（有机化学专业论文）基于钯催化ch活化多氟取代苯与杂环化合物的偶联.pdf

p d - c a t a l y z e dc - - ha c t i v a t i o na r y l a t i o no f p e r f l u o r o a r e n e sw i t h a r o m a t i ch e t e r o c y c l e s z h o ux i n g ii a n _ 一 b e ( h u n a nu n i v e r s i t y ) 2 0 0 8 at h e s i ss u b m i t t e di np a r t i a ls a t i s f a c t i o no ft h e r e q u i r e m e n t sf o rt h ed e g r e eo f m a s t e ro fs c i e n c e o r g a n i cc h e m i s t r y i nt h e g r a d u a t es c h o o l o f h u n a n u n i v e r s i t y s u p e r v i s o r p r o f e s s o rt a nz e m a y , 2 0 1 1 栅3 帅9270 川9m川i啪y 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成 果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表 或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式 标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名：l 删日期：劲，年6 月 f 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向 国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权湖 南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 作者签名： 导师签名： 1 、保密口，在 年解密后适用本授权书。 2 、不保密 ( 请在以上相应方框内打“寸) 冈躐 谓辱 日期：z 。f f 年6 月日 日期：年多月日 硕士学位论文 摘要 在过去的二十年中，过渡金属钯催化的通过c h 键的活化而直接构建新的c c 键的偶联方法已经发展为有机合成领域的重要合成工具。相对于传统经典交叉偶 联来说c h 活化的合成方法还处于早期的发展阶段。传统的交叉偶联反应的一个 共同特征是使用卤代试剂和极其不稳定的有机金属试剂，这些不利条件极大的限 制了这些方法的广泛应用。而通过c h 活化的方式直接构建c c 键是直接利用钯活 化不活泼的c h 键而直接实现偶联，这种新方法是对传统经典交叉偶联反应的重 要补充。 多氟取代的有机化合物在生物活性分子和特殊性能材料方面有着重要作用。 相对于没有氟原子取代的化合物，氟的强烈的吸电子效应使得多氟取代杂环化合 物极大的降低了h o m o 和l u m o 能量。直接通过c h 活化的方法合成此类化合物 的报道还比较少。因此，通过该课题的研究我们发展了一种新的通过钯催化的直 接活化c h 键而合成多氟取代芳香化合物的方法。 本文研究了钯催化c h 活化多氟取代苯与杂环化合物的偶联，主要工作有： 第一，本文综述了近年来c 。h 活化构建c c 键的最新研究进展和对多氟取代苯 参入的c h 活化反应进行了总结。基于本实验室已经取得了研究成果，我们设计 了多氟取代苯与杂环化合物的偶联。 第二，通过探索催化剂、氧化剂、溶剂等对反应的影响，实现了多氟取代苯 与杂环化合物的偶联反应，建立了新的有效的催化反应体系。使用2 0m 0 1 p d ( o a c ) 2 为催化剂，d m f 与5 d m s o 为溶剂，在1 3 0 下反应，氧化剂的选择方 面其中a 9 2 0 选择性的对甲基吲哚与五氟苯的偶联反应效果为最佳，其余反应底物 氧化剂的选择上使用a 9 2 c 0 3 效果较佳。 第三，通过对反应底物范围的扩展，我们成功实现了一系列多氟取代苯与杂 环化合物的偶联 第四，杂环化合物的2 位和3 位都有可能被活化而生成偶联产物，对产物的结 构作一明确的鉴定。通过采用一系列有效方法确定了在该催化体系下杂环化合物 吲哚衍生物和苯并噻吩的3 位被活化形成了新的c c 键。 通过以上的研究，我们发展了一种新的合成多氟取代芳香杂环化合物的方法， 反应使用2 0m 0 1 p d ( o a c ) 2 为催化剂，d m f 与5 d m s o 为溶剂，3 当量a 9 2 0 或者 a 9 2 c 0 3 作为氧化剂，高效快捷地合成了多氟取代杂环化合物。 关键词：钯催化；c h 活化；多氟苯；杂环化合物；偶联反应 1 _ _ _ 1 a b s t r a c t i nt h e p a s td e c a d e ，p a l l a d i u m c a t a l y z e d c ha c t i v a t i o n c cb o n d f o r m i n g r e a c t i o n sh a v ee m e r g e da sp r o m i s i n gn e wc a t a l y t i ct r a n s f o r m a t i o n s ；h o w e v e r ， d e v e l o p m e n ti nt h i sf i e l di ss t i l la ta ne a r l ys t a g ec o m p a r e dt ot h es t a t eo f t h ea r ti n c r o s s c o u p l i n gr e a c t i o n su s i n ga r y la n da l k y lh a l i d e s a m o n gt h em y r i a do fi m p o r t a n t t r a n s i t i o nm e t a l c a t a l y z e d s y n t h e t i c t r a n s f o r m a t i o n s ，p a l l a d i u mc a t a l y z e d c r o s s c o u p l i n g ( h e c k ，s u z u k i ，s t i l l e ，n e g i s h i ，s o g a s h i r a ) ，u s i n go r g a n o h a l i d e sa n d o t h e rs u r r o g a t e sa r ep a r t i c u l a r l yv a l u a b l et o o l si ns y n t h e t i cc h e m i s t r y ac o m m o na n d c r i t i c a lf e a t u r eo ft h e s ec a t a l y t i cp r o c e s s e si st h ef o r m a t i o no fa r y lo ru n s t a b l ea l k y l p a l l a d i u m ( i i ) i n t e r m e d i a t e s ，w h i c hg r e a t l yl i m i tt h e i ra p p l i c a t i o n si no r g a n i cs y n t h e t i c f r o mt h ev i e w p o i n to fs y n t h e t i ca n a l y s i s ，s u c hr e a c t i o n su s i n gu n a c t i v a t e dc - hb o n d s o f f e rn o t o n l yc o m p l e m e n t a r yr e a c t i v i t y ，b u t a l s o r e p r e s e n t n o v e l s y n t h e t i c d i s c o n n e c t i o n si nag i v e ns y n t h e t i cp l a nw h e nt h er e g i o s e l e c t i v ei n t r o d u c t i o n o f h a l i d e si n t om o l e c u l e si sn o ts t r a i g h t f o r w a r d p e r f l u o r i n a t e da r o m a t icr i n g sa r eap r o m i n e n ts t r u c t u r a lm o t i f f o u n di nn u m e r o u s f u n c t i o n a lm a t e r i a l so fi m p o r t a n c ei nv a r i o u sa p p l i c a t i o nf i e l d s i np a r t i c u l a r ，b e c a u s e o ft h es t r o n ge l e c t r o n w i t h d r a w i n ge f f e c to fp e r f l u o r i n a t e da r y lg r o u p s ，t h i si n d u c e sa s i g n i f i c a n tl o w e r i n go ft h eh o m oa n dl u m 0e n e r g y l e v e l sw i t hr e s p e c tt ot h e n o n f l u o r i n a t e dc o u n t e r p a r t s m o l e c u l e sc o n t a i n i n g t h ep e r f l u o r o a r e n et h i o p h e n e s t r u c t u r ep l a yap r i m a r yr o l ea sa c t i v em a t e r i a l si ne l e c t r o n i cd e v i c e s ，s u c ha so r g a n i c l i g h t e m i t t i n gd i o d e s ( 0 l e d s ) a n df i e l d e f f e c tt r a n s i s t o r s ( f e t s ) g e n e r a l l y ，s u c ha s t r u c t u r a lm o i e t yi sa c h i e v e db yc r o s s - c o u p l i n go fo r g a n o m e t a l l i ca r y l s w i t ha r y l h a l i d e s t h ed i r e c tf u n c t i o n a l i z a t i o no fe l e c t r o n - d e f i c i e n tp e r f l u o r o a r e n e si s s t i l la g r e a tc h a l l e n g e ，a n do n l y r a r ee x a m p l e sh a v eb e e nr e p o r t e d h e n c e ，w eh a v e d e v e l o p e dan e wc o u p l i n go fp d - c a t a l y z e dc h a c t i v a t i o na r y l a t i o no fp e r f l u o r o - a r e n e sw i t ha r o m a t i ch e t e r o c y c l e s t h i sp a p e rd e s c r i b l e dt h ea u t h o r se f f o r to nt h e s et o p i c s ： f i r s t l y ，ag e n e r a lr e v i e ww a sp r o v i d e d f o r t h ed e v e l o p m e n to fp a l l a d i u m c a t a l y z e dc ha c t i v a t i o n c cc r o s s c o u p l i n gr e a c t i o n s ，a n dt h ea u t h o rs u m m a r i z e d t h er e c e n ta p p l i c a t i o n so fp e r f l u o r o a r e n e si nc ha c t i v a t i o nc o u p l i n gr e a c t i o n s s e c o n d l y ，p a l l a d i u m c a t a l y z e d c - ha c t i v a t i o n c - cc o u p l i n gr e a c t i o n sw e r e s t u d i e d a f t e re x a m i n i n gv a r i o u sr a t i o so fc a t a l y s ，b a s ea n dt h eo x i d a n t ，s o l u t i o n ， r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dt i m e ，t h ea u t h o rh a sf o u n dt h eo p t i m i z e dr e a c t i o nc o n d i t i o n s i i i f o rt h i st r a n s f o r m a t i o n 硕士学位论文 t h i r d l y ，t h ea p p l i c a t i o ns c o p eo fp d - c a t a l y z e dc h a c t i v a t i o na r y l a t i o no f p e r f l u o r o a r e n e sw i t ha r o m a t i ch e t e r o c y c l e sw a se x p a n d e d f o u r t h l y ，a c h i e v i n gr e g i o s e l e c t i v ef u n c t i o n a l i z a t i o na te i t h e rt h e2 一o r3 - p o s i t i o n o fh e t e r o c y c l e st h r o u g ht h ec o u p l i n gr e a c t i o nc a nb eo b t a i n e d w eh a v ei d e n t i f i e dt h e s t u c t u r eo ft h es u b t a n c e so b t a i n e db yt h en e wc o u p l i n gr e a c t i o n s i nc o n c l u s i o n ，w eh a v ed e v e l o p e das t r a i g h t f o r w a r da n dp r a c t i c a lm e t h o df o rt h e d i r e c tp d ( o a c ) 2c a t a l y z e do x i d a t i v ec r o s s - c o u p l i n go fe l e c t r o n - d e f i c i e n tp e r f l u o r o - a r e n e sw i t ha r o m a t i ch e t e r o c y c l e sv i at w o f o l dc - hf u n c t i o n a l i z a t i o n ，u s i n ga 9 2 0o r a 9 2 c 0 3a sb a s ea n do x i d a n t ，i nd m f a n d5 d m s o k e yw o r d s ：p a l l a d i u mc a t a l y s i s ；c ha c t i v a t i o n ；p e r n u o r o a r e n e s ；h e t e r o c y c l e s ； c o u p li n gr e a c t i o n i v 基于钯催化c h 活化多氟取代苯与杂环化合物的偶联 目录 学位论文原创性声明与学位论文版权使用授权书i 摘要i i a b s t r a c t i i i 第1 章绪论1 1 1 研究背景1 1 2 钯催化的经典交叉偶联反应1 1 2 1h e c k 反应2 1 2 2n e g i s h i 偶联反应2 1 2 3s u z u k i 偶联反应j 2 1 2 4s t i l l e 偶联反应2 1 2 5s o n o g a s h i r a 反应3 1 2 6k u m a d a 偶联反应3 1 3 钯催化的c h 键的活化和c c 键的形成4 1 3 1p d ( i i ) p d ( o ) 催化的s p 2 杂化的c h 键的烯烃化5 1 3 2p d ( i i ) p d ( i v ) 催化的s p 2 杂化c h 键和s p 3 杂化的c h 键的芳基化6 1 3 3p d ( o ) p d ( i i ) 催化s p 2 杂化c h 键和s p 3 杂化c h 键的芳基化和烷基化8 1 4 多氟取代芳香化合物在c h 活化反应中的应用与研究进展1 3 1 4 1 氟元素及多氟有机化合物1 3 1 4 2 多氟取代芳香化合物与卤代芳烃的直接芳基化反应1 4 1 4 3 多氟取代芳香化合物与苯硼酸、芳香羧酸的直接芳基化反应1 5 1 4 4 多氟取代芳香化合物直接与未经活化的芳香化合物c h 活化反1 7 1 4 5 过渡金属催化的多氟取代芳香化合物直接烯烃化和炔化反应1 9 1 5 课题设计的思路及研究目标2 2 第2 章基于钯催化c h 活化多氟取代苯与杂环化合物的偶联的研究2 4 2 1 实验条件的筛选与优化2 4 2 2 反应底物的扩展2 6 2 3 产物结构鉴定一3 0 2 4 可能的反应机理3 2 2 5 本章小结一3 3 v 3 2 2n ( n ，n - 二甲基甲酰基) 一吲哚3 5 3 2 典型的实验操作一3 6 3 3 目标化合物的合成与结构表征3 6 结论4 5 参考文献4 6 附录a 化合物谱图5 3 致谢7 4 v l 4 4 5 5 3 3 3 3 1 1 研究背景 多氟取代的芳香杂环结构的化合物，在天然产物、医药中间体、功能高分子 材料以及农用药物中广泛存在，因此如何找到此类化合物的快捷、有效的合成方 法是摆在有机合成化学家面前的一重要课题【i - 3 】。尽管已经存在许多方法合成此类 化合物，但是使用过渡金属催化的交叉偶联反应，仍然是最简便，也是采用得最 多的有效途径之一。传统方法中，一般是使用含卤官能团化合物与有机金属非金 属试剂( 如有机硼化合物、有机锡化合物、有机硅化合物或有机镁化合物等) 发 生交叉偶联反应生成1 4 - 6 。虽然这些方法也能以较高的产率和较好的选择性的合 成多氟取代的芳香杂环化合物，但是有机金属试剂必须经过多步预制，并且这些 有机金属化合物也不够稳定，产生的副产物较多，难以满足绿色环保和原子经济 性的要求。因此，如何找到绿色的、高效的、原子经济性的有机反应方法是摆在 有机化学家面前的又一难题。 近年来，随着通过过渡金属催化的c h 活化的方法直接形成c c 键的研究逐渐 广泛和深入，采用过渡金属催化的c h 活化的方式直接实现c c 键的偶联是有机合 成中一重要工具t 7 - 1 0 】。因此，本课题组最近发现的采用过渡金属p d 催化的c h 活 化的方式实现多氟取代苯与杂环化合物的偶联是合成多氟取代芳香杂环化合物的 最有效方法。 1 2 钯催化的经典交叉偶联反应 钯催化的交叉偶联反应是在过渡金属钯的催化下，金属有机化合物和卤化物 两个有机片段高效、高选择性的连接形成新的c c 键的方法，已经成为被广泛使 用的有机合成方法。为制造复杂的有机材料，需要通过化学反应将碳原子集合在 一起。但是碳原予在有机分子中与相邻原子之间的化学键往往非常稳定，不易与 其他分子发生化学反应。以往的方法虽然能令碳原子更加活跃，但是，过于活跃 的碳原子却又会产生大量副产物。而用钯作为催化剂则可以解决这个问题。这样 的反应不需要把碳原子激活到很活跃的程度，副产物比较少，因此更加精确而高 效。这种技术大大提高了化学家们创造高级化合物的可能性，精确有效地制造出 了许多结构复杂的化合物，使人类获得了大量新的药物分子和诸如塑料等结构独 特的革命性材料。其中h e c k 、n e g i s h 和s u z u k i 在钯催化交叉偶联反应研究领域作 出的杰出贡献，三人共同分享了2 0 1 0 年诺贝尔化学奖。这里就几类常用的交叉偶 联反应催化剂的研究进展进行简单介绍。 基于钯催化c h 活化多氟取代苯与杂环化合物的偶联 1 2 1h e c k 反应 h e c k 反应是有机卤化物或三氟甲磺酸酯与烯烃在强碱和钯催化下生成取代 烯烃的偶联反应】。反应物主要为卤代芳烃( 碘、溴) 与含有饺吸电子基团的烯烃 反应。生成芳香取代烯烃。烯烃的双键碳必须连有氢，且烯烃通常为缺电子烯烃。 该反应的催化剂通常用p d ( 0 ) ，p d ( i i ) 或含p d 配合物。h e c k 反应具有立体选择性，多 产生反式产物。 r - x + r 飞! 型- r - r ， b a s e r 1 - i ，b r ，o t f ，e t c r 2 - h ，a r ，c n ，c 0 2 r ，o r ，o a c ，n h a c ，e t c 1 2 2n e g i s h i 偶联反应 n e g i s h i 交叉偶联反应是钯或镍催化的有机锌试剂与卤代烃或类似亲电试剂 如磺酸酯等发生的偶联反应。该反应的官能团兼容性比较好、反应选择性高，用 含钯催化剂时，通常产率较高，对官能团的耐受性也比较好。其反应式为： r 1 x+ r 2 一z n y ! 垡! q l - r 1 r ? + z n x y x ，y = i ，b r ，c i ，o t f r 1 - a l k e n y l ，a r y l ，a l l y l ，b e n z y l r 2 - a l k e n y l ，a r y l ，a l l y l ，b e n z y l ，a l k y n y l 1 2 3s u z u k i 偶联反应 s u z u k i 反应是芳基或烯基的硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃在钯配 合物催化下发生交叉偶联【13 1 。该反应由s u z u k i 首先报道，在有机合成中的用途很 广，具有很强的底物适应性及官能团耐受性，常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯 的衍生物，从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中。 r ，- x + 孵一 脒 x = i ，b r ，c i r 1 = a r y l a l k y lb a s e = e t 3 n ，k 2 c 0 3 ，n a o a c 1 2 4s t i l l e 偶联反应 s t i l l e 反应是钯配合物催化的有机锡与卤代烃的偶联反应【1 4 1 。该反应的底物兼 容性比较好、反应选择性高，并且有机锡化合物在空气中稳定对水和空气不敏感。 近年来l i t t k e 及其合作者们利用p ( t b u ) 3 为配体的钯催化体系催化s t i l l e 反应，发现 有相当宽的底物适用范围，反应条件更加温和，产率很高，从而进一步拓展了s t i l l e 反应的适用范围。s t i l l e 交叉偶联反应在现代有机合成以及复杂的天然产物的合成 中均得到了广泛的应用，s t i l l e 反应可简单表示如下： 硕士学位论文 r - x + r 1 - s n ( r 2 ) 3 p d ( 0 ) b a s e r r 1 + x s n ( r 2 ) 3 x = i 。b r ，c ir = a c y l ，a l k e n y l a l l y l b e n z y l ，a r y l r 1 = a l k y n y l a l k e n y l ，a r y l ，a l l y l ，b e n z y l ，a l k y l 1 2 5s o n o g a s h i r a 反应 s o n o g a s h i r a 反应时一类在p d c u 联合催化下，芳香卤代烃和卤代烯烃与端炔 的偶联反应。其实质是s p 2 碳与s p 碳的连接。该反应最早由s o n o g a s h i r a 和h a g i h a r a 在1 9 7 5 年发现的【l5 1 。由于s o n o g a s h i r a 反应具有条件温和，适用范围广泛，基团兼 容性强以及产率高等优点，使得该反应已经成为当代有机合成中进行芳炔偶联最 常用的方法之一。在天然产物的合成，共轭有机分子的合成以及小分子中引入炔 键等方面都有广泛的应用。 r 1 一x + r 2 _ - - - p d ，c u r 1 _ a r y l v i n y lx = c i ，b r ，ir 2 = a l k y l ，a r y l 1 2 6k u m a d a 偶联反应 k u m a d a 交叉偶联反应是在过渡金属镍或者钯催化下格式试剂和一个有机卤 代物或三氟磺酸酯之间进行的交叉偶联反应。 r 1 - x + r 2 一m g x! 璺! 里! - r 1 r 2 + m g x 2 x y = i ，b r ，c i ，o lf r 1 - a l k e n y l ，a r y l ，a l l y l ，b e n z y l r 2 = a l k e n y l ，a r y l ，a l l y l b e n z y l ，a l k y n y l 总结起来看，这些经典的偶联反应都属于同一类钯催化的有机卤代物、有机 三氟磺酸酯或其他亲电试剂与有机金属试剂之间的交叉偶联反应。通常认为这些 偶联反应并不是直接在二价钯催化下进行的，而是在化学计量的还原剂作用下使 二价钯转化为零价钯，然后在零价钯催化作用下发生偶联反应，构建新的碳碳键。 普遍接受的钯催化的交叉偶联反应的催化机理有三个共同的历程：首先是氧化加 成步骤，钯催化剂插入卤代物碳卤键之间形成中间体r 1 - p d ( i i ) x ，同时钯从零价 被氧化成二价。第二步是金属化交换步骤，中间体 r 1 - p d ( i i ) 一x 】同有机金属试剂 进行金属化交换形成中间体【r l - p d ( i i ) r 2 】。最后一步发生还原消除，中间体 r l - p d ( i i ) r 2 】经还原消除生成交叉偶联产物，如此同时钯从二价被还原成零价， 完成催化循环。 基于钯催化c h 活化多氟取代苯与杂环化合物的偶联 p d ( o ) x 图1 1 传统交叉偶联反应机理 ) - x 此类反应有诸多优点，包括较宽泛的底物适用范围、反应条件温和、较高的 产率和选择性以及对其他官能团的耐受性较好等。但是，此类反应需要预制各种 金属试剂和使用卤代试剂，在某些特定的合成路径中这些都增加了反应的难度。 因此这些不足之处在一定程度上限制了此类反应的应用。 1 3 钯催化的c h 键的活化和c c 键的形成 c h 键是有机化合物中最简单、最常见的官能团，基于c h 键活化策略的化学 合成可以简化原料、缩短反应流程，能够实现常规方法难以制备的目标产物，是 最经济、最简洁、最高效的途径，符合现代绿色合成化学的发展趋势，因此通过 c h 键的活化发展形成c - c 、c x 键的合成方法学一直以来受到有机化学家们的广 泛关注。但由于c h 键的键能高，极性小，活化困难，反应活性低，非常难以实 现有效地转化，这使得c h 键的活化成为有机化学家的一大挑战。而在实现c h 键活化的同时，如何利用简单的反应物在温和条件下，高原子经济性的实现目标 产物合成始终是有机化学家们追求的目标。 钯催化的直接活化c h 键的方式形成新的c c 键的方法与传统的交叉偶联反 应相比有很大的优点，避免了使用极其不稳定的金属有机试剂，两个相互偶联的 c h 键不需要预先的官能团化，当某些特定结构直接引入卤原子而采用传统交叉 偶联反应较困难时候，采用直接c h 活化的方式显示出其巨大的优势【1 6 】。在过去 的二十年中，过渡金属钯催化的通过c h 键的活化而直接构建新的c c 键的偶联方 法已经发展为有机合成领域的重要合成工具。 硕士学位论文 r h+ y p d ( 1 1 ) c ha c t i v a t i o n o x i d a n t r = a l k y l a r y l y = c a r b o n h e t e r o a t o m n u c l e o p h i l e p d ( i i ) 一r f u n c t i o n a l i z a t i o n r y 图1 2p d ( i i ) 催化c - h 键的直接官能团化反应 通过以上对c h 活化方式形成c c 键的方法的介绍，下面本文将从以下几个方 面对该领域的发展及其近年来有代表性的研究工作做简要介绍。 1 3 1p d ( i i ) p d ( o ) 催化的s p 2 杂化的c h 键的烯烃化 在过去的几十年中，钯催化的c h 活化形成c c 键的研究取得了许多显而易见 的成果，其中致力于发现新的催化模型和拓展底物的应用范围的研究格外引人注 目。m o r i t a n i 和f u j i w a r a 最早报道了p d ( o a e ) 2 催化的苯的c h 键活化形成芳香烯烃 的研究【1 7 j 。 9 h + 夕p h 可以发现这个反应有严重的缺陷，当底物是还有取代基团的苯时缺少区域选 择性的控制。为了克服这个缺点，v r i e s 课题组【1 8 】采用了具有直接导向作用的定位 基团解决了这个区域选择性的问题。 q y + 夕c o z n e u 2m 0 1 p d ( o a c ) 2 1e q u i vb q 5 e q u i v t s o h h o a c 。2 0 ，1 6h h 1 9 8 3 年，i t a h a r a 报道了使用吲哚类衍生物取代苯环，使用p d ( o a c ) 2 为催化剂， a g 或c u 为氧化剂也同样实现了s p 2 杂化的c h 键盘之间的偶联19 1 ，极大的拓展了此 类反应的应用范围。 h + c 0 2 n b u 2m 0 1 p d ( o a c ) 2 1e q u i vc u ( o a c ) 2 h o a c ，r e f l u x ，1 6h 门b u 2 0 0 3 年，f e r r e i r a 和s t o l t z 报道了使用当量的氧气作为氧化剂用于吲哚类化合 物的烯烃化反应中【2 0 1 ，氧气的使用是这类反应的一个重要的发展与提高，氧气不 鲨矾 基于钯催化c h 活化多氟取代苯与杂环化合物的偶联 仅廉价易得而且使得这类反应不需要在严格的无氧条件下进行。 m e 1 0m o p d ( o a c ) 2 1a t m0 2 0 4e q u i ve t h y ln i c o t i n a t e t a m y l o h h o a c 8 0 ，2 4h 紧接着，2 0 0 4 年m a 和y u 通过使用乙酰烯丙基化合物取代烯烃化合物而避免 使用氧化剂【2 。 h h 5m o p d ( o a c ) 2 10m o b i p y r i d i n e t a m y l o h 8 0 7 2h h n 2 0 0 8 年，y uj i n q u a n 报道了通过使用三氟甲磺酰胺基团直接c h 活化由三氟甲 磺酰胺保护的芳胺高效简捷的合成了杂环化合物【2 2 1 。 弋八h n h t f p d ( 1 1 ) c u l l o a c p d ( 11 ) ，a g o a c 夕入r 删2t f “一l 2 0 0 8 年，c h a n g 和课题组报道了使用吡啶氧作为底物而合成了吡啶氧烯烃化 合物2 3 1 。紧接着在随后的研究工作中f a g n o u 及其课题组也极大的拓展了这方面的 工作，成功的把此反应体系应用到了吡啶氧的芳基化反应当中。 一c 0 2 舭景4 dioxanel00 2h 耻嗡吼 1 ，一 i 夕办，、 b 1。! 。z 1 3 2p d ( i i ) p d ( i v ) 催化的s p 2 杂化c h 褂ns p 3 杂化的c h 键的芳基化 由于p d ( 0 ) p d ( i i ) 和p d ( i i ) p d ( 0 ) 的多用性，二者均被广泛应用于催化反应中。 尽管p d ( i v ) 的催化作用的机理已经很早被提出并且随后被明确的证明 2 4 - 2 7 ，相对 而言p d ( i v ) 的研究与应用就没有那么广泛了。最早在19 8 4 年t r e m o n t 和r h a m a n 报 道了乙酰基苯胺中c h 键的甲基化反应【2 引。 nc 少 g 硕十学位论文 n h a c h + m e i p d ( o a c ) 2 a g o a c t f a ，1 0 0 。8h n h a c 在这个反应中p d ( i i ) p d ( i v ) 催化循环的机理首次被提出，随后很快被c a n t y 和 合作者证明了 2 9 - 3 0 】。首先是乙酰苯胺邻位c h 键在去质子化作用下成为离子继而 与p d ( i i ) 配位形成乙酰苯胺一醋酸钯中间体，其中乙酰基中的氧原子与钯有络合作 用而形成六元环的过渡态，在碘甲烷存在下发生转移金属化作用，钯插入c i 键之 间，此时二价钯被氧化为四价钯，最后经还原消除得到最终产物乙酰苯胺临位甲 基化产物，如此同时四价钯被还原为二价钯，参入到下一个催化循环过程中。 n h a c h 图1 3p d ( i i ) p d ( i v ) 催化循环机理 2 0 0 0 年，x i a 和c h e n 报道了他们的新发现【3 ，通过钯催化活化醛基的c h 键和 一个具有高价态的碘试剂【p h 2 i b r 的芳基化反应直接合成了联芳基化合物。作者试 图尝试用p d ( 0 ) p d ( i i ) 催化循环机理解释此反应时，特别是在解释其他的含高价碘 试剂参与的c h 活化的反应时，很难找到令人信服的证据。 2 0 0 5 年，s a n f o r d 及其合作者们【3 2 1 和d a u g u l i s 等【3 3 1 通过使用【p h 2 i p f 6 和 【p h 2 i b f 4 代替c h 3 i ，独立发展了一种更广泛的通过c h 活化进行芳基化反应的方 法。在此基础上，s a n d f o r d 课题组进而把这种化学成功地应用到了吲哚及其衍生 物在室温下的芳基化反应中。 5t 0 0 1 p d ( o a c ) 2 + p h 2 i b f 4 世巡韭也一 1 0 0 8h r e 命h + 讲竺h o a c 笋r t 生re ( 卜 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - lii 、i 、j、 。办h i 飞 基于钯催化c h 活化多氟取代苯与杂环化合物的偶联 更值得一提的是，2 0 0 5 年d a u g u l i s 和z a i t s e v 发展了一种新的活化c h 键进行芳 基化反应的方法【3 3 1 ，反应中使用更便宜和适用性更加广泛的芳基碘化合物，在非 常温和的条件或者适用三氟乙酸作为溶剂。这中方法是目前为止最为有效的 p d ( i i ) p d ( i v ) 催化循环进行的芳基化反应手段。 h + 刚三巡竺) 二p h n h c o p t h b u + p h i ! 望! ! 垒里一p h 喻p h t f a 1 3 0 ，8h 弋 1 3 3p d ( 0 ) p d ( i i ) 催化s p 2 杂化c h 键和s p 3 杂化c h 键的芳基化和烷基化 芳基卤化物对p d ( 0 ) 的氧化加成是现代钯催化的有机合成反应的重要步骤，它 也是h e c k 反应，传统交叉偶联反应，b u c h w a l d h a r t w i g 反应的第一步。在过去的 三十年中这个反应也是c h 活化芳基化反发展中被广泛利用的方法。这个概念的 提出是最早从钯催化的富电子的杂环化合物的反应中找到根据的【3 4 1 ，因为这些富 电子的杂环化合物反应活性更好的缘故。 早在1 9 8 2 年，o h t a 和a k i t a 就成功的利用钯催化c h 活化的方式实现了杂环化 合物与芳香的卤化物的直接偶联【3 引，虽然产率不算太高，但是避免使用了化学计 量的有机金属试剂是对c h 活化研究领域的重要开拓。 9 h + h 1 9 9 8 年，m i u r a 课题组报道了钯催化的甲基咪唑2 位c h 键的活化与碘苯的直 接偶联36 1 ，反应使用5m 0 1 p d ( o a c ) 2 ，p p h 3 为配体和c s 2 c 0 3 作为碱在d m f 中反应 4 8 d x 时，反应收率达到了6 6 。 盛h 。一艰p h c h 3c 。h 3 另外大量的各种杂环化合物的芳基化反应中，p d ( 0 ) 催化剂的选择，芳基卤化 物和n 取代的杂环化合物都表现出很好的反应活性和很高的选择性3 7 瑚】。这些研 究发现的取得对于现代有机合成的进一步发展有相当大的意义。2 0 0 6 年，s a m e s 课题组使用具有较大空间位阻给电子2 一( 三甲基硅) 乙基甲基醚( s e m ) 取代基 团的吲哚与碘苯的直接偶联【39 1 ，反应产率达到了7 7 。 也 一h鳖州 刚丝舢答竹啡一胍 愀竺叭 h 帐 ， c 硕士学位论文 1 5m o p d ( p p h 3 ) 4 2e q u i vc s 2 c 0 3 + p h i 一 d m a 。1 2 5 ，2 4h 从以往的研究中可以发现，参入反应的两分子底物大多是至少有一种是有邻 为活化作用的c h 键或者是含有卤素取代的底物。近年来，随着钯催化的c h 键活 化研究的不断深入，钯催化的两分子底物都是未经