（有机化学专业论文）嘧啶类化合物的设计、合成及生物活性研究.pdf

播要 本论文将生物合理设计方法与平行液相组含合成商机结合起来，进行新农药的创制， 叛赣发臻耨鹩先导纯合耪。 囔瘸炎纯食物一豢显示了缀藏熬生物溪缝，它的燹：发受裂了农药赛懿灌竣，特裂楚逅 几年来，作为农药的嗡啶类化台物层出不穷，如除草剂的嘧啶磺酰胺类、嘧啶甄醚类，杀 塞裁豹鸯瓤凌踺磷类及躲滚睫类，杀蘩粼豹噻啶陂类、癌淀蠢浠酸译酯类，这缝纯台籀簧 谶具有低毒蒜效敢特点，舆蠹独特艇传嬲方式。 为了更好的研究嚼啶类化合物的生物活性，我们将传统有机合成与平行液桐组合合成 毒撰结合，以2 ，4 二鬣噻啶为起始琢糕，设诗合成了4 l 令不阉淑弋基瓣2 , 4 二取代载囔穗 辑生物。 以上4 1 个化合秘翰避过了1 h n m r 和g c - m s 鹘确证，部分化合物经过元素分析确证。 对合成盼部分化会物遴孬了秘步黪生物涯瞧测定，礤究发溅大部分键会物帮表现出 定的除孳、杀麓活性。 关键词： 睦绽类纯台物，平彳亍液相组含合成，生物添怪，2 , 4 二氯嘧靛 米经佯卷、导师同氪， 塑垒文公罐 a b s t r a c t t h em e t h o d so fb i o n a t i o n a ld r u gd e s i g na n d p a r a l l e l l i q u i d - p h a s ec o m b i n a t o r i a ls y n t h e s i s w e r ec o m b i n e dt o g e t h e ra sa l la p p r o a c ht ot h ep r e p a r a t i o no fc o m b i n a t o r i a ll i b r a r i e sc o n t a i n i n g p y r i m i d i n ed e r i v a t i v e sa n dt ot h ed i s c o v e r yo f n e wl e a dc o m p o u n d s m a n yp y r i m i d i n e d e r i v a t i v e sh a v es h o w nh i g h l yb i o l o g i c a la c t i v i t y , s u c ha si n s e c t i c i d e ， f u n g i c i d e ，h e r b i c i d ee t c b e c a u s eo fi t sh i 垂b i o l o 藩e a la c t i v i t ya n dl o wm a m m a l i a nt o x i c i t y , p y r i m i d i n ei sb e c o m i n ga ni m p o r t a n t s u b s t a n t s o nt h eb a s i so ft h e s er e s e a r c h e s ，i ns e a r c ho fc o m p o u n d sw i t hp o t e n t i a lb i o a c t i v i t y , 4 1 p y r i m i d i n e d e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e da n ds t u d i e d t h e i rs t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e d b y1 h n m r a n dg c m s ，s o m eo ft h e mw e r ec o n f i r m e db y e l e m e n t a r ya n a l y s i s 。 t h e b i o l o g i c a la c t i v i t i e so f t h e s ec o m p o u n d sw e r ee x a m i n e d ，t h e b i o l o g i c a lt e s t si n d i c a t e d t h a tm o s to ft h e c o m p o u n d ss y n t h e s i z e dh a v eh e r b i c i d a la n df u n g i c i d ea c t i v i t y i nac e r t a i n d e g r e e k e yw o r d s ：p y r i m i d i n e ，p a r a l l e l l i q u i d - p h a s ec o m b i n a t o r i a ls y n t h e s i s ，t h eb i o l o g i c a l a c t i v i t y ，2 ，4 d i c h l o r o p y r i m i d i n e 南开太学碛士毕业( 学位) 论文 第一章绪论 目前，温饱问题和环境保护是人炎急需解决的两大问题。方面，随着全球人口的急 尉增热，擎位瑟积主地的人墨密度在不叛增大，对粮食的需求爨霹益增搬。煲一方面，就 食品监来漭，掀起了一场波及全球韵绿色革命，这对农用化学懿市场造成了不小的冲击。 面对这些情况，农药行业如同腹背受敌。一方面，出于环境保护的要求，一然老品种，特 剐是对嚣壤破坏性缀强懿品耱，如同d d t ，六六六镣套枫氯农芬捆继在许多匿家痒止使鼹； 同时各个豳家对瓤农药的审查力度嗣靛加强。另外，由于抗药梭等方面的闷题，一些老懿 种也逐渐退出市场，我阑作为农业大阑，开发具有自主知识产权的新农药品种成为当务之 急。由j 琏：，耨农药的刨铡曩或为农药攀研究的重点。含氮杂巧络棱由于其特殊瓣佟用特性， 目前己成为人 f j 进行新农药刨制中结构选择的热赢，其中，嘧髓环更是人们选择的对象， 并已广泛应用在农药领域中，成为特殊一类的药剂。 l 。l 囔淀类农药的研究进展 嘧啶炎化合物一直照示了很高的生物活性，就此类化合物而言，它广泛的存在于人体 及生物俸爨，如生会艨鼹懿核酸中爨常见懿5 群食氮碱性组分赣寿3 毒孛含瞳啶结校( 羰噻 啶，胞嘧啶和胸腺嘧碇) 。嘧啶类化食物的开发赢受弼了农药界的重视，特别是近几年 来，作为农药的嘧啶类化合物层出不穷，如除草剂的嘧啶磺酰胺类、嘧啶氧醚类，杀虫剂 翡有撬囔踺磷类及鼹囔酸类，蓉嚣剡靛噻睫黩类、噻啶雨燔酸翠酸类，这些诧台物普遮爨 有低毒、离效的特点，具有独特的佟用方式。到黼前为止，已有很多商品化的产品出现， 广泛应用于农田中【”。 l 。1 1 豫萆荆 1 1 1 1 含嘧啶的脲类化会物 c l n h 掣孓 n = o c h t 南开大学硕士毕业( 学位) 论文 此类化合物研究的较多。比如早期的氯嘧磺隆( 1 ) ， 2 1 它是一种选择性芽前、芽后除 草剂，主要抑制a l s 酶的活性。用于防除阔叶杂草，对幼龄禾木科杂草也有一定的抑制作 用。此类化合物到目前为止已经有数十个品种【m l 。武田公司开发的啶咪磺隆 ( i m a z o s u l f u r o n ) ( 2 ) 用于水稻刚、草坪防除多种多年生、一年生阔叶杂草和莎草，5 0 1 0 0 公顷用于水田除草：氰胺公司研制的a c 3 2 2 1 4 0 ( 3 ) 环丙磺隆用于防治水稻莎草科杂 革，使用剂量为2 5 5 0 9 公顷；赫斯特报道的酰嘧磺隆( a m i d o s u l f u r o n ) ( 4 ) 在4 5 9 公顷 下可防除禾木科及其它作物田中大多数宽叶草。i c i 澳大利亚分公司报道的化合物( 5 ) ， 以1 6 9 公顷剂量可以9 0 1 0 0 防治藜等杂草【”。 ( 2 ) c h 3n c h 3 s o 抽s 0 2 n h c o n h - - - 亏 n ( 4 ) v 1 0 = c 娜。沁洲h 3 o c h ， ( 3 ) ( 5 ) o c h t 飞 i n = ， o c h 3 1 1 1 2 嘧啶醚类化合物 此类化合物报道的比较多，主要是用组合化学方法合成“8 1 。它是近几年来新发展起 来的一类除草剂翻，这类化合物的修饰主要集中在苯环部分取代基的变化上。y u k i o n e z u ， m a s h i r o m i y a z a k t l 0 1 等人对此类化合物的除草活性进行了一些研究： ( 1 ) r l 和r 2 都是给电子基时有利于活性的提高，当为甲氧基时活性最大。此外，r 和r 2 一般不能太大。 2 叭 甜a弋。 n n h跚 c 卧 n r i | l ! l k g 乒 n n 伽 。 南好太学硕士毕业( 攀位) 论文 ( 2 ) x 为羧酸时，活性最大，此外，c h 2 0 h 、 - c h o 也贝有活性，表明在生物体内 哭要麓形成羧酸，均其有活毪。 ( 3 ) 此类化合物生骚是抑制a l s ( 乙酰乳酸合成酶) 酶的活性，这类化合物已经成 为a l s 酶类除草剂的磅究热点。 这类化合物现在有以下3 个品种：k i h - 2 0 3 1 ( “1 在3 0 6 0 9 公顷下可杀死棉花田里的大 多数杂草，对棉花安全；k i h 一6 1 2 7 1 2 】在3 0 9 0 9 公顷下可完全防除水田里大多数从芽前到 霆跨翔杂攀，瑟壹搔或移檀夔拳稻安全，量持效麓长；k i h - 2 0 2 3 t 1 3 在1 5 碡5 公蹊下哥貔 除水田里的一年生、多年生杂草，包括对敌稗有抗性的杂草，防除杂草范嘲是1 7 叶期。 ( k i h 一2 0 3 1 )( 6 )( k i h 6 1 2 7 ) ( 7 ) 畴o c h 3 ， o c h 3 ( k i h 2 0 2 3 ) ( 8 ) 纯合物吲( 9 ) 戬1 0 0 克，公颈豹萋苟| 美完全淤豫稗苹，猫遥草等，对大甄棉花安全； 化合物1 1 5 】( 1 0 ) 以3 1 2 5 克公顷的爨可以完全防除稗草。 o c 辩3 、ic o s c 2 h s 筵。勺 o c ； ( 9 )( 1 0 ) 啦 魄 嗍弋n p a 文 南开大学硕士毕业( 学位) 论文 此外，在2 0 0 0 年研究发现，化台物( 1 1 ) r h 1 9 6 5 1 叫的作用机制与其他不同，它是 抑制叶绿素( c h l o r o p h y l l ) 和0 类胡萝h 素( b c a r o t e n e ) 的生物合成，从而对杂草起杀 死作用，故又叫做漂白除草剂。 1 1 1 3 嘧啶磺酰胺类化合物 此类除草剂可分为5 类，代表化合物见表1 1 表1 - 1 嘧啶磺酰胺类除草剂 类别结构式剂量 c lc h l 磺酰胺类除草剂 蚤n 杈3 1 6 公顷 c i c h 3 ( 1 2 ) c h 3 、 c i ? c h 3 冷n 杈众， 5 3 0 9 公顷( 用于玉米、 小麦、大麦田中) 1 8 - 1 9 1 c i ( 1 3 ) 三唑并嘧啶磺酰胺 r 1 毋n “焱o c h 2 c ，h 3 1 7 5 4 4 公顷( 大豆) 2 0 1 毒c in “瑕c h 3 1 6 公顷 嘧啶三哗磺酰胺 ：孙q c h ， 3 0 公顷【2 2 1 o c h f 2 ( 1 6 ) 咪唑( 吡唑) 并嘧啶磺 蚤n 群驭 3 0 9 公顷【2 3 1 酰胺 c l c o n h 2 ( 1 7 ) 4 南开大学硕士毕业( 学位) 论文 l3 西c o o 制c h c h 娘o c 叭 3 0 彩公矮1 洼瞳并跨凌磺酝骏 誊c h 3 迟， o g 绷粒4 1 1 1 1 。4 二笨纂噻啶类饯食甥 二苯基嘧啶类除草剂多由住友公词开发瞄1 ，化合物( 2 0 ) 和( 2 1 ) 在1 2 5 5 0 0 公 顷下可以完全防除萝p 、牵牛等。s h i n i c h ik a w a m u r a 【2 6 l 等人对2 ，4 二苯基嘧啶进行了研 究，发瓒它鹣 车蔫瓠剃憝李辔毒l ，氢器燕红素魏氢辩戆终强，躐少类稿萝 、豢熬生镌台袋， 与r h 1 9 6 5 相似都为漂白除草剂，对宽叶植物有报好的除草活性。 f ( 2 0 )( 2 1 ) 1 1 。1 。5 冀窕食噻啶珏豫蘩裁 嘧啶胺类化合物文献报道较多，但未见有商晶化的产品出现，这类化合物多是用组合 化学方法合成的。化台物( 2 2 ) ( 2 3 ) ( 2 4 ) 都有徽好的除草活性 2 7 2 9 1 ：l o o g 公顷, 。 黥_ 。 c f ，c l 飞 电n 弋 ” c h 、 ( 2 3 ) 口意珏g 删2 0 岛眺 南开犬学碗士毕业( 学位) 论文 镄。 嘧啶眯螋啉酮类化舍物也有很好的除草活性( 2 5 - - 2 7 ) ，1 3 0 l 这类化合物由辩尔公司研 e 3 i i 2 杀擞剂 i , i 。2 。1 含嚷踺繇匏存蠛磷杀虫裁 o r = h r = n = c f c h 3 、e 圭 1 r = c h c 。o c 4 h 9 c h l 该类化台物是嘧啶激农药中研究最早， 3 1 l 发展时间最长的类化合物。藩名的有机磷 杀虫剂二嗪磷( 2 8 ) 是第一个开发为商品化的含嘧噙环的杀虫剂。此后又开发了一大批含 蝰蓰强翡蠢瓿磷杀虫裁鲡警薹睦踺酸磷( 2 9 ) 、 3 2 1 凌淀磷( 3 0 ) 、乙噻蘸磷( 3 1 ) 。在9 0 年代3 卸又开发了一个含噼啶环的有机磷杀虫剂t e b u p i d m f o s ( 3 2 ) 。 c 2 h 5 q c 2 瓣s 0 7 y 分，蹯3 s il l n v n n c h ：、c ( 2 8 )( 2 9 ) c 2 h 5 0 、 c 2 魄0 7 s 。、y e 晦 s 1| n v n n c 2 h 、c 2 l s ( 3 0 ) ( c i b a + o e i g y 公n ) ( 1 9 5 2 年) ( i c i 公司) ( 1 9 7 0 g ) ( i c i 公司) ( 1 9 7 1 年) c 2 h 5 0 、 c ：h s o 一铲s 丫y 锇i1 n v n i o c 2 h 5 ( 3 1 ) ( s a n d o z 公司) ( 1 9 7 5 年) ( 3 2 ) ( b a y e r 公闭) ( 1 9 9 2 年) b a y e r 公司在9 0 年代成功开发了额豹舍嘧嚏环的有枧磷蓉廒剂t e b u p 谶m f o s ( 3 2 ) 。这 是经过了避2 0 余年后才出现的含皤瞧环类有机磷杀虫荆，也是慧牌的有机磷承虫荆生产公 司b a y e r 公司开发成功的第一个含嘧啶环的有机磷杀虫剂。该药剂不仅具有嘧啶环作为 6 甲一 黔。 q 器 魄( i ) ) n n o - o 雾 防治土壤害斑尤其是线斑、叶甲类和双翅目害虫的蛆等。它对鸟类十分安全。用量为o 0 2 9 即n 一锺c h 3 也, c 吼h 3 岍。最棚， 喝。幂o 卜洲， 订 | l 。 1 1 2 3 嘧噱胺类杀虫剂 o c o o 乏啦妣m 奁系痰奏l 戆磺变中已经发瑰了诲多其畜象虫溪蛙夔噻踺簸类讫台戆f 3 ”。魏2 氨基域 2 , 4 一二氨蒸取代的嘧碇类化合物( 3 7 4 1 ) 。特别蹩2 ，4 一二氨赫嘧啶类化合物，还对它们的 作用机理进行了研究，得知了此类化合物主要以二氯叶酸酯还原酶为主要作用靶标。二氯 时酸赘述凝憨对昆虫登不霹少豹嘌玲类、噻啶类及一些氨基酸弱生诧合成熬着至美重要蕊 作用，亦为烟酰胺腺啜岭二核苷酸磷酸( n a d p h ) 依赖酶。其不仅可催化二氛时酸酯还灏 为四氢叶黻酯，而且还熄昆虫所必耐的嘧啶类、嗓呤及一些氨熬酸类化合物中的碳源物质。 1 南开大学硕士毕业( 学位) 论文 而2 ，4 - 二氨基嘧啶类化合物却是一个良好的二氢叶酸酯还原酶的抑制剂，故而通过对其新 的作用方式的了解，有助于新杀虫剂的开发【3 8 】。 ( 3 7 ) ( d up o n t 公司) ( 1 9 9 6 年)( d u r r r r o r i or 3 r 9凡 p o n t 公司) ( 1 9 9 6 年) x 且n 众r ，n 儿n 八n 人n 几r ， ( 日本蒙达公司，1 9 9 8 年) ( b a y e r 公司，1 9 9 9 年) ( r 2 ) n 电v 卑。 1 1 2 4 嘧啶醚类杀虫剂 f 嘧啶醚类化合物是近几年来开发的一类杀虫剂，2 0 0 0 年c l e m e n sl a m b e r 等人报道了一 种杀虫剂( 4 2 ) 3 9 1 ，它的生理机制是抑制n a d h 酶( 辅酶q 氧化还原酶) 的作用，进而限 制线粒体中的电子转移，从而抑制害虫的呼吸系统，达到除虫的作用。 r l r 2 x ( 4 2 ) 哆 移澎一静 奉 m n h r n l 发丫 n 1 人 冷 南开大学硕士毕业( 学位) 论文 ( 1 ) 、r 3 一般要有3 5 个碳链长时，才能表现出很好的活性。 ( 2 ) 、x 为n h 时，毒性太大，换成氧可以减少对益虫的毒害，而对害虫的毒性不变。 ( 3 ) 、r t 、r 2 连成 e ；f 以后有利于系统的稳定。 1 1 2 5 其它含嘧啶环的杀虫剂 含嘧啶环的稠杂环类杀虫剂，此类化合物包括嘧啶并毗啶类、嘧啶并环己烷类等化合 物1 。 h 2 n ( 4 3 ) 氰胺公司( 1 9 9 6 年) h 2 n ( 4 5 ) f m c 公司( 2 0 0 0 年) o c h 3 h 2 n b u _ nh ，n o c h 3 ( 4 4 ) 氰胺公司( 1 9 9 6 年) ( 4 6 ) f m c 公司( 2 0 0 0 年) 含嘧啶的拟除虫菊酯类杀虫剂主要是抑制乙酰胆碱酯酶的作用，通过触杀、胃毒作用 杀虫。化合物( 4 7 ) 和( 4 8 ) 在5 0 0 p p m 时，可以1 0 0 防治棉叶螨、桃蚜、褐飞虱、家蝇、 德国蠊、烟蚜夜蛾、甜菜夜蛾及带斑黄瓜叶甲等害虫 4 0 - 4 1 1 。 1 1 3 杀菌剂 c 。h 9 3 c h r c o o c h 2 蛰吼一h 1 1 3 1 嘧啶胺类杀菌剂 ( 4 7 ) r = c 4 h 口 9 ff ( 4 8 ) r = c 3 h 7 南开大学硕士毕业( 学位) 论文 嘧啶胺类化合物是嘧啶类杀菌剂中近年来有较大进展的一类，自1 9 9 0 年m a n e o 等研制 第一个该类杀菌剂嘧啶胺【4 2 1 ( m e p a n i p y r i m ) 以来，陆续出现了一些活性较高的杀菌剂，对 灰霉病等有特效，代表的品种有3 个：甲基嘧茵胺( 4 9 ) 、嘧菌胺( 5 0 ) 和环丙嘧菌胺( 5 1 ) 。 甲基嘧菌胺和嘧菌胺的作用机理是抑制病原菌蛋白质分泌，包括降低一些水解酶水平，据 推测这些酶与病原菌进入寄主植物并引起寄主组织的坏死有关：环丙嘧菌胺是蛋氨酸生物 合成的抑制剂；同三唑类、昧唑类、吗啉类、二羧酰亚胺类、苯基吡咯类杀菌剂无交互 抗性，对敏感或抗性病原菌均有优异的活性。 甲基嘧菌胺( y r i m e t h a n i l ，艾格福公司开发) 具有保护叶片穿透及根部内吸活性，在田 间药效试验中，对葡萄、草莓、蕃茄、洋葱、菜豆、豌豆、黄瓜、茄子及观赏作物的灰霉 病以及苹果黑星病有优异的防效，使用剂量为( 有效成分) 2 0 0 8 0 0 9 h r n 2 。 嘧菌胺( m e p a n i p y r i m ，日本组合化学工业公司和石原化学工业公司共同开发) 对苹果 和梨上的黑星病菌，黄瓜、葡萄、草莓和蕃茄上的灰葡萄孢菌有很好的防效，使用剂量为( 有 效成分) 0 1 1 o k f f h m 2 。 环丙嘧菌胺( c y p r o d i n i l ，诺华公司开发) 主要用于大麦、小麦、葡萄、草莓、果树、 蔬菜、观赏作物等防治灰霉病、白粉病、黑星病、网斑病、颖枯病以及小麦眼纹病等。施 用方法主要是叶面喷雾或种子处理，也可作大麦种衣剂用药m - 4 4 。 岔n h 苔3 c h 3 c _ c h ，c h 3 n h n h 甲基嘧菌胺( 4 9 )嘧菌胺( 5 0 )环丙嘧菌胺( 5 1 ) 苄胺基嘧啶类化合物专利很多，目前已有一个品种商品化。氟嘧菌胺( 5 2 ) ( d i f l u m e t o f i m ， 日本宇部兴产公司和f 1 产公司共同开发) 主要用于防治小麦、大麦和观赏作物的白粉病和锈 病等。 n h c i i 一 。 2 h 5 、一 氟嘧菌胺( 5 2 ) 1 0 审 c c孓n c 卜n l 南开太举硕士毕业( 学馥) 论文 1 1 3 。2 嘧啶( 硫) 酚类杀菌剂 嘧啶酚黉杀菌剂是臻啶类杀菌荆中最早商品化的，主要用予耢治自粉病，具有筵荮的 内吸性。其代表品种有甲菌啶( d i m e t h i r i m 0 1 ) 及己黼啶( e t h i r i m 0 1 ) 4 6 - 4 7 。化合物( 5 3 ) 葶鞋( 5 4 ) 分别鸯三劳东鼗鞠簿尔公司擞暹，对稻癔拣秘卵菌亚缎瘸害及莰霉痪曩示出很好 的防效【4 瓤。 ( 5 3 ) 1 1 3 3 肼熬啼啶类杀菌剂 n 卜o c h 3 n s c 1 n c 孓，乒人，。c 魄 |l | n v n o c h l ( 5 4 ) 艨基螓嚏及其袋生凌是良好瓣蓉蓥裁。武田药黯开发公司开发的睦墓黥 ( r e r i m z o n e ) ( 5 5 ) 4 9 1 在3 0 0 8 0 0 9 公顷剂量下，对稻瘟病、稻叶斑病、鍪腐病及其计 枯病等有很高的保护和治疗作用。杜郊公司研制的化合物( 5 6 ) 在浓度2 0 0 p p m 剂量下对臼 羚病、戆錾掇蓥瘫、瑟粼孢瘸害及麓羲震霉病薅散凳别是9 9 ，1 0 0 ，9 8 ，1 0 0 ：亿会 物( 5 7 ) 猩2 0 2 0 0 p p m 浓度下对苹聚灰霉病防效大- t 8 0 ：群尔公司报道的化合物( 5 8 ) 和( 5 9 ) 也是优良的杀黼剂忙o j 。 e 毛t c h 3n 2 = = n n h - 4 、 n = ( 5 6 ) c h ， 岔鬻 c h 3 ( 5 7 ) 南开大学硕士毕业( 学饿) 论文 飞 n = = o h ( 5 8 ) 融一州h f 专 1 1 3 4 瞳啶醇酮类杀菌剂 嘧啶酵淡化合物多用于防治苹鬃黑星癍、小爨锈痍及白粉瘸等，代表品种霄氯苯嘧啶 醇( f e n a r i m 0 1 ) ( 6 0 ) 鞠氟苯瞳睫簿( n u a r i m o i ) ( 6 i ) ，它们主要是撺翻袭角毯酵的，圭 物合成，达到杀菌的作用。氯苯嘧啶髀主要用于防治苹果、葡麴、花卉等的备种病害：氟 苯嘧啶酵主鼹用于防治小麦、大麦自粉病，用于防浓果树白粉落、黑星菌弓l 超的病害5 “。 c ( 6 0 ) n r n 锅s q c 野器 n n 吣箩 ( 6 2 ，6 3 ) 嘧啶酮类化合物同样具有很好生物活性，如化含物( 6 2 ) 猩2 5 0 p p m 时可以完全保护小 麦不受细球壳菌属的侵染，东洋曹选公司报道的化含物( 6 3 ) 程2 0 0 p p m 时对预萄霜霉病防 效大予9 0 。 1 1 3 5 嘣噱的丙烯酸甲酯类杀菌剂 含篷睫戆羲攥酸等貉类庆蘸裁多鑫l c l 牙发，麦要雳于茨浚囊粉瘸、锈痰、稻瘗痰、爨 星病、翠痰痫及卵菌溉纲等病害。代表化合物为i c i a 5 5 0 4 ( 6 4 ) 5 2 1 此类化合物来自天 然b 甲氧撼丙烯酸酯类抗生素，有独特的作用方式，通过阻碍细胞色素b 和细胞色素c i 问的 邀子转移，疆裁线粒钵戆浮程，嚣囊乏楚已毫蓉蓬裁产生撬往夔痰蘩经然毫效，星苯蒙谱广e 此类化含物已引起世界许多公司的芙注。 1 2 筒 p 南开大学硕士毕业( 学位) 论文 1 1 3 6 二芳基嘧啶类杀菌剂 o o i c i a 5 5 0 4 ( 6 4 ) 二芳基嘧啶类杀菌剂是住友及赫斯特公司近几年开发的，主要用于防治已产生抗性的 稻瘟病菌、纹枯病菌及灰葡萄孢。其结构特点是嘧啶环的2 或4 位由两个不同或相同的芳基 取代，此类化合物的开发十分活跃陆5 5 1 。 1 1 3 7 其它嘧啶类杀菌剂 化合物( 6 5 ) ( 三井东亚公司) 具有优良的杀菌活性，化合物( 6 6 ) ( 赫斯特公司) 在浓度为5 0 0 p p m 剂量下可1 0 0 防治灰霉病和葡萄霜霉病 4 5 】。 n c h 3 - _ n i i 4 小结 s c h 3 c f 2 c f 2 c f 3 ( 6 5 ) n c h 3 s 弋 n f c 。州杏f c o n h 卜f ( 6 6 ) 综上所述，嘧啶类化合物已经成为这几年来农药研究的重点，越来越多的科学工作者 积极投身于此类化合物的研究当中来，世界上主要的农药公司也都在此类化合物中探索， 众多的专利的申请本身就表明了这类化合物的广阔的发展前景。相信在不久的将来，随着 科学技术的不断发展，嘧啶类化合物在农药的研究方面将取得更进一步的发展。 1 2 液相平行组合合成 1 2 i 组合化学 组合化学( c o m b i c ：h e m ) 起源于r b m e r r i f i e l d ( 1 9 8 4 年诺贝尔化学奖得主) 于1 9 6 3 年 提出关于多肽圃相合成的开创性工作，被称为组合合成。1 9 8 8 年f u r k a 等首先提出了组合化 1 3 南开大学硕士毕业( 学位) 论文 学概念，1 9 9 1 年在一次专门会议上正式使用这一名词1 5 6 l 。g a l l o pm a 吲等人从化学角度 定义组合化学：组合化学是在不同结构的结构单元之间以共价键系统地、反复地进行连接， 从而产生一批不同的分子实体的方法。j a c k 、ms z o s t a c k 5 8 】从组合化学的目的出发，认为组 合化学从本质上说是一种非理性的方法，通过化学家的思考和理解，用理性的方法向着特 定的目标而设计化合物。组合合成目的正是以分子最大的多样性模拟生物多样性【”】。就本 质而言，组合化学是建立在高效平行的合成之上，这种合成方法步骤较短但生成的化合物 库内包含大量化合物。 1 2 2 组合化学在药物开发中的应用 药物的开发过程是一个耗时耗资的过程 6 0 i ，药物开发过程中的关键步骤见图l ，其中， 组合化学对第二和第三步的影响比较大，即组合化学在先导化合物的产生和优化过程中有 着很重要的作用。第一个完全采用组合化学技术发现和优化的嚼唑烷酮类新型抗生素 l i n e z o l i d ( z y v o x ) 已经在2 0 0 1 年4 月获得美国f d a 批准上市，前后共花了约9 年时间， 与传统的医药开发的平均时间1 3 1 5 年相比，节约了4 6 年的时间。 组 图l 药物开发的过程 1 2 3 平行液相组合合成 组合化学分为固相组合合成和液相组合合成。早期的组合化学主要是在固相多肽合成 基础上发展起来的固相组合合成，近5 年来液相组合合成得到了很大发展【6 2 】。 平行液相组合合成是液相组合中非常重要的一种方法，是指用手工或自动的方法平行 制备数十到数百个生物活性底物的类似物，产物可以通过可靠的偶联条件和官能团的相互 转化来合成，除去溶剂和挥发性副产物后可进行筛选。一般来讲平行液相组合合成包括利 用一些成熟的化学反应进行的一步或两步反应，如还原氨化反应、酰化反应和s u z u l ( i 偶联 反应等，一般为小规模反应。 如图2 所示，在传统的合成中从反应物a 经过若干步到产物d ，经过纯化和彻底表征 后进行筛选。利用前一个化合物的生物活性为指导，设计合成下一个化合物，然后再筛选。 1 4 南开大学硕士毕业( 学位) 论文 通过优化活性和选择性来重复该过程。与此不同，平行反应包括一个底物s 与多个反应物 r ，r 2 ，r 3 ，r n 反应，生成一个含有n 个单个化合物s r l ，s r 2 ，s r 3 ，s r 的化 合物库。该化合物库通常不需要纯化，只作少量的表征( t l c 、h p l c 、l c m s 等) 就可 以用高通量筛选技术进行筛选。如果发现了活性化合物，可以大量重新合成、纯化、表征， 并用传统方法筛选。如果生物活性得到证实，可以再用平行类似物合成方法制备新的化合 物库。 $ s r l s 警卫+ s r 2 坠- s r 3 列 ： ： 高通量筛选 传统的类似物的合成与筛选 平行的类似物的合成与筛选 图2 传统与平行类似物合成的比较 化学库可以是单一化合物化学库和混合物化学库。混合物化学库一般来讲比单一化合 物化学库容易制备，因此在筛选时比单一化合物化学库需要更少的筛选步骤和合成来源。 然而混合物化学库的筛选结果常常会引起一些问题和困难，如假阴性和假阳性等，因此较 纯的单一化合物化学库合成受到研究单位的重视。 g l a x o w e | l c o m e 公司的研究人员描述了一个典型的液相平行合成反应1 6 。他们用传统 可靠的h a n t z s c h 合成方法在一个4 5 网格的1 d r a r n s ( 1 6 d r = 2 8 3 5 9 ) 的小反应容器中制备了 一个含有2 0 个2 氨基噻唑衍生物的化合物库( 图3 ) 。这些化合物通过分别混合5 个硫脲和 4 个一溴代酮来制备，用一个液体分散机器人来转移溶液，反应7 0 c 加热5 h r ，用二甲胺 终止反应。反应完毕后，在室温下向每个反应器中鼓入氮气2 4 h r 以除去d m f 溶剂。通过 h p l c 和l c m s 分析产物表明，在每个反应器中，主要产物都有一个分子离子峰对应于预 期合成的噻唑，高分辨m s 和质子n m r 确证了产物结构。 8 i ，s 弋 r 2 n h 2 队r n 图3 氨基噻唑的h a n t z s c h 合成和f a n e t i z o l e 的结构 液相组合化学还包括其它一些方法删 诸如氟溶液的组合化学、应用固相试剂的组合 1 5 秒 一 一 一 物 髓 卜 胎 领 队n 一 南开大学韧 士毕业( 学位) 论文 化学、用树月嚣捕获的液桷缀合化学、用渡液纯化的渡糟组合化学等等，这些方法已有综述， 两量我稻巍赛验中并无巍用，因我不褥赘述。 l 。3 论文的主要工作 本论文研究工 车静鬣煮是在本组悉有工作豹鏊懿上，结合巍令毽界上跨旌类诧合物静 研究现状，运用平行液相组合合成方 去，将生物台理分子设计与有机合成相结合，以2 , 4 * 二氯嘧啶为起始原料，设计合成一系列不同取代鏊的2 , 4 一二取代的嘧啶衍生物。 根据谦题组前期酌工作，我稍发现在遂行取代反应对2 ，4 m 二氯嘧啶豹2 ，4 位靛选择瞧怒 很强的，2 能优先于4 位。我们利用两个氯原子的活性差异并结含已有活性报j 蘑的化台物的 结构特点，设计合成了以下化合物露磷究它的生物活性，如下图所示： c r 为烷基触为芳基x ，y , z 为不同鞭代基 南开太学磺士毕业( 学佼) 论文 第二牵中闻钵鲶合成 2 1 实验部分 1 h n m r 蔫b r u k e ra v 3 0 0 墅棱磁蒺援纹溅定，元素分辑袋蹋y a n a c oc h nc o r d e r m t - 3 型自动分析仪测定。g c - m s 用繁国t h e r m o f i n n i g a n 公司p o l a r i s q 型仪器测定。熔点 用北京科仪电光仪器厂生产的x t 4 a 显微熔点测定仪测定。 罄分试裁经遂誊蕊魏瑾 2 1 12 - 肼基4 氯嘧啶的合成 2 1 。1 12 , 4 二氯噻淀豹裁备箨懿 在1 0 0 0 m l 的四豳瓶中，加入5 6 9 ( 0 5 m 0 1 ) 的尿嘧啶、2 2 9 9 的( 1 1 t 0 0 1 ) 的五氯化 磷和3 0 0 m l 凝蒸的三氯甄磷。枫壤搅搀、缓慢手 激至微圆滚，保持徽霞流状态反应1 3 小 时，减压蒸融三氯氧磷，搅拌下将残余物倒入7 0 0 9 碎冰中，析出大童黄色固体。用3 5 0 0 m l 的乙醚萃取，合并有机棚水洗，光水硫酸钠干燥。过滤，脱溶，冰箱中放鬣得到黄色固 钵，滤出瓣髂，匿体用蕊油醚重结菇褥到6 1 2 9 的黄色铮状晶体，熔点：6 0 6 1 ，收率 8 1 2 。 2 1 2 22 - 肼基4 氯嘧啶的制备 c 型半h 。州多 在2 5 0 m l 豹三国瓶中，加入2 , 4 二氯蹬碇7 a 5 9 ( o 0 5 t 0 0 1 ) ，无东乙簿1 0 0 m l 和三乙 胺5 5 9 ( 0 0 5 5 m 0 1 ) ，搅拌至溶解，冰水冷却至5 以下，有混浊现象出现a 在o 5 条件 下漓加8 s 水合黪3 5 0 9 ( o 0 6 m o t ) ，瀛搬完毕缓慢升至室温，逐渐商白色圈体板出，室潺 搅拌5 小时，t l c 硷测爱应完全。滤密固体，麓2 x 2 0 m l 水流，得到自色潮俸，用无水 乙醇重结丽得白色针状晶体5 7 8 9 ，熔点：1 7 2 1 7 4 。c ，收率8 0 。 1 7 c多 n n 鲁。多 n n 黔 南开大警硕士毕监( 学位) 论文 2 。i 2 毗唑胺的合成 2 1 2 1 二硫缩醛韵制备 3 ，3 二甲硫纂2 氰基丙烯酸乙酯的制器( 6 6 】 一 k sc nm e sc n n c c h 2 c 0 2 e i 器k 户c 。：产坠气。户匕 凌鹾缀豹6 8 5 0 9 ( 8 2 ，1 0 m 0 1 ) k o h 耪寒热入装有2 5 0m l 燹窳乙籍懿5 0 0m l 霾目黻 中搅拌1 5 m i n ，搅拌下在0 1 0 。c 滴加5 6 5 6 9 ( 0 5 t 0 0 1 ) 氰基乙酸己酯，加毕，保持在0 1 0 。c 温度下滴加3 8 0 0 9 ( 0 5 m 0 1 ) 一- - 硫化碳，约5 0 分钟加究，加完后继续在0 1 0 。c 反应2 小时。 将反应滚冷帮蘩0 0 c 获下，滚热1 2 6 2 0 9 ( 1 ，0 m 0 1 ) 硫酸二等酯翡茏瘩乙耩滚滚5 0 m l ，继续 在0 0 c 反应0 5 小时。囱然升至室温，搅拌过夜，t l c 检测有啦一产物生成。旋转蒸发除 去溶剂，搅拌下将剩余物倒入冷水中，析出大量龆体，过滤，用异丙醇重绪鼹，得白色结 晶9 9 ，7 8 9 ，彀率8 9 5 ，m p 5 6 , , - 5 7 。c 。 根据此方法制各了2 个中间体( 栽2 1 ) 。 表2 - 1 中间体的物理性质 结梅式枝率熔蠡 ) v l e sc n 耳 8 9 5 5 6 5 7 m e s c 0 2 e t 醚e sc n 爿 8 5 8 5 5 ，5 6 m e sc n 2 。l 。2 , 23 - 翠硫基4 乙襞羧基5 氨基1 珏啦睦的制镰 6 7 1 s c h 3 m 。s c nn h 2 n h 2 “2 0n 文 m 。厂、o e 飞占、旷2 默 n h 2 在5 0 0 m l 反应瓶中加入4 3 4 9 ( 0 2 m 0 1 ) 3 ，3 一二甲硫基一2 一氰錾丙烯酸乙酯，4 0 m l 四氢姨哺 程1 0 0 m l 无求乙醇，搅拌下冷却到- 3 。c ，滴加1 1 7 8 戬8 5 ，o 2 t 0 0 1 ) 水合肼的乙醇溶液4 0 r o t ， 渍肇叁然辩至室溢，菠斑1 6 h r ，t l c 鞭踩反应。躐压髓去溶裁，异丙酵熏络磊，褥臼色闲 体3 5 0 8 9 ( 收率8 7 1 5 ) ，m p 1 3 7 1 3 8 。c ( 文献值：收率8 9 ，5 ，m p 1 3 9 1 4 0 c ) e 1 8 南开大学硕士毕韭( 学使) 论文 根据此方法制备了2 个中间体( 表2 - 2 ) 。 表2 ，2 嫩唑胺中间体的物理性瓒 结构式收率熔点( ) ，s c h 3 蕊c o z 致 8 7 21 3 7 * 1 3 8 n h 2 s c h 3 n 扒 n i ! i 卜c n 8 3 71 3 3 。1 3 5 n h 2 2 2 结果讨论 2 2 。l2 冷二氯嘧啶的制备 嘧啶的氯化方法粮多。综合文献，我们选用五氯化磷为氯化试剂，三氯氧磷为溶剂。 收率8 1 2 ，基本达到了文献的收率( 8 5 ) 。文献用的后处理方法是用索氏提取器在3 0 一6 0 瓣石渡醚巾逮幸亍提缝，这样吃较滚受畦趣蟊溶裁，我稻改为髑6 0 9 0 c 懿露瀵醚进行蘩 结晶，也得到了比较好的收率和晶型。 2 。2 22 肼然4 氯嘧啶的制备 氯代的嘧啶和永合瓣的反应文献报道静狠多。综合文献，我们做了几种不同条件下酌 反应，最厢发现以三乙胺为缚酸剂且幽二氯嘧啶：三乙胺：水合肼为l ：1 1 ：1 2 时，反 应效果最好。滴热永合躲畦。保持澄发在0 5 c ，反应完毕最，瘸水浼掉隧体中包含的三 乙胶盐酸赫，然后瑁无农乙醇重结瀚，牧率可达劐8 0 。 2 2 3 二硫缩醛的制备 二硫缩醛是一类非常重要的中间体辩。2 1 ，可以用来制备各葶孛芳环，其合成方法也有多 种。我们谯实验中主要采用两种方法：( 1 ) 在乙腑中制备钾盐，然后将盐过滤出来，将潞 裁换为乙黪进蠢下一步霉基纯静反殿。该方法的伐点是褥到懿产甥表观特鬣魄较好，为无 色固体，德产率在8 5 左右。( 2 ) 将两步反应农己腈中连续宽成，不将中黼体分离出来。 这种方法的优点是产率较高，为9 0 ，但缺点是产品的表观特征稍差，固体显红色。此级 l 母 南开大学硕士毕业( 学位) 论文 色虽能用水洗涤，但不能完全除去。所得产物可用异丙醇或乙醇和水的混和溶剂进行重结 晶。焉异嚣簿重结晶，产燕晶壅不露，毽| | 芟率较嵩。焉乙醇窝农鹣混合溶裁纛绪鑫瘊褥产 品晶型很好，但收率稍微降低。由于猩实验过程中，此步产物仪为中问体，所以综合以上 因素，使用第二种方法和使用异丙酵为重结晶的溶剂较为恰当。 2 2 4 毗礁胺的制备 当二硫缩醛与水台膦关环时，出于承合肼能与产品继续反皮，生成酰肼或偶联产物等 副产貔，掰j 毪在爱痤辩，承台辨韵麓鬃应严格控铡在二硫缩醛翔量静l 1 0 5 穆；并盈鸯 滴加水合肼的乙醇溶液时应使用冰盐浴控制温度。 2 0 南汗夫学硕士毕业( 学张) 论文 第三章跨睫连哦唆纯合匏瓣合成及生物活性研究 3 1 实验部分 h n m r 箱b n 矗e ra v 3 0 0 型梭磁菸振纹溺定，元素分辑采翔y a n a c oc h nc o r d e r m t - 3 型自动分析仪测定。g c m s 用絷国t h e r m o f i n n i g a n 公司p o l a r i s - q 型仪器测定。熔点 用北京科仪电光仪器厂生产的x t4 a 照微熔点测定仪测定。 部分试剂经过常规处理 3 1 1 合成路线的寻找 在合成嘧啶连毗嚷这个系列化含物过程中。墩初设想用2 一肼基一4 氯嘧髓和不同的1 ，3 一 二羰基化龠物关环，或和不同的二硫辅醛关环得到，用液相平彳予合成的方法进行，但是程 实际撵终审逢到了一些辫难。2 辨蒸，4 氯睦啶羁不闲靛l ，3 一二羰基铯合物妻接关琢时尽管 能得到目标化合物但怒收率不高；当蹋同样的方法做2 - 肼基一4 氯嘧啶和二硫缩醛直接关环 时，在同样的条件下，不能得到目标化合物，通过多次实验，最后发现，用二硫缩醛和水 会袋先关繇褥到l h 嚷嚷证舍物，然燕霉彝2 , 4 = 浆嚷睫在碳羧餐存在下反缴帮可褥到鬻 标化合物。 拄搿烈c i + e 科。e 唧e 氇趣 ，a m 气 c ，g + 童乒廷溥蛾融 c t + 童令迥一之羚蛾s t 3 1 2 睡标化合物的会成 c l c i m e 剐烈n 冬- - - - ：+ 啦c 嘲c 旦骘n 叙m 。 - “ 、e 在5 0 m l 反应瓶中加入0 3 9 ( 2 r e t 0 0 1 ) 2 肼基珥氯嘧啶，o 2 9 ( 2 m m 0 1 ) 戊二酮以及1 5 m l 2 l 南开犬学硕士毕业 学位) 论文 甲醇，搅拌1 5 m i n 后，加热回流8 h r s 。t l c 检测反废完成，减聪蒸去溶剂，鲻甲醇重结晶 褥弱黄篷菇体0 2 5 9 ， | 芟率6 8 ，落斑1 4 1 1 4 2 ( 2 。 用以上方法平行合成了3 个目标化合物。产物的结构经1 h n m r 、元素分析确证， g c m s 确诞( a 1 、a 2 、a 3 ) 。 ( 2 ) 2 - 毗嗽基( 三唑) 4 - 氯嘧啶的台成 声c i 。 毒c 蛸型c h b c o c h 3 - - 4 蘸噻瞧瓣孩磁共振缀谱图 从该化合物的核磁熬振氢谱图中，可以看出各个氢的吸收峰。2 2 9 1 p p m 和2 7 2 5 p p m 处的两个单峰为与吡唑环相连两个甲熬上的氢吸收峰；6 , 0 6 0 p p m 处的单峰为毗唑环上氢的 蔽浚蜂；7 8 3 1 p p m ，7 8 4 9 p p m 饔8 5 2 4 p p m ，8 , 5 0 p p m 楚豹嚣个被蜂为蘧淀环上簸麓蔽渡跨a 蕈 llil 1i c i m 叙m 。 ， 】! 南蔷尚 南壶 南开大学硕士毕业( 学位)