草剂f l u a z i f o p b u t y ，只有嘏) 异构体是有效的。 l - 四咪唑是驱虫剂，d 四咪唑有毒且不能驱虫。在功能材料方面，手性化合物的 介入，能导致材料具有某种特定的功能。如新型液晶材料一铁液晶，它是在通常 的液晶分子上再加上一个手性中心的部分，使得分子在处于液晶状态时会更为有 效地按某种方式有序地排列。在外加电场的作用下，这种排列会迅速发生改变形 成另外一种状态。这种状态对应不同的光学性质，因而可以作为快速光开关2 。 随着手性化合物在医药、农药、激素、食品添加剂等精细化工以及具有生理 活性物质的生产上越来越广泛的应用3 。如何获得手性化合物显得极为重要。长 期以来，人们只是从生物体内提取手性物质，或用生化方法以及由天然物转化方 法制取手性化合物。直到1 9 世纪，f i s c h e r 开创了不对称合成反应，从而推动了 手性技术的形成和发展，手性技术已经发展成为一门融有生命科学、药学和材料 科学等理论于一体的多学科交叉的边缘科学，是一门具有重大理论意义和应用前 景的前沿科学。 手性技术的发展，经历了四个阶段3 ：( 1 ) 手性源的不对称反应；( 2 ) 手性助 第1 章手住口惩唑啉的樊型、合成及其应用研究进展 剂的不对称反应；( 3 ) 手性试剂的不对称反应；( 4 ) 不对称催化反应。传统的不 对称合成是在非手性底物中引入不对称因素或与手性试剂反应，需要消耗化学计 量的手性辅助试剂。不对称催化合成一般指利用催化剂量级的手性金属配合物或 生物酶将前手性底物对映选择性地转化为手性产物的技术。其反应条件温和，立 体选择性好，前手性底物来源广泛，仅用少量的手性催化剂就可咀得到大量特定 的光学活性产物，既避免了用一般合成方法得到的外消旋体的繁琐拆分，又不象 化学计量不对称合成那样需要大量的手性物质。不对称催化反应是生产大量手性 化合物最经济和最实用的技术，因此尤为引人瞩目。 不对称催化的关键在于手性催化剂。手性催化剂多数是由手性配体和金属络 合而形成的金属有机络合物。不对称催化反应通过手性配体的调变来改变中心金 属离子或原子周围的手性环境，达到催化剂与底物问完美的契合，从而有选择地 生成特定立体构型的产物。2 0 世纪7 0 年代初，k a g a n4 就指出螯合配体是提高旋 光收率的关键因素，现在这一观念已广为人们所接受，导致手性配体的大量出现， 它们包括手性膦、双胺、双醇、氨基酸、氨基醇和噫唑啉等十余类数千种5 。“， 其中手性嗯唑啉配体是近年来使用最为频繁的配体之一，已广泛应用于各种不对 称催化反应中1 2 - 1 4 。 1 2 手性嗯唑啉的类型 1 8 8 4 年，a n d r e a s c h 首次合成了嗯唑啉1 0 ，直至1 j 1 9 8 6 年，b r t u m e r 等1 5 才将 嗯唑啉配体引入不对称催化反应中。早期对嗯唑啉的研究侧重于大量合成不同结 构类型的手性嗯唑啉配体，并研究其催化活性，在极短的时间里，成功地将其应 用于金属催化的各种不对称反应中1 4 - 1 7 。目前，已合成的手性唔唑啉配体的结构 类型繁多。根据在分子中所含嗯唑啉结构单元的个数，可将嗯唑啉分为单嗯唑啉、 双嗯唑啉和多嗯唑啉等三类。 1 2 1 单嗯唑啉 一个嗯唑啉结构单元联接在杂原子或碳链、碳( 杂) 环上就形成单嗯唑啉，其 一般的结构通式如1 - 1 。单嚼唑啉的结构修饰物比较多，结构上的修饰可发生在 嗯唑啉结构单元的2 ，4 ，5 位碳上。单嗯唑啉还可按其配位状态的不同，主要分为 单齿配体和双齿配体。 2 中山大掌博士掌位论文 r l 气o 、7 n 0 r r = m e ，e t ，n - p r ，i - p nn - b u ， j