成人IBD治疗规范.ppt

成人炎症性肠病治疗规范,南京大学医学院附属鼓楼医院消化科陈隆典,历史,溃结：远古的希波革拉底著作中已有肛门瘘管的描述，且有用反射镜检查直肠的说明以及挂线打结直至瘘管脱落的描述；公元607-690年，Paul描述用阿片止泻治疗“痢疾与肠道溃疡”；17世纪医学书籍中有非传染性血便的记载。,近代：1859年Wilks基于尸解发现首次报道一例“单纯性溃疡性结肠炎”，随后在其文献中还有溃疡性结肠炎与感染性痢疾的鉴别。20世纪初由于乙状结肠镜的出现，溃结已成为重要的临床疾病；1909年RSM总结20年307例溃结，多数为死后尸解，死因为肠穿孔、腹膜炎、出血及败血症，术式为盲肠切除、阑尾切除及结肠切除，结肠灌洗有助于改善黏膜炎症；1913年Brown提出回肠造瘘以使结肠休息，同期内科以各种物质试图“刺激免疫”（包括乳酸发酵的牛奶、鸽粪）、直肠灌入过氧化氢、硝酸银及收敛剂等，均失败；,当代：BE用于溃结诊断；1940年代的进展为用橡皮袋保护回肠造瘘口，同期SASP被证实为治疗溃结有效药物（直至1964年临床验证肯定其疗效）；内科治疗的最大进展为皮质醇，其前的死亡率达43%，平均年龄22岁，手术为急性严重结肠炎的唯一希望。1950年证实皮质醇与ACTH静点完全缓解了溃结症状，以后成为标准治疗，紧急手术结肠切除仅适于中毒性巨结肠。1954年发明光纤束，1970年代可曲式内镜用于临床成为常规诊断工具。,克罗恩病：1932年Crohn首次提出节段性回肠炎（回顾病例报告包括1813、1828及1913年的个案报道），主要特点为回肠末端及小肠的亚急性或慢性坏死性及瘢痕样炎症，以年轻患者肉芽肿与瘘管形成为临床特征；1952年证实结肠亦为该病的部分，同期也发现胃、十二指肠病变。,当代：1962年起用6-MP治疗溃结，1969年用硫唑嘌呤治疗CD，79%达维持缓解；1940-1960年代改道手术盛行，终因细菌过度生长及无效而放弃，广泛切除病变肠段导致短肠综合征且易于复发；对于儿童局限狭窄伴生长迟缓内科治疗失败者，局部手术切除仍为选择；对于结肠炎型可用次全结肠切除加回肠造瘘后回直肠吻合可获成功；1984年起发现肠内营养有助于维持生长迟缓儿童的缓解，与激素疗效相仿。,现状：上世纪60-70年代儿童溃结报道较多，随着1978年肠镜的使用CD逐渐增加至2000年CD发病率为溃结的两倍；对于儿童患者的治疗由早期使用皮质醇变为肠内营养诱导缓解，而对复发患者则以硫唑嘌啉为标准治疗；对于严重的腹膜病变则以FK506局部或系统治疗，infliximab用于难治性病例；手术适宜生长迟缓且内科治疗失败病灶能切除或狭窄者，然而未来复发仍不可避免。,IBD的免疫学,IBD发生的免疫学,任何细胞数目及功能的改变，特别是可溶性介质的局部释放，导致不可控制的炎症及组织损伤。正常肠道固有膜T细胞占1/3，CD4+与CD8+的细胞与周围血相同；IBD患者肠道有活化的T细胞，且人与动物研究证实T细胞对凋亡抵抗；各种抗细胞活素抗体的治疗作用为诱导凋亡。,T细胞的分化,Th1细胞产生白介12与干扰素，主要与细胞介导的免疫有关，活化巨噬细胞，促进CD8+淋巴细胞转化为活化的细胞毒细胞，亦有部分体液免疫反应。Th2细胞产生白介4（对过敏原与寄生虫感染产生抗体）、白介5则促进嗜酸细胞增殖与活化，刺激IgM及补体固定的IgG1抗体。,疾病严重性评估,溃疡性结肠炎,临床评估（UC）轻度：排便4次/日，有或无血，无全身症状，血沉正常。中度：排便4次/日，轻微全身症状。重度：血便6次/日，发热、心动过速、贫血及血沉30mm/hr。,UCDAI,排便次数：0（正常），1（1-2/日），2（3-4），3（5）便血：0（无），1（血丝），2（明显），3（全血）内镜：0（正常/非活动性），1（充血/脆性增加），2（易出血），3（自发性出血）医生评估：0（正常），1（轻度），2（中度），3（重度）总分（症状评估）：轻度（3-5），中度（6-10），重度（6）,内镜下评估,0正常粘膜1血管纹理不清2颗粒状但脆性不增加3脆性增加4自发性出血及溃疡,潰瘍性大腸炎,重症,中等症,軽症,炎症性,简化CDAI计算法1一般情况0：良好；1：稍差；2：差；3：不良；4：极差2腹痛0：无；1：轻；2：中；3：重3腹泻稀便每日1次记1分4腹块(医师认定)0：无；1：可疑；2：确定；3：伴触痛5并发症(关节痛、虹膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、每个1分阿弗他溃疡、裂沟、新瘘管及脓肿等)9分为重度活动期2.严重度：CD的严重度可参考CDAI作出。可将无全身症状、腹部压痛、包块及梗阻者定为轻度；明显腹痛、腹泻、全身症状及并发症者定为重度；界于其间者定为中度3病变范围，参考影像学及内镜检查结果确定，如肠道病变可分为小肠型、结肠型和回结肠型。4全身表现及并发症：肠外可有口、眼、关节、皮肤、泌尿及肝胆等系统受累；并发症可有肠梗阻、瘘管、炎性包块或脓肿、出血、肠穿孔等。,UC病例中血小板计数和血小板平均体积平均值表血小板计数血小板平均体积UC轻度173.369.1109/L10.11.4flUC中度250.9133.3109/L*,9.31.8fl*UC重度317.9130.8109/L*,7.91.4fl*,与非IBD组相比*p0.05,*p0.01;与UC轻度组相比，P0.05,p6.0),组成：甲基丙稀酸（MA）甲基丙稀酸甲酯（MMA）丙稀酸乙酯（EA）EudragitL:MA-EA=1:1,PH6.0EudragitS:MA-MMA=1:2,PH7.0,甲基丙稀酸酯聚合物,艾迪莎PH从属性辅料,部位PH平均通过时间,消化系统PH值分布梯度,胃1-210分钟-1小时(空腹)1-4小时(与食物),十二指肠4-65-15分钟,空肠6-72-3.5小时,回肠7-83-6小时,结、直肠7-83-4小时,高浓度覆盖局部病灶,EL层有效抵御胃酸，艾迪莎活性成分5-ASA在上消化道不被吸收，可直达远端病灶。ES层保证活性成分5-ASA在末段回肠溶出起效，至全结肠及直肠保持均较高的药物浓度中性核心：不吸收，以原型排出体外,艾迪莎颗粒,主要5-氨基水杨酸药物的比较,艾迪莎缓解期有效预防复发,缓解期维持治疗最重要,缓解期的维持治疗更重要,处于缓解期的患者比率(),%,Ref:KaneSalet.MedicationAdherenceIsAssociatedWithImprovedOutcomeinPatientsWithQuiescentUC,Gastroenterology2000;4:A886,1009080706050403020100,051015202530（月）,P0.01,坚持维持治疗,未坚持维持治疗,有效预防复发,艾迪莎更高的缓解率,疾病缓解率(),%,9080706050403020100,0369,12,（周）,46%,61%,71%,60%,79%,60%,71%,57%,美沙拉秦颗粒,美沙拉秦片,P0.05,Ref:CosimoPranteraalet.MesalamineintheTreatmentofMildtoModerateActiveCrohnsDisease:ResultsofaRandomized,MulticenterTrial.Gastroenterology2019:116;521-526,艾迪莎的处方信息,皮质激素,口服：强的松、地米、布地奈德静脉：氢考、甲强龙经肛门给药：栓剂、泡沫剂机制：抑制白介素转录，诱导NF-B稳定物IB，抑制花生四烯酸代谢途径，刺激固有膜淋巴细胞凋亡。用于中重度UC及CD活动期治疗，维持期不用,用法,口服强的松40mg/d，对轻中度患者缓解率77%；口服+经肛门给药优于单用；60mg/d并不增加疗效，且副作用大；减药过快易复发；15mg/d无效重症者氢考100mgivq6h7-14日布地奈德用于回盲部CD或UC，疗效略差,临床验证,0.5-0.75mg/kg/d，17周，60%缓解，安慰剂仅30%；1mg/kg/d，18周，83%缓解；1mg/kg/d，连续7周不减量，92%缓解,皮质激素的疗效,诱导缓解率达48%治疗开始30天内症状改善达38%20%患者对激素抵抗初期缓解者有45%于1年内成为激素依赖CD患者激素减量后复发者再用激素不能诱导缓解。APDW2019Seoul,免疫抑制剂,硫唑嘌啉（AZA）可用于活动性IBD患者及维持期治疗；CD的维持治疗至少3-4年；不耐受者可用6-mp;指征：一年内用2次以上激素治疗；强的松减至15mg/d则复发；停激素6周后复发及术后预防CD瘘管发生；AZA2-2.5mg/kg/d,6-mp1-1.5mg/g/d长期用不增加淋巴瘤发生，妊娠期用安全,牛津IBD诊所回顾30年用硫唑嘌呤治疗622例（CD272，UC346）的结果,平均疗程634天，5年总的缓解率：CD45%，UC58%。因副作用而停药者28%（多为消化道反应，血细胞减少仅为4.6%，败血症9例，无死亡病例），无效而停药者46例，需手术者68例。,甲氨喋啉(Methotrexate),口服剂量12.5mg/kg/周对活动性UC无效对照研究显示低剂量口服亦不能诱导CD缓解肌注25mg/周则对激素依赖或抵抗的CD有效，并可维持缓解及撤除激素副作用：皮疹、恶心、黏膜炎及骨髓抑制，17%的停药率ADPW2019,环孢霉素,4组（111例）难治性UC用环孢霉素治疗的结果：环孢霉素4mg/kg/d静点14天，82%有治疗反应，6个月后维持缓解率为45%，对急性期与维持期的疗效均优于甲强龙；单用与强的松龙联用比较，联合组93%缓解；2mg/kg/d与4mg/kg/d比较疗效相似，但副作用减少；环孢霉素可起桥梁作用，而最终停用激素。尚无口服治疗的临床对照。对CD治疗未能显示有效。,FK-506与骁悉,FK-506（tacrolimus）抑制T细胞活化，与环孢霉素有相同的免疫抑制作用。胶囊（0.515mg)，注射剂（5mg/ml）MycophenolateMofetil骁悉：选择性抑制淋巴细胞增殖及其功能（抗体形成、细胞黏附及移行）；胶囊（250mg）、片剂（500mg）、粉悬剂（200mg/ml）；主要用于实体脏器移植后抗排异，对嘌啉类及/或甲氨喋啉无反应或不耐受的IBD患者可作为替代治疗。,TNF-是目前治疗IBD的新方法的主要目标。作用为：增加其他化学因子的白细胞粘膜趋向性；上调血管内皮的黏附分子；影响结缔组织细胞及纤维原细胞导致急性时相反应增加；诱导特异性酶致组织破坏，增加肠道通透性、离子转运产生腹泻。IBD复发时血清TNF浓度增高，UC的平均浓度(27pg/ml)大于CD(16pg/ml)，活动性溃结的黏膜浓度亦增高。,TNF-单克隆抗体有两种：infliximab和CDP571，均由人与鼠的组分合成。Infliximab为FDA通过的唯一用于治疗活动性及伴发瘘管的CD的新药。其作用机制为：中和TNF，溶解活化的免疫细胞，诱导巨噬细胞及T细胞凋亡。,200例CD治疗中，开放组中8/10进入静止期；多中心RCTs治疗中-重度CD,单剂量（5、10、20mg/kg）治疗，平均4周起效，维持8周，治疗组33%缓解，对照组仅4%。对CD瘘管治疗分三次（0、2、6周），4周50%闭合，总闭合率为62%，对照仅26%，完全闭合为46%，对照为13%。无明显副作用。,临床验证（2019，DDW,US）,中重度UC,364例，用激素或免疫抑制治疗仍活动，内镜下为中重度者；0，2，6周给予5或10mgiv，后8周一次维持共46周，有安慰剂对照；8周时治疗组70%症状明显改善，安慰剂组仅37%，且治疗组停用激素率高;副作用：5例肺炎，1例结核，1例狼疮样改变,IFX治疗的安全性研究,5年期间，200个中心，6290例，半年一次随访，平均随访1.9年。3179例为IFX组，其余为6-MP,MTX等。注射反应率4.6%,严重反应0.12%,死亡率与对照无异.严重感染见于重度CD，同时用激素、麻醉药者；恶性病/淋巴瘤发生与对照无异。对妊娠与胎儿无影响；无TB发生。重复给药产生抗体、输液反应及疗效下降，平均静注3.9次、10个月后抗体产生达61%。,联合用药与局部给药,IFX5mg/kg/8wiv.及MTX20mg/wm用于耐药者或不耐受硫嘌者，48周，与单用IFX比较。联合组早缓解（2周），单药组（18周），激素撤除：联合组24周时为0mg/d，单药组为16.6mg/d。联合用药降低抗体浓度，反应减少50%，增加IFX的血浓度。局部黏膜内注入IFX治疗术后复发CD（非狭窄炎性局灶，5cm），平均30mg。镜下部分愈合-明显改善-完全愈合，50%组织学改善，部分加重。临床长期缓解。,新药（2019，DDW,US）,Adalimumab(Humira)：全人组分，皮下给药。220例，CDAI为246，40mg/2周，6个月，4/5患者降低70，1/3完全缓解（150），安全且耐受。已通过、期临床，有报道在类风关治疗中产生抗体。Alequel：结肠黏膜活检细胞溶解后抽提自身蛋白，3次/周，口服；31例CD，6-9周起效，58%缓解，安慰剂仅29%，生活质量明显改善，无副作用。,UC治疗规范,活动性左半或泛结肠UC,续,活动性远端UC,续,重症UC,续,续,维持期治疗,续,CD治疗规范,活动性病变,重症活动患者,肛管或肛周疾病,其他部位CD,缓解期治疗,慢性活动期或激素依赖者,对592例CD的长期随访表明，病变的部位与预后相关，回结肠病变手术率达91%，小肠病变为65%，结肠伴肛门直肠病变则达58%，且术后多年症状仍持续，生活质量下降，该组随访中死亡75例，与CD直接相关的死亡率为6%24；一般认为，初诊CD患者1.5-2年内的复发率为54%-78%，术后CD3年内的复发率为34%-86%,防止术后复发,续（结肠癌监测）,一些新治疗方法,脉冲式静点环磷酰胺治疗难治性IBD,环磷酰胺用于治疗自身免疫性疾病取得满意效果，高剂量的环磷酰胺可使T、B细胞数量减少、功能下降，能有效治疗SLE、系统性血管炎、Wergeners肉芽肿等，有效控制坏俎性脓皮病,每日低剂量环磷酰胺口服长期应用可有严重副作用，如性功能减退（70%），骨髓抑制，出血性膀胱炎（17%-34%），且有发生肿瘤的可能性，脉冲式中等剂量的环磷酰胺静点疗效与小剂量口服相当，该法治疗SLE十多年的经验尚无出血性膀胱炎及肿瘤的报道。,Stallmach等报道7例IBD的治疗经过，其中6例有肠外表现，CDAI为264-479。于入院后12小时内给予静点环磷酰胺750mg，后每周查血像，每月重复一次，共4-6次，强的松逐渐减量。全部病例于一次治疗后CDAI下降，2次后6例完全缓解，CDAI150，1例小肠、结肠CD临床改善，6次后均长期缓解，平均缓解期18个月，无严重并发症发生。,IntravenouspulsecyclophosphamidetherapyinCrohnsdiseaseandulcerativecolitisBarta,ZGUT2019,53/7:1058,FourpatientswithCDandfourwithUCwereadministeredpulsecyclophosphamidetherapymonthly(forsixmonths,800mgeachtime).allpatientsachievedlonglastingremission.Itisalsorecommendedasafirstlineadjunctto,orreplacementfor,systemiccorticosteroidsinthetreatmentofIBD.,鼓楼医院脉冲式静点CYP治疗难治性IBD经验难治性IBD，属于该范畴的UC有3例（2男1女，年龄分别为46，17，16岁），占同期UC的9.1%；属于难治性CD的有11例（9男2女，年龄为22-53岁），占同期CD的26.8%。本组所用CYP剂量为400mg-600mg/次，对于初次发病或年轻患者用400mg/次，病程长或反复发作者则用600mg/次，大多数患者于1次CYP静点后主要症状消失，本组总缓解率达85.7%，用药期间未发现有明显副作用，食欲无影响，血、尿检查无异常，可以认为小剂量CYP脉冲式给药治疗难治性IBD是安全有效的。故认为对难治性CD患者，初次CYP治疗有效者即使复发再次用药仍然有效。中华消化杂志2019第九期,HSCT在鼓楼医院的应用,病例1：陆某某病历号：431704,病史,患者为46岁男性，2019年7月因间歇性腹痛、腹胀三个月在本院肠镜检查示回盲部克罗恩病，后以激素治疗；2019年因“肠梗阻”收入院经保守治疗缓解；2019年9月因腹胀、消瘦再入院，肠镜复查示升结肠至回盲部深凹大溃疡及卵石样变，病理见有上皮样肉芽肿，一周后症状缓解出院，后症状复发就诊予以强的松40mg/日口服，然症状加重于11月30日再入院。腹痛、高热，肠镜示肝曲狭窄不能通过。,HSCT治疗,2019年12月25日开始动员造血干细胞，2019年1月5日行外周造血干细胞采集，1月14日开始移植前预处理，1月19日行外周造血干细胞回输，,治疗结果,出仓时体重42公斤。患者自觉无明显不适，食欲增加，大便成型，1-2次/日，稍有腹胀，停用激素及CD相关药物，两周后体重增至50公斤，移植后2月尚无CD复发表现，CDAI100，出院时体重54公斤。4个月后患者体重为63公斤，自觉良好。5个月后由于饮食不当而复发，病情逐渐加重，后因费用问题而拒绝手术，1年后因并发腹膜炎而死亡。,治疗前后（2月）肠镜表现,病例二：陈某，4082679,25岁女性，有三年右半结肠CD史（包括回盲部），反复腹痛、腹泻及体重下降至40kg，结肠镜示横结肠狭窄（CDAI为175）。持续激素治疗（强的松30mg/日）及脉冲式CTX（600mg/两周，共五次）均未能改善症状。于2019年9月行HSCT治疗，3个月后，症状完全消失，体重增加3kg，自觉良好，仅服强的松10mg,q.o.d.一年后体重增加5kg，无