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多官能团水溶性卟啉的合成 摘要 本研究工作主要是合成多官能团水溶性卟啉5 ( 4 羟基3 氨甲基苯基) 1 0 ， 1 5 ，2 0 三苯基卟啉及其同分异构体5 ( 2 羟基3 氨甲基苯基) 1 0 ，1 5 ，2 0 一三苯基 卟啉，它们是合成卟啉一环磷酰胺缀合物及其他药物、材料的中间体。其中，邻羟 基苄胺和n ( 5 一甲酰基2 羟基苄基) 乙酰胺，n ( 3 甲酰基2 羟基苄基) 乙酰胺是合 成目标产物的关键中间体。围绕这个目的，本文所做的主要工作和取得的主要成 果如下： 1 在绪论部分，本文对水溶性卟啉的研究意义，合成进展及本研究工作的研 究内容，目的和意义进行了详细的介绍，表述出了本文工作的研究背景和合成的 难度及其意义所在。 2 通过对羟基苄胺的合成进展的研究，本文采取了新的合成邻羟基苄胺的方 法，以简单的环保的锌粉醋酸，代替了昂贵的有污染的钠汞齐，使得此方法的适 用性大大增强。 3 本文通过在实验过程中的摸索，使得经过两步才能合成出的乙酰邻羟基苄 胺，经过一步便可得到。此法简化了合成路线，提高了收率，同时还节约了试剂 和能源，是一种经济型的合成方法。 4 本文合成出了多官能团水溶性卟啉。这是一个从水杨醛开始的多步反应， 同时我们还对每步反应的反应条件进行了必要的条件摸索和研究。 5 对合成卟啉一环磷酰胺缀合物进行了初步的探索和研究。 我们所合成的部分中间体和卟啉化合物均通过了1 h n m r ，m s ，i r ( k b r ) ， u v - v i s 表征，确定了他们的结构。 关键词：卟啉；甲酰化；合成；环磷酰胺 硕士学位论文 a b s t r a c t t h em a i np u r p o s eo ft h i sw o r kw a st os y n t h e s i z em u l t i f u n c t i o n a lw a t e r s o l u b l e p o r p h y r i n5 - ( 4 - h y d r o x y l 一3 - a m i n o m e t h y l p h e n y l ) - 10 ，15 ，2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i na n d i t si s o m e r s5 - ( 2 一h y d r o x y l 一3 - a m i n o m e t h y l p h e n y l ) 一1 0 ，15 ，2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n t h e yw e r et h ei n t e r m e d i a t em a t e r i a lo fp o r p h y r i n s e y c l o p h o s p h a m i d ec o n ju g a t e s a n do t h e rd r u g sa n dm a t e r i a l s a m o n gw h i c hd - h y d r o x y l b e n z y l a m i n e ，n 一( 5 一f o r m y l 2 h y d r o x y l b e n z y l ) a c e t a m i d ea n dn - ( 3 一f o r m y l 2 一h y d r o x y l b e n z y l ) a c e t a m i d e w e r et h ek e yi n t e r m e d i a t e so ft h et a r g e tp r o d u c t s t o w a r dt h i so b je c t i v e ，t h ep a p e r s m a i nw o r ka n dt h em a i nr e s u l t sa c h i e v e dw e r ea sf o l l o w s ： 1 i nt h ei n t r o d u c t i o no ft h ep a p e r , w ei n t r o d u c e da n dc o m m e n t e dt h es i g n i f i c a n c e ， t h ep r o g r e s so ft h er e s e a r c hw o r kc o n t e n t ，p u r p o s ea n dm e a n i n go ft h em u l t i f u n c t i o n a l w a t e r s o l u b l e p o r p h y r i n ，e x p r e s s e d t h er e s e a r c h b a c k g r o u n d ，d i f f i c u l t y a n d s i g n i f i c a n c e 2 t h r o u g hs t u d y i n gt h ep r o g r e s so ft h eh y d r o x y l b e n z y l a m i n e ，t h ep a p e ra d o p t e d an e w w a yo fs y n t h e s i z i n gt h eh y d r o x y l b e n z y l a m i n e ，i nas i m p l ee n v i r o n m e n t a lz i n c a c e t i ca c i d ，i n s t e a do ft h ee x p e n s i v ea n dp o l l u t i o n a ls o d i u ma m a l g a m ，m a k i n gt h i s m e t h o da p p l i c a b i l i t yg r e a t l ye n h a n c e d 3 t h r o u g he x p e r i m e n t si nt h ep r o c e s so fe x p l o r a t i o n ，ao n e p o tt w o - s t e ps y n t h e s i s o fn - a c e t y l d - h y d r o x y l b e n z y l a m i n ew a sa b t a i n e d t h i s m e t h o ds i m p l i f i e dt h e s y n t h e t i cr o u t e ，i m p r o v e dg r e a t l yt h ey i e l da n ds a v e de n e r g ya n dr e a g e n t s i tw a sa e c o n o m i cs y n t h e t i cm e t h o dw h i c hi ss u i t a b l ef o ra l ll a b o r a t o r y 4 m u l t i f u n c t i o n a lw a t e r s o l u b l ep o r p h y r i nw a ss y n t h e s i z e dv i aam u l t i - s t e p r e a c t i o nf r o ms a l i c y l a l d e h y d e a n dt h es y n t h e t i cc o n d i t i o n sw e r es t u d i e di nd e t a i l 5 w ep r e l i m i n a r i l y e x p l o r e d a n ds t u d i e dt h e s y n t h e s i s o f p o r p h y r i n - e y c l o p h o s p h a m i d ec o n j u g a t e s 、 t h ei n t e r m e d i a t e sa n dp o r p h y r i n sw e r ec h a r a c t e r i z e db y 1h n m r ，m s ，i r ( k b r ) a n du v - v i sa n dt h e i rs t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e dc o r r e c t l y k e yw o r d s ：p o r p h y r i n ；f o r m y l a t i o n ；s y n t h e s i s ；c y c l o p h o s p h a m i d e i i i 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取 得的研。究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何 其他个人或集体 二经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献 的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法 律后果由本人承担。 作者签名：施午局九日期：弘，矿年多月侈日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被 查阅和借阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编 本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 ， 2 、不保密留。 ( 请在以上相应方框内打“) 作者签名：墨缸李石丸 导师签名：窗心厶氓i 。 日期：加矿年岁月多日 日期：沙疗夕月加 硕士学位论文 第1 章绪论 地球上的生物绝大多数生存在一个富水环境里。人工合成的有机物，大多数 是不易溶于水的，这大大限制了这些有机化合物的应用范围。卟啉是生命体系里 一类特殊的有机化合物，自然界中存在着许多天然卟啉及其金属配合物，如血红 素、叶绿素、维生素b 1 2 、细胞色素p 4 5 0 、过氧化氢酶等。天然卟啉化合物都是 水溶性的，具有特殊的生理活性，人工合成卟啉来模拟天然卟啉化合物的各种性能 一直是人们感兴趣的重要课题i l 4 】。其中，水溶性卟啉的研究更是引起了人们的高 度重视和广泛关注【5 j 。本章将对水溶性卟啉的研究意义及其合成研究进展进行详 细的回顾和评述，并对本研究工作的研究内容、目的和意义做一简要介绍。 1 1 水溶性卟啉的研究意义 水溶性卟啉具有亲水性，在分析化学、光化学、膜技术、医学和催化等方面 有广泛的用途。 在分析化学上，具有优良水溶性的水溶性卟啉逐渐得到应用。卟啉显色剂灵 敏度高的特点引起了国内外学者的高度重视。1 9 8 0 年童沈阳 6 1 报道了四( 4 磺酸基) 卟啉在分析化学上的应用。1 9 9 0 年肖玲【_ 7 j 报道了卤代苯磺酸卟啉与c u ( i i ) 、 z n ( i i ) 、c o ( i i ) 、n i ( i i ) 、p b ( i i ) 、m n ( i i ) 、c d ( i i ) 和p b ( i i ) 的显色反应，探 讨了取代基对卟啉显色剂的影响规律。1 9 9 1 年汤福隆【8 】报道了5 ，1 0 ，1 5 ，2 0 一 四( 4 甲氧基一3 磺酸苯基) 卟啉 t ( 4 m o p ) p s 4 】与金属离子 c u ( i i ) 、z n ( i i ) 、 c o ( i i ) 、m n ( i i ) 、c d ( i i ) 和p b ( i i ) 】显色反应的条件及所形成配合物的摩尔吸光 系数和离解常数。19 9 3 年汤福隆等【9 】报道了用四( 2 氨基5 一磺酸苯基) 卟啉 【x ( 2 n h 2 p ) p s 4 测定维生素b 1 2 注射液中痕量钻。俞汝勤1 9 9 4 年用四( 4 氨基苯 基) 卟啉修饰铂电极制备了i 选择性电极，能准确测定i 。的含量【lo 】；1 9 9 8 年又用 氨基卟啉镍聚合膜电极准确测定扑热息痛药片中乙酰氨基酚的含量l l 。1 9 9 5 年陈 洪渊【1 2 】应用5 ，1 0 ，1 5 - - ( 4 氨基苯基) 一2 0 苯基卟啉修饰的电极于溶液的p h 值的测 定。2 0 0 4 年王亮【l3 】用四( 4 氨基苯基) 卟啉柱前衍生，高效液相色谱测定水中超低 含量的p b 、c d 、h g 和a g 。 水溶性卟啉在光化学及膜技术上有重要用途。1 9 9 8 年贺学忠【1 4 】用具有两亲性 的氨基卟啉制得性质稳定，结构均匀、光电性能良好的l b 膜，克服了四苯基卟 啉及其金属配合物在气液界面上不能形成单分子膜的缺点。 水溶性卟啉在医学领域中已有广泛的应用。在卟啉磺酸衍生物上引入活性基 团( 如一n h 2 ) ，以n h 2 作活性点，对磺酸基卟啉进行修饰有望改善其作为光敏剂 和显色剂的性能；利用卟啉磺酸衍生物聚集于癌细胞的特性，将其与抗癌药物分 子相连，有望找到一种高效低毒的生物导向性抗癌药物。早在1 9 6 2 年w i n k e l m a n 【l 5 j 多官能团水溶性卟啉的合成 注意到了卟啉磺酸衍生物能聚集于癌细胞中，并于1 9 8 5 年报道了【l6 】卟啉磺酸衍 生物是一种良好的光敏剂。w i n k e l m a n 的研究成果进一步激起了人们对卟啉磺酸 衍生物的研究兴趣，1 9 8 6 年b e r e n b a u m t l 7 】报道了四( 4 磺酸苯基) 卟啉( t p p s 4 ) 作为光敏剂的性能优于p h o t o f r i n i i 。到上世纪九十年代，很多科学工作者报道了 i s - 2 0 在卟啉上引入亲水性取代基( 如s 0 3 h ) 可显著改善其两亲性和选择性，使 其能更好地进入人体组织，是一种良好的光敏剂，开辟了光敏剂研究与应用的新 领域。 水溶性卟啉在催化方面也表现出优良的性能。2 0 0 2 年欧阳玉祝【2 l j 用氨基卟啉 锰配合物催化空气氧化乙苯，其催化活性是四苯基卟啉的3 - 4 倍。四( 4 磺酸苯 基) 卟啉在可见光区有良好的吸收特征。1 9 7 7 年k r i s h n a m u r i t h y l 2 2 1 报道四( 4 磺 酸苯基) 卟啉可作为光催化反应的光敏剂。与单卟啉相比，卟啉二聚体的光吸收 波长红移较多，有利于降低光解反应的能量，提高光能的利用率。1 9 8 9 年黄素秋 等报道了用双卟啉作为光催化反应的“合成反应中心”。卟啉磺酸衍生物作为光化 学反应的催化剂是一个很活跃的研究领域。 综上所述，含有活性官能团的水溶性卟啉的合成研究是一个很有意义的工作。 1 2 水溶性卟啉的合成研究进展 1 2 1 卟啉化合物的合成现状 卟啉化合物的合成通常有两种方法：1 ) 以吡咯为原料，通过缩合合成相应的 卟啉化合物；2 ) 以简单的卟啉为原料，通过在卟啉周边上连接其他分子或者活性 基团，以合成相应的取代卟啉。 1 2 1 1 以吡咯为原料合成卟啉化合物 1 r o t h e m u n d 法：苯甲醛和吡咯溶于吡啶中，在密封管中加热到1 5 0 c ，反应 2 4 h ，得到4 5 的四苯基卟啉( t p p ) 及二氢卟啉( t e t r a p h e n y lc h l o r i n ，t p c ) 瞄引，后改 用乙酸锌作催化剂，产率提高到1 0 1 1 。产量低，条件苛刻而且只有少数几种芳 香醛能够在此条件下合成是该法的特点，现在一般很少使用。 2 a d l e r 法：1 9 6 4 年a d l e r 研究了不同溶剂、金属阳离子、反应温度、时间 等对吡咯与苯甲醛缩聚反应的影响，提出了合成t p p 的反应机理【2 引。1 9 6 7 年 a d l e r 和他的助手采用将等摩尔的苯甲醛和吡咯的混合物，在丙酸中回流半小时。 冷却，过滤，滤饼分别以甲醇和热水洗涤，真空干燥，得篮紫色四苯基卟啉晶体。 此方法不必反应器密封，产率达到2 0 。丙酸既作溶剂又作催化剂，少数卟啉的 合成可用冰乙酸、正丁酸、异戊酸等作溶剂。用该方法合成时，反应原料除苯甲 醛外，还可用取代苯甲醛合成四苯基卟啉的合成方法，操作简单，原料浓度可较 大( 0 1 o 3 m o l l ) ，t p p 产率可达2 0 左右。该法为卟啉合成的经典方法，具有以 下几个特点：a ) 反应条件温和，操作简单，原料易得，适于大量生产；b ) 产物 为晶体，分离、提纯方便；c ) 往往有少量聚合物及二氢化卟啉衍生物( c h l o r i n ) 硕士学位论文 生成；d ) 一些取代苯甲醛与吡咯反应也可得到相应的取代卟啉，但如果是敏感取 代基，则不能得到相应的卟啉化合物；e ) 反应重复性较差。 酸催化反应机理为： + ( n 1 ) h 2 0 图1 1 卟啉形成反应机理 kt p p 在酸催化作用下，吡咯和苯甲醛发生缩聚反应，其产物是一个链长且不稳定 的聚合物【2 5 】 3 l i n d s e y 法：1 9 7 7 年l i n d s e y 2 6 】进一步改进了四苯基卟啉的合成。采用等 摩尔的苯甲醛和吡咯在氮气的保护下，在二氯甲烷中，以三氟化硼和乙醚络合物 ( b f 3 e t 2 0 ) 或t f a 催化，室温下缩合反应生成四苯基卟啉原，然后以二氯二氰 基对苯醌( d d q ) 将卟啉原氧化脱氢得到最终产物卟啉( t p p ) ，产率可3 0 4 0 。 该法的特点是：a ) 条件温和，产率较高：b ) 适用于带有敏感基团及有空间位阻 的卟啉化合物的合成；c ) 反应只能在极稀的浓度下进行( 反应物浓度小于1 0x 1 0 。3 m o l l ) ，不适于大批量卟啉的合成；d ) 反应需无水、无氧，反应不能一步完 成，操作繁琐；e ) 有些取代苯甲基，例如对硝基苯甲醛，与吡咯形成不溶于c h 2 c 1 2 的低聚物，不能进一步转化产物，故不能用于这些卟啉的合成。很多在a d l e r 和 l o n g o n 方法中因苛刻条件所遇到的问题，都能在此条件下克服，而且l i n d s e y 方 法生成的四苯基卟啉的产率( 3 0 4 0 ) 比a d l e r 和l o n g o n 方法的产率( 2 0 ) 高，因此l i n d s e y 方法对于合成具有抗癌活性和其他生物活性的卟啉具有重要意 义，很多卟啉光敏剂的合成都是用l i n d s e y 方法。另外，针对该方法浓度要求过 低和步骤较多的问题，1 9 9 4 年，l i n d s e y 等研究了高浓度下和一步法合成卟啉， 取得较为满意的结果。1 9 9 5 年，l a m a 等使用金属钒，钛，三价镁的盐以较高的 产率( 6 8 ) 较高的浓度合成了多种卟啉。 l i n d s e y 法b f 3 e t 2 0 催化反应是一个分子间自组装过程： 0 + 0 i t 景玳_ - 僻 。 o 、o h 三：啦兰：蓦率： 星 )hc z h 白 多官能团水溶性卟啉的合成 4 郭灿城法：1 9 9 1 年郭灿城等【2 7 1 采用d m f 为溶剂，催化剂为无水a 1 c 1 3 ， 以等摩尔的吡咯和苯甲醛缩合生成t p p ，产率可达3 0 ，高于a l d e r 法，也勿需 氮气保护，产物中不含副产物t p c 。该方法的适用范围较广，对于以取代苯甲醛 为原料的合成反应，产率在2 5 3 5 之间。该法的特点是以d m f 为溶剂，a i c l 3 作催化剂；特别适合于合成各种敏感取代卟啉，并且产率可达3 0 ，是合成卟啉 化合物方法上的一大进步。但仍需在无水条件下进行，并且后处理较复杂。 反应机理为： c h o c h o a l c l 3 ii 。 0 c 1 3 0 ( a ) 4 叫a 亭a i c l 3 +4 a 1 c 1 3 + ( n - 1 ) h 2 0 b _ t p c + h 2 0t p c + o 】_ t p p + h 2 0 图1 3 反应机理 5 微波合成法：传统的加热合成卟啉的方法反应时间较长( 一般需回流 2 - 3 h ) 、副反应多、产率不高且产物难提纯，使卟啉化合物的合成应用受到一定限 制。1 9 9 2 年法国化学家p e t i ta 及其合作者首次报道了固相微波合成t p p ，产率 为9 5 。1 9 9 6 年，胡文祥等用微波湿法合成t p p 。继后，刘云、胡希明等也分 别探讨了不同溶剂、不同催化剂条件下t p p 的微波合成，但前者操作较繁琐，后 者的产率较低( 1 4 以下) 。陈年友等报道了以硝基苯为溶剂，氯乙酸为催化剂， 以1 9 5 w 功率的微波辐射6 m i n ，四苯基卟啉的产率为3 6 ，且操作简单，反应条 件温和，反应时间短，粗产物较易分离纯化。以微波诱导法合成卟啉的合成机理 为：、 o 催化剂 斗t p p + h 2 0 一 e z h 硕士学位论文 图1 4 反应秽l 理 由于微波独特的热效应和非热效应的存在，使得t p p 的合成反应相对于常规 加热反应表现出不同的结果。微波诱导使链两端不同电性的原子相向运动加速， 链端羰基碳原子与吡咯环2 位上电子密度较大的碳原子的碰撞频率大大增加，发 生有效碰撞的次数也相应增加，从而促进关环生成t p p ，使得反应速率比在常规 加热条件下大为提高。 由单一醛合成的是对称卟啉，对称卟啉是指在卟吩环的5 ，1 0 ，1 5 ，2 0 位上 的四个取代基相同。不对称卟啉化合物一般是指在卟吩环的5 ，1 0 ，1 5 ，2 0 位上 的四个取代基有三个相同，另一个不同。不对称卟啉化合物合成中原料醛有两种， 不对称的卟啉化合物的合成则可由混合芳醛与吡咯缩合得到。混合醛与吡咯缩合 得到六种卟啉，例如醛a 和醛b 与吡咯缩合得到以下六种卟啉： 今冬冬今a 阜 a b a b !j l! iii 。fi a aa b a b白a 吉白 i i i i vv 图1 5 六种卟啉 当苯甲醛、4 三甲基硅基苯甲醛与吡咯按一定比例混合后，缩合得到的是6 种卟啉的混合物，如下： l s i m e 3 4 m e 3 s i s i m e 3 2 s i m e 3 5 s i m e 3 3 s i m e 3 6 s i m e 3 b l b 一 一 b ib 多官能团水溶性卟啉的合成 图1 6 六种卟啉化合物 调整反应物苯甲醛与4 三甲基苯甲醛的比例，得到的主要产物为不同的卟啉。 6 3 + 1 加成法：【3 + 1 】加成法由具有两个甲酰基的吡咯与三吡咯烷缩合成卟 啉。该方法最初用于扩环卟啉的合成。m o m e n t e a u 2 8 1 使用此种方法合成了在吡咯 上带有丙烯酸酯单元的卟啉 7 m a c d o n a l d 2 9 加成法：虽然具有生物活性的卟啉化合物的合成产率得到大 大提高，但是对于合成不对称卟啉，使用以上的方法产率太低，而且多组分的分 离提纯很困难。对于不对称卟啉的合成方法其中主要有 2 + 2 m a c d o n a l d 加成法和 3 + 1 j j l 成法。m a c d o n a l d 的 2 + 2 】合成法适合于合成一些带有功能团的卟啉。例如 h o n e y b o u r n e 等对m a c d o n a l d 的 2 + 2 】法进行了改进合成了一些天然的卟啉光敏剂 的衍生物，他们首先合成了a 和b 取代的二聚吡咯甲烷，然后再经过耦合而形成 卟啉。 此外还有其他的一些卟啉的合成方法【30 1 ，例如a l a nr b a t t e r s b y 3 1 , 3 2 】等模拟 生物过程合成天然卟啉衍生物，钯催化交叉耦合法( p d c a t a l y z e dc r o s s c o u p l i n g ) ， 缩合法，化学氧化法，“m c m u r r y 反应”合成法【3 3 】，“有机锂试剂”合成法【3 4 】等。 1 2 1 2 以卟啉为前体合成卟啉化合物 当分子由于酸敏感或者产率低，分离难时，将难以使用吡咯为原料来合成相 应的共价连接的卟啉分子，这时候可以以卟啉化合物为原料，根据卟啉的物理化 学性质和设计的目标分子的结构来合成取代卟啉就成为了合成卟啉化合物的一种 重要的方法。根据在卟啉的不同位置发生反应可分为以下几种：a ) 在卟啉的b 位反应。卤代反应能在p 位发生反应。由于卟啉环的吡咯上的一对双键可以不参 与卟啉的共轭，因此在卟啉的d 位的双键上可以发生加成反应【3 副；b ) 在卟啉的 中位反应。在卟啉的中位发生的最常见的反应是v i l s e m i e r 反应。通常是以金属卟 啉( 铜，镍) 为原料，在v i l s e m i e r 试剂下发生甲酰化反应生成相应的醛。由于醛 基可以转化为其他的官能团，使卟啉便于与其他药物分子相连【36 3 7 j 。在卟啉的中 位发生硝化反应是卟啉发生中位反应的另一种重要反应方法。因为硝化反应产物 在合成上可以进一步转化为其他的活性基团，如氨基。此外还有在卟啉上反应的 和官能团转化3 8 1 的方法，例如卤代反应【39 1 ，d i e l s a l d e r 反应【4 0 1 。 1 2 2 水溶性卟啉的合成现状 人工合成的水溶性卟啉按其所含的官能团来分，主要有以下几类：磺酸基卟 啉，吡啶基卟啉及- 甲基吡啶基卟啉，氨基卟啉，羧基卟啉。它们的合成都不是 很复杂，一般是应用现有的合成卟啉的方法，如a d l e r l o n g o 法、l i n d s e y 法，以 芳香醛与吡咯缩合得到卟啉骨架，或对简单的卟啉进行官能团化。 1 2 2 1 磺酸基卟啉 1 9 7 1 年，f l e i s c h e r t 4 1 】用浓硫酸磺化四苯基卟啉，得到了四( 4 一磺酸基苯基) 卟 6 硕士学位论文 啉( 如图1 7 ) 。此后，人们应用该方法合成了许多磺酸基卟啉的衍生物4 2 1 ( 如图 1 8 ) 。 r r 图1 7 四( 4 磺酸基苯基) 卟啉的合成 r i 8 0 3 。 t p p s s 0 3 。 s 0 3 。 图1 8 磺酸基卟啉 x x = c i ，m e ，o m e 。f 1 2 2 2 吡啶基卟啉 1 9 6 2 年，f l e i s c h e r 4 3 】等将4 甲酰基吡啶甲醛、吡咯、醋酸锌和吡啶在一个密 封的容器中加热到1 1 0 c 反应4 8 小时，得到了四( 4 一吡啶基) 锌卟啉，在酸性条件 下脱去锌即为四( 4 吡啶基) n t - 啉。1 9 7 0 4 4 】年，他们将四( 4 吡啶基) 锌卟啉与过量3 0 0 倍的碘甲烷在1 0 乙醇9 0 氯仿溶液中回流，得到了四( 4 甲基吡啶基) 锌卟啉， 以高氯酸处理四( 4 甲基吡啶基) 锌卟啉可得到四( 4 甲基吡啶基) 卟啉。四( 4 - 甲基一 吡啶基) n t - 啉的水溶性非常好，能够与d n a 相互作用，其研究引起了人们的极大 、关注，是目前研究得最为广泛、深入的一类水溶性卟啉。几十年来，新的吡啶基 卟啉及其衍生物不断涌现【4 5 ，4 6 1 ( 如图1 1 1 ) 。 多官能团水溶性卟啉的合成 h + 图1 9 四( 4 - 吡啶基) 卟啉的合成 h c l 0 4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - i r a , c h 3 1 一 c h 3 c h 2 0 h ，c h 3 c l 图1 1 0 四( 4 - 甲基吡啶基) 卟啉的合成 8 h 心 o 洲臼 硕士学位论文 r r r rr = c h 3 图1 1 1 吡啶基卟啉 心c | c h 3 、。：、ii!：u h 3 ：、 、c h 。k u c h 3 c i 1 2 2 3 氨基卟啉 氨基卟啉不宜由氨基芳香醛与吡咯直接缩合得到。因为芳香醛与吡咯直接缩 合生成卟啉需要酸性条件，而在酸性条件下氨基芳香醛自身容易形成s c h i f f 碱， 同时氨基很活泼，在高温条件下容易被氧化。所以，氨基卟啉的合成比其他水溶 性卟啉复杂，一般是先合成含有潜氨基官能团( 如硝基、酰胺基、卤代烷基等) 的 卟啉，然后再将其转换为氨基卟啉。 合成氨基卟啉最常用、最方便的方法是将硝基卟啉还原，用氯化亚锡作还原 剂，将硝基卟啉与浓盐酸在7 0 c 共热即可。1 9 8 2 年，b e t t e l h e i m 4 7 】等合成了四( 4 硝基苯基) 卟啉和四( 4 氨基苯基) 卟啉。将氨基离子化可以得到水溶性很好的离子 型卟啉。 1 9 9 5 年，a l m a r s s o n 4 8 】等以四( 2 ，4 ，6 三甲基苯基) 卟啉为原料，先将每个苯环 的3 ，5 位溴甲基化，然后再以三甲胺取代溴合成了带有8 个电子的氨基卟啉。常 见的氨基卟啉【4 9 , 5 0 1 如图1 1 3 。 q 机叮扎人唰帆 多官能团水溶性卟啉的合成 r r r n m e 3 d m f 图1 1 2 氨基卟啉的合成 厂 rr = _ l n h 2 h 2h 3 c 7 谢9 f f h 3 c 7 锹3 图1 1 3 氨基卟啉 1 0 r r c i n + m e 3 c i n + m e 3 2 n m e 3 + m e 2 n m e 3 * 硕士学位论文 1 2 2 4 羧基卟啉 1 9 6 6 年，d a t t ag u p t a 5 l 】等将四( 4 甲氧羰基苯基) 卟啉水解得到了四( 4 羧基苯 基) n l - 啉，他们以同样的方法也获得了四( 2 羧基苯基) n l - 啉和四( 3 羧基苯基) n l - 啉 【5 2 1 。l o n g o 5 3 】等用a d l e r l o n g o 方法，将对羧基苯甲醛与吡咯在丙酸中回流2 小 时也得到了四( 4 羧基苯基) n l - 啉，产率3 4 。l a t o u c h e ”】等通过四步反应制备了 羧基烷氧基苯基卟啉：1 ) 将甲氧基苯甲醛与吡咯在丙酸中缩合；2 ) 用b b r 3 脱去 甲基；3 ) 以溴乙酸乙酯将酚羟基烷基化；4 ) 脱去酯基。以下是一些常见的羧基 卟啉【5 5 j ( 见图1 1 6 ) 。 h 3 c o o c c h o 囟+ c o o h c o o c h 3 c o o c h 3 - h o o c 图1 1 4 四( 4 - 羧基苯基) 卟啉的合成 c h a c h 2 c o o _ h o o c c o o h c o o h 图1 1 5 四( 4 羧基苯基) a l - 啉的合成 c o o h c o o h c o o h h 多官能团水溶性卟啉的合成 r r r r r = h h o o g b一蓼coonh奄刚1 a ，- n ，c h ) 一c 。h cch鬯 o 图1 1 6 羧基卟啉 1 2 3 水溶性卟啉的应用 人类的生存与生活离不开水。很多时候，人们需要与亲水或富水的环境打交 道。所以，在很多方面，水溶性卟啉比非水溶性卟啉具有更大的优越性，其应用 非常广泛，主要体现在以下几个方面： 1 2 3 1 在医学上 卟啉能够在肿瘤周围富集，并且在可见光的激发下能将三线态的氧转化为单 线态的氧，单线态的氧极其活泼，能破坏细胞组织，导致细胞死亡【5 6 ，57 1 。卟啉的 这一特点使它在肿瘤的诊断和治疗中得到了极为广泛的应用，尤其是在光动力疗 法( p d t ) 6 p 作为光敏剂【5 6 ，58 1 。然而，无论是作为诊断剂、光敏剂还是用于化学或 光动力疗法，水溶性都是一个非常重要的指标，它对药物的给药途径、在身体内 的代谢过程都会产生深远的影响。 血卟啉能在恶性肿瘤中发出荧光【5 9 1 ，这被人们用来诊断肿瘤；i n ( t m p y p ) ， t a p p 和t p p s 在核医学中被用来显现淋巴结【6 0 1 ；顺磁性的m n ( i i i ) ，f e ( i i i ) ，g d ( i i i ) 的t m p y p , t a p p , t p p s 和四磺酸基酞菁配合物可以在核磁共振成像技术中用作肿 瘤和肝的造影剂 6 1 , 6 2 】。 卟啉在医学上最重要的应用就是在肿瘤的光动力疗法中作为光敏剂。目前， 光敏剂已发展到第三代。从其发展趋势来看，其吸收波长越来越往长波方向移动， 在肿瘤组织周围的富集能力越来越强，量子产率越来越高，水溶性越来越好。 n i f a n t i e v 等通过对天然卟啉进行修饰，将支链羧基与水溶性的胺通过酰胺键制备 了一系列水溶性卟啉【6 3 1 。d r i a f l 6 4 】等人用l i n d s e y 方法合成了一系列引入了糖基的 卟啉，证明糖基引入后整个分子的水溶性有很大的提高。 利用卟啉类化合物对肿瘤细胞比对正常细胞有较强亲和力的特点，近年来将 卟啉与化疗药物结合，即将光动力疗法和化学疗法相结合已成为一个趋势。2 0 0 2 年，b r u n n e r t 6 5 ，6 6 】合成了一系列卟啉顺铂缀合物，发现其中水溶性最好的卟啉的 抗癌活性最高。韩高义【7 】等以【5 ( 羧基甲氧苯基) l0 ，15 ，2 0 - - - ( 4 吡啶基) 】卟啉为母 太 硕士学位论文 体的二丁基锡( ) 酯类化合物，其抗癌活性测试表明，当二丁基锡卟啉化合物的 吡啶基未甲基化时，它们对癌细胞的抑制能力不强，基本上没有活性，但甲基化 得到水溶性的卟啉化合物后，它们对癌细胞的抑制能力大大提高。这些充分说明 了增强卟啉类抗癌药物的水溶性有利于提高其抗癌活性。 1 2 3 2 在分析化学中 卟啉类化合物拥有特殊的光电性能，并且未金属化的卟啉自由碱能与许多金 属形成稳定的配合物，这使它们在分析化学中的应用非常广泛。但是，很多时候， 人们要处理的对象是亲水或富水体系，如生物体系或水溶液，这时，我们需要卟 啉在水中有一定的溶解度。利用其荧光淬灭，水溶性p d ( i i ) 卟啉1 6 3 】和p d i i ( 四 4 磺酸基苯基】四苯并卟啉) 被用来检测生物体系中0 2 的水平。海水和人血清中锂 离子的含量可以通过其与h ( p b r 8 t p p s ) 的络合来检测【6 9 1 。表面包覆了 n ii i ( t m p y p ) 、n ii i ( t p p s ) 或f e m ( t m p y p ) 的电聚合膜的电极能够检测溶液中n o 的含量【7 0 1 。 1 2 3 3 在催化化学中 金属卟啉在仿生催化中占据着极其重要的地位。以金属卟啉作为催化剂的氧 化还原反应大部分是在有机溶剂中进行的。但是，如果反应能够在水溶液中进行 的话，那将更加环保。要实现这一点，我们首先需要能溶于水的金属卟啉催化剂。 1 9 9 7 年，s t e i g e r 7 1 1 等将氰基苯基钴卟啉的钌配合物( 如下图1 1 7 ) 吸附在石墨 电极的表面催化电化学还原，发现化合物a 将0 2 还原为h 2 0 ，而化合物b 将0 2 还原为h 2 0 2 。 r r r r a ：r = 心c n r u c nh 3 ，5 2 + b ：r = h 3 c c n r u ( n h 3 ) 5 2 + 图1 1 7 氰基苯基钻卟啉的钌配合物结构式 1 9 9 8 年，l i 7 2 】等将四( mmn - - - 甲基苯胺基) 卟啉锰通过主一客体相互识别装 入y 型八面沸石，用于环己烷的催化氧化，反应4 8 小时，转化率可达4 5 1 ， 延长反应时间转换率能达到9 0 以上，不过这时己二酸是主要产物。 1 9 9 7 年，g r o d k o w s k i 7 3 】等用四( n - 甲基吡啶基) 卟啉铁催化还原c 0 2 得到 c o 。 1 2 3 4 在超分子化学中 卟啉的超分子化学是一个非常重要的研究领域。应用卟啉来识别胺、二胺、 氨基酸、糖、喹啉以及d n a ，或通过分子识别来调节卟啉的电子转移与能量转移， 多官能团水溶性卟啉的合成 以及对卟啉自组装体系的研究，很多都需要在水溶液中进行，要求所使用的卟啉 具有水溶性。 卟啉金属配合物具有切割d n a 和核酸酶的活性，而现在很多抗病毒和抗细 菌药物都是通过切割细胞中病变的d n a 起作用的【7 4 1 ，因此卟啉化合物在药物方 面具有很好的应用前景。卟啉化合物还是核酸结构研究和核酸动力学研究的优良 探针。所以，卟啉与核酸的相互作用已成为人们研究的一个热点。核酸是水溶性 物质，而卟啉大环是脂溶性的，因此合成水溶性卟啉化合物非常重要。 用于卟啉化合物一核酸相互作用研究的卟啉化合物主要有三类：阳离子卟啉 化合物、阴离子卟啉化合物和强极性非离子型化合物。离子型卟啉化合物的极性 大，易溶于水。由于核酸的骨架一磷酸链是带负电的，与阳离子型卟啉化合物之 间的相互作用更强，所以这方面的研究报道也就更多。其中使用最为广泛的是四 ( n 甲基吡啶基) 卟啉及其衍生物【7 5 。7 。7 1 。 1 3 本研究工作的研究内容，目的和意义 水溶性卟啉在仿生学、材料化学、药物化学、电化学、光物理与化学、分析 化学、有机化学等多个领域都具有广泛的用途，已经深入到人们生活的各个方面。 为此，合成多个官能团的水溶性卟啉，可以提高水溶性卟啉适用性，与更多的分 子和官能团相结合，合成出更多的有应用价值的化合物，进一步影响人们的生活。 因此，多官能团水溶性卟啉的合成，具有重要的意义。 基于以上构想，本文主要展开了以下几个方面的研究工作： 1 研究由水杨醛做为原料合成具有羟基和氨基取代基的水溶性多官能团卟 啉化合物，由于含有羟基和氨基取代基，从而可以和更多得分子和基团发生反应， 合成具有更多实用价值的化合物，其适用性大大增强。 2 在合成目标化合物的过程中，对一些实验方法做以改进，既可以提高实验 收率，减少实验成本，又可以减少对环境的污染和对自身的伤害。 3 尝试将多官能团卟啉化合物作进一步的处理，合成卟啉环磷酰胺缀合物。 硕士学位论文 第2 章多官能团水溶性卟啉分子设计与合成路线选择 2 1 目标分子设计 本研究工作的主要目的是合成多官能团水溶性卟啉5 ( 4 羟基3 氨基甲基苯 基) - 1 0 ，1 5 ，2 0 三苯基卟啉及其同分异构体5 一( 2 羟基3 氨基甲基苯基) 1 0 ，1 5 ，2 0 三苯基卟啉，图2 1 是多官能团水溶性卟啉分子设计。 詈 一z n h a o 毗 洲。赶喂。 5 ：日 e 7 l 8 2 2 合成路线选择 图2 1 多官能团水溶性卟啉分子设计 4 0 多官能团水溶性卟啉5 ( 4 羟基3 氨甲基苯基) 1 0 ，1 5 ，2 0 三苯基卟啉及其同 分异构体5 ( 2 羟基3 氨甲基苯基) 1 0 ，15 ，2 0 三苯基卟啉的逆向合成分析如下图 2 2 ： 对于目标化合物5 ( 4 羟基37 氨甲基苯基) 1 0 ，1 5 ，2 0 三苯基卟啉( 8 ) 和5 一( 2 羟基3 氨甲基苯基) 1 0 ，1 5 ，2 0 三苯基卟啉( 1 0 ) 进行分析，我们采取的方法是将被 硕士学位论文 保护起来的氨基进行简单的脱保护【7 引，这种方法比起硝化等反应更简单，易操作。 对于化合物5 ( 4 羟基3 乙酰氨甲基苯基) 1 0 ，1 5 ，2 0 三苯基卟啉( 7 ) 和5 ( 2 羟基3 乙酰氨甲基苯基) 1 0 ，1 5 ，2 0 三苯基卟啉( 9 ) 进行分析，只需将带有醛基的 相关化合物进行卟啉化反应即可，这种操作方法在我们实验室是很成熟的，也有 大量相关文献【2 6 - 2 9 】报道过此种类型的反应 对n ( 5 甲酰基2 羟基苄基) 乙酰胺( 5 ) 和n ( 3 甲酰基2 羟基苄基) 乙酰胺( 6 ) 进行切断分析，我们认为在醛基处切断最为合理，这时所需的原料邻乙酰胺基酚 文献已有报道，其合成比较简易；同时，酚类化合物是酚是一类活波的芳香族化 合物，可以用多种方法将其甲酰化【7 引。反之，如果在羟基处切断，一是原料不易 得到，二是要在取代苯环上醛基的对位取代一个羟基很不容易；如果在乙酰胺基 处切断，则原料为3 氨甲基4 羟基苯甲醛，此化合物含有三个活波官能团，很不 稳定，一般是由3 乙酰胺基4 羟基苯甲醛即n ( 5 甲酰基2 羟基苄基) 乙酰胺( 5 ) 水解得到；如果在苯环与苄基之间切断，所需的原料对羟基苯甲醛十分简便易得， 但是，要在对羟基苯甲醛的3 位取代一个氨甲基或乙酰胺基甲基很困难。综上所 述，在醛基与苯环之间切断是最合理的。 邻羟基苄胺( 3 ) 是其中最重要的一个中间体，它的可能的合成途径多种多样： a ) 用n a b h 4 或l i a l h 4 还原水杨酰胺；b ) 用l i a l h 4 还原邻氰基酚【g o ；c ) 以水杨 醛为原料，先将其肟化，然后再还原 9 1 , 8 2 】。a 路线和b 路线所用的原料水杨酰胺